(S)‑1‑((2R,3R,4S,5S)‑5‑烯丙基‑3‑甲氧基‑4‑(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑3‑氨基丙‑2‑醇的结晶衍生物的制作方法

技术特征：

1.式1’的盐：

其中

R¹是-CH₂-CH＝CR⁸R^8’、-CH₂-C(＝O)-R⁹或-CH₂-CH₂-O-R¹⁰，其中

R⁸和R^8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R⁹是OR¹¹，其中R¹¹是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R¹⁰是H或醇保护基；

R²是H或醇保护基；

R³和R⁴各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；

或者R²与R³和R⁴之一一起形成-C(R¹²)(R¹³)-，并且R³和R⁴中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R¹²和R¹³各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R⁵和R⁶之一是H，并且另一个是-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中

R¹⁴是H或醇保护基；并且

Ar是芳基；并且

R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；并且

HX是酸。

2.权利要求1的盐，其中该盐具有如式1a’所示的立体化学构型：

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹是-CH₂-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH-CH₃或-CH₂-CH＝C(CH₃)₂。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹是-CH₂-CH＝CH₂。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R²是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基羰基。

6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R³和R⁴各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基。

7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R⁵和R⁶之一是H，并且另一个是-CH₂SO₂-Ar。

8.权利要求1-6任一项的化合物，其中R⁵和R⁶之一是H，并且另一个是-CH₂SO₂-Ar，并且它们所连接的碳具有S-构型。

9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R⁷是C_1-3烷基。

10.权利要求1-8任一项的化合物，其中R⁷是甲基。

11.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonic acid salt)(也称作甲磺酸盐(mesylic acid salt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐(pamoic acid salt)(双羟萘酸盐(pamoate))。

12.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

13.权利要求1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐或O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐。

14.用于制备如权利要求1-13任一项中所定义的盐的方法，该方法包括：

-将式1化合物溶于有机溶剂；和

-向包含式1化合物的有机溶剂中加入给质子酸，形成如权利要求1-13任一项中所定义的盐，

其中式1化合物是

其中

R¹是-CH₂-CH＝CR⁸R^8’、-CH₂-C(＝O)-R⁹或-CH₂-CH₂-O-R¹⁰，其中

R⁸和R^8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R⁹是OR¹¹，其中R¹¹是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R¹⁰是H或醇保护基；

R²是H或醇保护基；

R³和R⁴各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；

或者R²与R³和R⁴之一一起形成-C(R¹²)(R¹³)-，并且R³和R⁴中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R¹²和R¹³各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；

R⁵和R⁶之一是H，并且另一个是-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中

R¹⁴是H或醇保护基；并且

Ar是芳基；并且

R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。

15.权利要求14的方法，其中在室温加入给质子酸。

16.权利要求14或15的方法，还包括在加入给质子酸后搅拌溶剂的步骤。

17.权利要求16的方法，其中将搅拌进行约2至约48小时。

18.权利要求14-17任一项的方法，还包括过滤如权利要求1-13任一项中所定义的盐的步骤。

19.权利要求14-18任一项的方法，还包括使用第二有机溶剂使所述盐重结晶的步骤。

20.权利要求19的方法，其中通过在升高的温度将如权利要求1-13任一项中所定义的盐溶于第二有机溶剂进行重结晶；使该溶液冷却，以使如权利要求1-13任一项中所定义的盐结晶。

21.权利要求20的方法，其中所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。

22.权利要求20的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚(MTBE)或其组合。

23.权利要求20的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。

24.权利要求20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是所述溶液的沸点。

25.权利要求20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是约50℃至约150℃。

26.权利要求20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是约75℃至约120℃。

27.权利要求20-26任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至室温。

28.权利要求20-26任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至约-10℃至10℃。

29.权利要求20-28任一项的方法，还包括过滤重结晶的盐的步骤。

30.用于使如权利要求1-13任一项中所定义的盐重结晶的方法，包括在升高的温度将如权利要求1-13任一项中所定义的盐溶于第二有机溶剂；使该溶液冷却，以使如权利要求1-13任一项中所定义的盐结晶。

31.权利要求30的方法，其中所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。

32.权利要求30的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚或乙酸异丙酯或其组合。

33.权利要求30的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。

34.权利要求30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是所述溶液的沸点。

35.权利要求30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是约50℃至约150℃。

36.权利要求30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是约75℃至约120℃。

37.权利要求30-36任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至室温。

38.权利要求30-36任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至约-10℃至10℃。

39.权利要求30-38任一项的方法，还包括过滤重结晶的盐的步骤。

40.用于制备软海绵素类似物的方法，包括使用如权利要求1-13任一项所定义的盐或如权利要求14-39任一项中所定义的方法。

41.用于制备艾日布林的方法，包括使用如权利要求1-13任一项所定义的盐或如权利要求14-39任一项中所定义的方法。

42.式1a”化合物

43.式1a*化合物