概括地讲，本发明涉及用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。更具体而言，本发明涉及用于一步合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法及相关组合物。
合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的典型方法包括两步反应，其包括将双酚酸转化成双酚酸甲基酯，接着酯与N-甲基哌嗪反应。然而，这种方法通常需要加入溶剂，这使溶剂除去的额外步骤成为必要。此外，该两步法还需要两个独立的步骤以分离和纯化反应产物(双酚酸甲基酯和N-甲基哌嗪二苯酚酰胺)。因此，典型的两步法可能提供不了期望的效率(产率)，且可能不能节省成本。
因此，需要用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的节省成本和高效的方法。此外，还需要用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的一步法。
发明概述
包括本发明的实施方案以满足这些和其他需要。一个实施方案为用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。所述方法包括使双酚酸与N-甲基哌嗪接触以形成反应混合物；和加热所述反应混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。
一个实施方案为用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。所述方法包括使双酚酸与N-甲基哌嗪在基本上不含溶剂的条件下接触以形成反应混合物。所述方法还包括在约160℃-约180℃范围的温度下加热所述反应混合物约16小时-约40小时范围的持续时间，以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。
一个实施方案为包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的组合物。所述组合物通过使双酚酸与N-甲基哌嗪接触以形成反应混合物而形成；和加热所述反应混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。
详述
在本文的整个说明书和权利要求中使用的近似语言可以用来修饰任何定量表示，该定量表示可以在可容许限度下变化而不导致与其相关的基本功能改变。因此，被一个或多个术语例如“约”和“基本上”修饰的值并不限于所规定的精确值。在一些情形下，近似语言可以对应于用于测量该值的仪器的精度。除非上下文或语言另有指示，否则此处和整个说明书和权利要求中，范围限制可以组合和/或互换，这种范围被确认并包括其中包含的所有子范围。
除非上下文另有明确说明，否则在以下说明书和权利要求中，单数形式“一”和“该”包括复数对象。除非上下文另有明确说明，否则如文中使用的术语“或”并不表示是排它性的且指存在至少一种所提到的组分且包括其中可存在所提到组分的组合的情形。
提供用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。具体而言，提供用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的一步法。如文中使用的术语“一步法”表示双酚酸直接转化成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺，而没有形成酯的额外的中间步骤，如合成方案1中所示：
。
这与转让给General Electric Company的美国专利第7985339号中所述的“两步法”形成对比。
所述方法包括使双酚酸与N-甲基哌嗪接触以形成反应混合物。在一些实施方案中，N-甲基哌嗪与双酚酸的摩尔比为约1.5-约5范围。在一些实施方案中，N-甲基哌嗪与双酚酸的摩尔比为约3-约5范围。在某些实施方案中，N-甲基哌嗪与双酚酸的摩尔比为约3-约4范围。
在一些实施方案中，双酚酸与N-甲基哌嗪在基本上不含溶剂的条件下接触。如文中使用的术语“基本上不含溶剂的条件”表示在使双酚酸与N-甲基哌嗪接触的步骤期间加入的溶剂的量小于全部反应混合物的约10重量%。在某些实施方案中，所述反应混合物在不向混合物加入任何溶剂的情况下形成，且所述反应混合物可以完全不含溶剂。在一些实施方案中，所述反应混合物可以为浆料形式，通过将固体双酚酸加到N-甲基哌嗪的溶液中形成。
如先前所暗示，在典型的两步法中，在将双酚酸转化成相应酯的步骤期间通常使用大量的溶剂(例如，甲醇)，这需要溶剂除去的额外步骤且可能成本高昂。相比之下，根据本发明的一些实施方案，所述方法排除加入溶剂的需要，且因此可以更节省成本。此外，当与需要额外的分离和纯化步骤的两步法比较时，一步法可以更高效且可以提供较高的产率。
所述方法还包括加热所述反应混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。在一些实施方案中，所述方法包括在约140℃-约180℃范围的温度下加热所述反应混合物约8小时-约40小时范围的持续时间。在一些实施方案中，所述方法包括在约160℃-约180℃范围的温度下加热所述反应混合物约16小时-约40小时范围的持续时间。在一些实施方案中，所述反应混合物可以经一段时间以逐步方式加热到期望的温度。在一些实施方案中，所述反应产物可以为溶液或浆料形式。
