烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT；也称为内脂素及前B细胞群落增强因子1(PBEF))为催化烟酰胺(NaM)与5-磷酸核糖-1-焦磷酸的缩合以产生烟酰胺单核苷酸的酶。此为细胞使用来制造烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的一个生物合成路径中的第一及限速步骤。NAD+为涉及细胞代谢及内稳定的多种酶的重要辅因子。
抑制NAMPT导致NAD+的细胞浓度降低(Beauparlant等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26Abstract nr A82；及Roulson等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26Abstract nr A81)。与正常细胞相比癌细胞具有NAD+的较高基底转换且还展示较高能量需求。NAMPT的小分子抑制剂已显示致使细胞内NAD+水平耗乏且最终诱导肿瘤细胞死亡(Hansen,C M等人.Anticancer Res.20,42111-4220,2000)以及在异种移植模型中抑制肿瘤生长(Olese,U.H.等人.Mol Cancer Ther.9,1609-1617,2010)。
本发明化合物抑制NAMPT的活性且因此可适用于治疗癌症。在NAMPT抑制已与癌症联系的情况下，其中本发明化合物可具有治疗效益的疾病包括(但不限于)结肠直肠癌(Van Beijnum,J.R.等人Int.J.Cancer 101,118-127,2002)且NAMPT参与血管生成(Kim,S.R.等人.Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150-156,2007)、多发性骨髓瘤(Chauhan,D.等人,Blood,2012,120,3519-3529)、乳癌(Lord,C.J.EMBO Mol.Med.2012,4,1087-1096)、白血病(Thakur,B.K.等人.Int.J.Cancer 2013,132,766-774)、非小细胞肺(NSCL)癌(Okumura,S.J.Thorac.Oncol.2012,7,49-56)、胃癌(Bi,T.Q.等人.Oncol.Rep.2011,26,1251-1257)、成神经细胞瘤(Travelli,C.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,829-840)、膀胱癌(Yang,H.J.Exp.Biol.Med.2010,235,869-876)、乳腺癌(Muruganandham,M.等人.Clin.Cancer Res.2005,11,3503-3513)、肝癌(Hasmann,M.Cancer Res.2003,63,7436-7442)、肾癌(Drevs,J.Anticancer Res.2003,23,4853-4858)、子宫颈腺癌(Pittelli,M.等人.J.Biol.Chem.2010,285,34106-34114)、神经胶质瘤(Pitelli,N.等人)、淋巴瘤(Le,A.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,2037-2042)、胰脏癌(Le,A.等人)、卵巢癌(Olesen,U.H.等人.Mol.Cancer Ther.2010,9,1609-1617)、黑素瘤(Maldi,E.等人.Pigm.Cell Melanoma Res.2013,26,144-146)、前列腺癌(Zerp,S.F.等人.Radiother.and Oncol.10,2014,110,348)。
其中作为NAMPT抑制剂本发明化合物可具有治疗效益的其他情况包括炎性病状，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松、败血症、狼疮、脊髓损伤及感染(Galli,M.等人Cancer Res.70,8-11,2010)。举例而言，NAMPT为T淋巴细胞及B淋巴细胞中的主要酶。选择性抑制NAMPT引起淋巴细胞中NAD+耗乏，阻断伴随自体免疫疾病进展的扩大，而表达其他NAD+产生路径的细胞类型可未受伤害。小分子NAMPT抑制剂(FK866)已显示选择性阻断活化T细胞的增殖且诱导活化T细胞的细胞凋亡且在关节炎(胶原蛋白诱导关节炎)的动物模型中有效(Busso,N.等人.Plos One 3,e2267,2008)。FK866，一种小分子NAMPT抑制剂，改善实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)，T细胞介导的自体免疫病症之模式的表现。(Bruzzone,S等人.Plos One 4,e7897,2009)。NAMPT活性增加人类血管内皮细胞中的NF-kB转录活性，引起MMP-2及MMP-9活化，表明NAMPT抑制剂在防止肥胖及2型糖尿病的发炎介导的并发症中的作用(Adya,R.等人Diabetes Care,31,758-760,2)。
清楚地，提供拥有良好治疗特性，尤其用于治疗癌症、炎性病状及T细胞介导的自体免疫疾病的新颖NAMPT抑制剂将为有利的。
1.本发明化合物的一般描述
本发明提供为NAMPT的抑制剂且因此适用于治疗癌症、炎性病状及T细胞介导的自体免疫疾病的化合物。本发明涉及以下：
实施方案[1]：一种式I化合物：
(I)或其药学上可接受的盐，其中：RA及RB各自独立地选自
及XR1R2R3，其限制条件为RA及RB中之一者为且另一者为XR1R2R3；
X选自CN、卤素、C、O、S及N，其限制条件为(1)当X为N时，则R1、R2及R3中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R1、R2及R3不存在，且(3)当X为O或S时，则R1、R2及R3中之两者不存在；
R1、R2及R3各自独立地选自氢；OR20；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，
或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为N时一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，
或其中R1、R2及R3与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，及6-10员芳基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；
为选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和及芳族双环；
Ra在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z1-R8；
或其中两个Ra与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；
Rp在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Rb在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z2-R6；
或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；
Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；
Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；
Ri在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CN、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
J选自直接键；直链或支链C1-6脂族基，其中J的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R13)置换且进一步其中所述C1-6脂族基任选地经一或多个Rj取代；
Rj在每次出现时独立地选自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
或其中两个Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中R中之一者及Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
R在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基，其中所述C1-3脂族基任选地经一或多个F取代；
R4选自氢及C1-6脂族基；
或其中R及R4或Rj及R4中之一者与其结合的原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环之环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R5在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基；
