技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种含10％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan)是一种口服有效的特异性的血管紧张素II(AT1)受体提起拮抗剂，化学名N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断Ang II与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
缬沙坦(Valsartan)在合成过程中受到反应条件的影响部分产物会消旋得到非药用构型D型缬沙坦。生产中通过析晶方式得到异构体少的缬沙坦，同时析晶结束后母液中异构体高达10％以上、甚至达到20％以上、乃至达到30％以上(HPLC检测面积归一法)，目前没有文献很好的从异构体这么高的母液中回收药用构型的缬沙坦。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含10％以上、甚至20％以上、乃至30％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法，该方法包括以下步骤：
1)在含10％以上D型异构体的缬沙坦中加入溶剂溶解，然后加入一定量的无机碱，成盐后有固体析出，过滤后得到滤液，滤液蒸除掉有机溶剂；
2)滤液调酸，使用有机溶剂提取，浓缩大部分有机溶剂后，冷却析晶，得到产品。
在该方法中，步骤1)中所用的溶剂选自乙腈/水、丁酮/水、丙酮/水、甲醇/水、四氢呋喃/水中的任意一种、优选为甲醇/水、四氢呋喃/水、丁酮/水中的任意一种；所用的无机碱选自NaOH、KOH、LiOH·H2O、Ba(OH)2·8H2O、Ca(OH)2中的任意一种或其组合。本领域技术人员知道，所使用的无机碱并不限于此，只要能够实现本发明的无机碱均可使用。
步骤1)中所用的溶剂的量与缬沙坦的比例为1.0～8.0ml/g、优选为1.0～5.0ml/g、更优选为1.0～3.0ml/g；所用的无机碱与缬沙坦的摩尔比为1.1～5、优选为1.1～3.0、更优选为1.1～1.8；所述混合溶剂中水的量与缬沙坦的比例为1.0～10.0ml/g、优选为2.0～10.0ml/g、更优选为1.0～5.0ml/g、甚至更优选为1.0～2.0ml/g。发明人发现，在上述优选范围内实施本发明，对于反应体系是有利的。
在该方法步骤2)中所用的酸可为任意无机酸或有机酸，即可选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及甲酸、乙酸、乙二酸等有机酸中的任意一种或其组合；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的任意一种或其组合。
步骤2)中调酸范围为pH调至0.5～4.0。
本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D型异构体有效降至0.5％以下，且收率高达40％以上，回收成本低，最重要的是使得从高含量异构体的缬沙坦中回收药用构型的缬沙坦得以实现。
发明人出人意料地发现采用本发明的方法能够精制含10％以上、甚至20％以上、乃至30％以上D型异构体的缬沙坦并且能够将D型异构体降至0.5％以下，同时本发明的方法操作简单、环境友好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实例1：
50ml单口瓶中加入15g含异构体22％的缬沙坦，加入乙腈30ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入NaOH 2g和40ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦乙腈溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加6N盐酸调PH至2.0，使用50ml乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉乙酸乙酯10ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体7.1g，收率47％，检测异构体为0.46％。
实例2：
50ml单口瓶中加入15g含异构体19％的缬沙坦，加入丁酮40ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入KOH 2.3g和60ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦丁酮溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加乙二酸调PH至0.5，使用50ml甲苯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉甲苯10ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体5.3g，收率35％，检测异构体为0.45％。
实例3：
50ml单口瓶中加入15g含异构体31％的缬沙坦，加入丙酮25ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入LiOH·H2O 2.2g和70ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦丙酮溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加20％硫酸调PH至3.0，使用70ml二氯甲烷萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉二氯甲烷40ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体6.2g，收率41％，检测异构体为0.46％。
实例4：
50ml单口瓶中加入15g含异构体19％的缬沙坦，加入甲醇20ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入Ca(OH)24.2g和90ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦甲醇溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加4N硝酸调PH至1.5，使用50ml甲苯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉甲苯10ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体6.0g，收率40％，检测异构体为0.39％。
实例5：
50ml单口瓶中加入15g含异构体28％的缬沙坦，加入四氢呋喃30ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入Ba(OH)2·8H2O 7.9g和75ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦四氢呋喃溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加甲酸调PH至2.5，使用80ml二氯甲烷萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉二氯甲烷40ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体6.3g，收率42％，检测异构体为0.37％。
实例6：
50ml单口瓶中加入15g含异构体37％的缬沙坦，加入丁酮20ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入KOH 2.3g和60ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦丁酮溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加20％磷酸调PH至1.5，使用75ml甲苯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉甲苯40ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体3.5g，收率23％，检测异构体为0.35％。
实例7：
50ml单口瓶中加入15g含异构体19％的缬沙坦，加入甲醇25ml，搅拌溶清待用；
在250ml四口瓶中加入LiOH·H2O 2.2g和30ml水，搅拌溶清后，滴加上述配制好的缬沙坦甲醇溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加乙二酸调PH至4.0，使用70ml二氯甲烷萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉二氯甲烷30ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体6.6g，收率44％，检测异构体为0.43％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
对比例1-根据现有技术的精制缬沙坦的方法
向50ml的单口瓶中加入10g含异构体19％的缬沙坦，再加入16g乙醇，在20℃搅拌溶解，溶解后，加入4g氢氧化钙，20℃搅拌2小时，过滤，得缬沙坦的钙盐，将缬沙坦的钙盐加入到250ml的烧杯中，加入45g乙酸乙酯，再加入质量百分浓度为9％的稀盐酸水溶液调pH＝2，调好之后，分层，酯溶剂层水洗两次，减压蒸干以回收干溶剂，加入43g乙酸乙酯溶解，溶解后，搅拌，结晶，缓慢降温至-2.5℃±2.5℃，离心，经减压干燥，得缬沙坦7.0g，收率为70％，检测手性异构体为18％。
对获得的含异构体18％的缬沙坦重复以上操作，得缬沙坦4.0g，收率为57.1％，检测手性异构体为17％。
继续对获得的含异构体17％的缬沙坦重复以上操作，得缬沙坦2.0g，收率为50％，检测手性异构体为16％。
按照现有技术中记载的精制缬沙坦的方法，重复操作三次之后，总收率已经降为20％，但是手性异构体的含量仍然高达16％。由此可见，根据现有技术的方法不能实现D-异构体含量为10％以上的缬沙坦的精制。