所述方法还包括从所述反应产物分离N-甲基哌嗪二苯酚酰胺。在某些实施方案中，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺通过从合适的溶剂结晶从所述反应产物分离。
所述反应产物可以基本上不含双酚酸甲基酯。如文中使用的术语“基本上不含”表示所述反应产物中的双酚酸甲基酯的量小于0.1重量%。在一些实施方案中，所述反应产物完全不含双酚酸甲基酯，也就是说，所述反应产物中的双酚酸甲基酯的量为0重量%。
在一些实施方案中，所述分离的N-甲基哌嗪二苯酚酰胺可以具有大于约96%的纯度。在某些实施方案中，所述分离的N-甲基哌嗪二苯酚酰胺可以具有大于约98%的纯度。此外，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺相对于双酚酸的产率可以大于约80%。在某些实施方案中，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺相对于双酚酸的产率可以大于约85%。
在一些实施方案中，用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法包括使双酚酸与N-甲基哌嗪在基本上不含溶剂的条件下接触以形成反应混合物；和在约160℃-约180℃范围的温度下加热所述反应混合物约16小时-约40小时范围的持续时间，以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。
还提供包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的组合物。所述组合物通过使双酚酸与N-甲基哌嗪接触以形成反应混合物而形成；和加热所述反应混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反应产物。如先前所暗示，在一些实施方案中，所述组合物基本上不含双酚酸甲基酯。此外，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺具有大于约98%的纯度。
实施例
除非另有说明，否则化学品从Aldrich购买且原样使用。
实施例1：通过一步法制备N-甲基哌嗪二苯酚酰胺(N-MePip DP A)
往装备有回流冷凝器和顶置式机械搅拌器的1.0升三颈烧瓶装入400克(4.0摩尔)N-甲基哌嗪。所得的溶液在室温下在氮气下搅拌。经10分钟向该溶液中加入286克(1.00摩尔)作为固体的双酚酸以确保无固体结块并得到均匀混合物。所得的浆料用温度为160℃的外部油浴加热，且在加热过程中，浆料变成澄清的溶液，其在油温接近80℃时开始重新沉淀(铵盐形成)。当油温继续升高到110℃时，反应混合物变成浓糊膏，其在油浴温度接近160℃时逐渐变稀且重新熔融。温度保持在160℃下8小时，在该时间期间反应混合物变成澄清、琥珀色液体。此外，在该时间期间内罐温度从125℃升高到136℃。在8小时之后，油温逐渐升高到180℃，且保持该油浴温度直到所有起始材料消失(约另外的8-16小时)。允许过量的N-甲基哌嗪在反应的过程中蒸馏出(全部蒸馏的N-甲基哌嗪为约15克)。经确认，别蒸馏超过20克是合乎需要的，否则在冷却时反应存在结晶的风险。在反应的过程中，罐温度从125℃提高到148℃。
在完成(如通过HPLC确定)之后，混合物冷却到约110℃(内部温度)，且缓慢加入1.0L水以保持溶液。起初，对于最初100mL加入的水，在2.0mL/min的速率下加入水，在该时间期间琥珀色溶液变得不那么粘稠，且进一步开始沉淀为白色固体(内部温度下降到约86℃)。经1小时加入剩余的水(在15mL/min的速率下)。在加入所有的水之后，让温度冷却到室温，产生含有白色沉淀的浆料。通过过滤获得沉淀以获得灰白色固体。粗制固体在真空下经24小时通过从50℃逐渐加热到80℃干燥(分离产率95%，纯度约99%)。
所得的干燥固体溶解在热乙醇(1.0升)中，向其中缓慢加入500mL水同时保持温度在80℃下。在加入所有水之后，除去加热且让溶液冷却到室温并再搅拌12小时。重新结晶的产物通过过滤分离并在真空下在50℃-80℃下干燥24小时的时间。以85%产率获得312.8g纯的白色固体，纯度大于99%，熔点196-197℃。
对比实施例1 通过两步法制备N-甲基哌嗪二苯酚酰胺(N-MePip DPA)
还使用两步法从相应的甲基酯合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺，如转让给General Electric Company的美国专利第7985339号中所述。该两步法通过用丙酮-水混合物沉淀产生80-85%的粗材料的分离产率。因此，来自该两步法的粗总产率小于来自实施例1中描述的一步法的粗产率。
随附权利要求旨在以已经想到的广度保护本发明且文中提供的实施例由多种形式的所有可能的实施方案说明所选择的实施方案。因此，申请人的意图是，随附权利要求不受用于说明本发明的特点的实施例的选择所限制。如权利要求中所用的词语“包含”及其语法变体在逻辑上还包含和包括变化和不同程度的短语，例如但不限于“基本上由……组成”和“由……组成”。在必要的情况下，已提供范围；那些范围包括其间的所有子范围。应当预料到这些范围中的变化本身对本领域技术人员是不言而喻的，且在未对公众表明的情况下，那些变化应当在可能的情况下视为被随附权利要求涵盖。还预期科学和技术中的进步将使由于语言不精确的原因现在无法想到的等价物和取代物成为可能，且这些变化还应当视为在可能的情况下被随附权利要求涵盖。