R6在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rc取代；
R7在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R8在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、3-10员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述芳基、环脂族基、杂芳基及杂环任选地经一或多个Rg取代；
Rg在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
R9在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；
R10在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R11在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；
R12在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R13在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R14在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R15在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R16在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R17在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R20在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R21在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R33在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
T为氢或(CH2)z-具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员单环或双环杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其限制条件为T仅在R及R4或R4及Rj与其结合的原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环时为氢；
Rd在每次出现时独立地选自卤素、N(R33)2及C1-6脂族基
或其中两个Rd连同其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环；
Rq在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
n为0、1、2、3、4或5；o为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；v为0、1、2或3；w为0、1、2或3；x为0、1、2或3；及z为0、1、2或3；
其限制条件为：
a)当RA及RB相同且选自任选经取代的苯基、未经取代的2-呋喃基、未经取代的3-呋喃基、未经取代的3-噻吩基、2-吡啶基及未经取代的2-噻吩基；
o为0；
R及R4为氢；及
J为直接键或未经取代的C1脂族基时，则
T不为
及
b)该化合物不为：
实施方案[2]：一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
RA及RB各自独立地选自
及XR1R2R3，其限制条件为RA及RB中之一者为且另一者为XR1R2R3；
X选自CN、卤素、C、O、S及N，其限制条件为(1)当X为N时，则R1、R2及R3中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R1、R2及R3不存在，且(3)当X为O或S时，则R1、R2及R3中之两者不存在；
R1、R2及R3各自独立地选自氢；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，
或其中R1、R2及R3与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，及6-10员芳基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；
为选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和及芳族双环；
Ra在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z1-R8；
或其中两个Ra与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；
Rp在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Rb在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z2-R6；
或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；
Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；
Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；
Ri在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CN、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
J选自直接键；直链或支链C1-6脂族基，其中J的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R13)置换且进一步其中所述C1-6脂族基任选地经一或多个Rj取代；
Rj在每次出现时独立地选自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
或其中两个Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中R中之一者及Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
R在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基，其中所述C1-3脂族基任选地经一或多个F取代；
R4选自氢及C1-6脂族基；
或其中R及R4或Rj及R4中之一者与其结合的原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R5在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基；
R6在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rc取代；
R7在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R8在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、3-10员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述芳基、环脂族基、杂芳基及杂环任选地经一或多个Rg取代；
Rg在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
R9在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；
R10在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R11在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；
R12在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R13在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R14在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R15在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R16在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R17在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R20在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R21在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
T为氢或(CH2)z-具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员单环或双环杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其限制条件为T仅在R及R4或R4及Rj与其结合的原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环时为氢；
Rd在每次出现时独立地选自卤素及C1-6脂族基
或其中两个Rd连同其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环；
Rq在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；
n为0、1、2、3、4或5；o为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；v为0、1、2或3；w为0、1、2或3；x为0、1、2或3；及z为0、1、2或3；其限制条件为来自实施方案[1]的a)及b)。
实施方案[3]：一种式II化合物：
(II)或其药学上可接受的盐，其中T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及如本文中关于式I所定义。
实施方案[4]：一种式III化合物：
(III)或其药学上可接受的盐，其中T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及如本文中关于式I所定义。
实施方案[5]：如实施方案[1]至[4]中任一者的化合物，其中J选自直接键、C1脂族基及C2脂族基且J不经一或多个Rj取代。
实施方案[6]：一种式IV、V、VI或VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中T、X、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及如本文中关于式I所定义且Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自独立地选自氢、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任何两者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；及
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环的环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
且x为0、1、2或3。
具体实施方式
2.化合物及定义：
本发明化合物包括以上一般描述，且由本文中所披露的类别、子类及种类进一步说明的化合物。应了解，本文中对于各变量所描述的优选子集可用于任何结构子集。如本文中所用，除非另外指示，否则以下定义将适用。
如本文中所描述，本发明化合物可任选地经一或多个诸如以上一般说明或如由本发明的特定类别、子类及种类例示的取代基取代。应了解短语“任选地经取代”可与短语“经取代或未经取代”互换使用。一般而言，术语“经取代”无论之前有或无术语“任选地”均意谓指定部分的氢基经指定取代基的基团置换，其限制条件为取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”当参考指定原子使用时意谓连接至该原子的为氢基，该氢原子可经适合取代基的基团置换。除非另外指示，否则“任选经取代的”基团可在该基团之各可取代位置处具有取代基，且当任何既定结构中一个以上位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或不同。由本发明预想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基组合。
稳定化合物或化学上可行的化合物为当保持在约-80℃至约+40℃的温度，在不存在水分或其他化学反应性条件下持续至少一周化学结构不实质性改变的化合物，或维持其完整性足够长时间以便适用于治疗性或预防性给予给予患者的化合物。
如本文中所用，短语“一或多个取代基”是指取代基数目，其等于一至基于可用结合位点之数目可能的最大取代基数目，其限制条件为满足上述稳定性及化学可行性条件。
如本文中所用，术语“独立地选择”意谓在单一化合物中可针对给定变量的多种情况选择相同或不同值。
如本文中所用，“具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环”包括环脂族、杂环、芳基及杂芳基环。
如本文中所用，术语“芳族”包括如下文及本文中一般描述的芳基及杂芳基。
如本文中所用，术语“脂族”或“脂族基”意谓任选经取代的直链或支链C1-12烃，或环状C1-12烃，其完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳族(在本文中也称作“碳环”、“环脂族基”、“环烷基”或“环烯基”)。举例而言，适合脂族基包括任选经取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基及其杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另外规定，否则在各种实施方案中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的任选经取代的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂族基(cycloaliphatic)”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”是指具有3至约14个环碳原子的任选经取代的饱和或部分不饱和环状脂族环系统。在一些实施方案中，环脂族基为具有3-8或3-6个环碳原子的任选经取代的单环烃。环脂族基包括(但不限于)任选经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂族基(cycloaliphatic)”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”还包括具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的任选经取代的桥连或稠合双环，其中双环系统中的任何个别环均具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的任选经取代的饱和环系统。例示性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且具有3至10个碳原子的任选经取代的非芳族单环或多环系统。例示性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基及环庚烯基。
术语“卤脂族基”、“卤烷基”、“卤烯基”及“卤烷氧基”是指视具体情况经一或多个卤素原子取代的脂族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，术语“卤素”或“卤基”意谓F、Cl、Br或I。术语“氟脂族基”是指其中卤素为氟的卤脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
单独或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”及“芳-(ar-)”是指包含一至三个芳环的任选经取代的C6-14芳族烃部分。在一个方面中，芳基为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选经取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所用，术语“芳基”及“芳-”还包括其中芳基环与一或多个环脂族环稠合以形成任选经取代的环状结构(诸如四氢萘基、茚基或茚满基环)的基团。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳基环”及“芳环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其任一者独立地任选经取代。在一个方面中，芳烷基为C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基及萘甲基。
单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-(heteroar-)”是指具有5至14个环原子，例如具有5、6、9或10个环原子；在环状阵列中共用6、10或14个π电子；且除碳原子外具有1至5个杂原子的基团。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，在一个方面中为单环、双环或三环，在另一方面中为单环或双环。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及碱性氮原子之任何季铵化形式。举例而言，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且还可任选地经氧化为对应N-氧化物。当杂芳基经羟基取代时，其还包括其对应互变异构体。如本文中所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂族或杂环脂族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，任何所述术语均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文中所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定的3至8员单环或7-10员双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子外具有一或多个，优选一至四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮原子。举例而言，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、吗啉基及硫代吗啉基。杂环基可为单环、双环、三环或多环，在一个方面中为单环、双环或三环，在另一方面中为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。另外，杂环还包括其中杂环与一或多个芳基环稠合的基团。
如本文中所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文中所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，在一个方面中为1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。任选经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子任选地经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基且还包括本文中在说明书中所描述的取代基。应了解，亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施方案中，两个取代基可一起形成3-7员环。取代基可在同一或不同原子上。
亚烷基链还可任选地间杂有官能团。当内部亚甲基单元间杂有一个官能团时，亚烷基链“间杂有”该官能团。本文中适合“间杂官能团(interrupting functional group)”的实例描述于本说明书及权利要求书中。
出于清楚的目的，本文中所描述的所有二价基团(包括例如上述亚烷基链连接基团)均意欲自左向右阅读，出现变量的式或结构对应地自左向右阅读。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基及杂芳烷氧基等)可含有一或多个取代基，且因此可“任选地经取代”。除上文及本文中所定义的取代基以外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基还包括且一般选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地为氢或任选经取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基，或两个独立出现的R+与其插入原子一起形成任选经取代的5-7员芳基、杂芳基、环脂族或杂环基环。各Ro为任选经取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基。
脂族基或杂脂族基，或非芳族碳环或杂环可含有一或多个取代基，且因此可为“任选经取代的”。除非上文及本文中另外定义，否则脂族基或杂脂族基或非芳族碳环或杂环的饱和碳上的适合取代基选自上文关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基且另外包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中Ro如上文所定义且各R*独立地选自氢或任选经取代的C1-6脂族基。
除上文及本文中所定义的取代基以外，非芳族杂环的氮上的任选地存在的取代基还包括且一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中各R+如上文所定义。杂芳基或非芳族杂环的环氮原子还可氧化以形成对应N-羟基或N-氧化物化合物。具有氧化环氮原子的此类杂芳基的非限制性实例为N-氧化吡啶基。
如上文详述，在一些实施方案中，两个独立R+(或本文中在说明书及权利要求书中类似定义的任何其他变量)与其插入原子一起形成选自以下的单环或双环：3-13员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12员杂环基、6-10员芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10员杂芳基。
在两个独立出现的R+(或本文中在说明书及权利要求书中类似定义的任何其他变量)与其插入原子一起时形成的例示性环包括(但不限于)以下：a)两个独立R+(或本文中在说明书及权利要求书中类似定义的任何其他变量)，其结合至同一原子且与该原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个R+与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；及b)两个独立出现的R+(或本文中在说明书及权利要求书中类似定义的任何其他变量)，其结合至不同原子且与那些原子两者一起形成环，例如其中苯基经两个OR+取代
此两个R+与其结合的氧原子一起形成稠合6员含氧环：
应了解，当两个独立出现的R+(或本文中在说明书及权利要求书中类似定义的任何其他变量)与其插入原子一起时可形成多种其他环(例如螺环及桥联环)，且上文详述的实例不意欲具有限制性。
除非另外说明，否则本文中所述的结构还意谓包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构及几何(或构象))形式，例如各不对称中心的R及S构型、(Z)及(E)双键异构体及(Z)及(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文中所述的结构还包括仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。举例而言，具有氢经氘或氚置换或碳经13C或14C富集碳置换的本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作(作为非限制性实例)生物学分析中的分析工具或探针。
应理解当所披露的化合物具有至少一个手性中心时，本发明包涵不含对应光学异构体的化合物的一种对映异构体、化合物的外消旋混合物及相对于其对应光学异构体在一种对映异构体中富集的混合物。当混合物的一种对映异构体相对于其光学异构体富集时，该混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构过量。
本发明的对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法解析，例如通过形成可例如通过结晶分离的非对映异构盐；形成可例如通过结晶、气液相色谱或液相色谱分离的非对映异构衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中，例如在结合有手性配位体或在手性溶剂存在下的手性支撑物(例如二氧化硅)上进行的气液相色谱或液相色谱。当通过上述一种分离程序将所需对映异构体转化成另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需对映异构形式。或者，可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转变将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成特定对映异构体。
当所披露的化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的非对映异构体对、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映体混合物及其中一种非对映异构体对相对于其他非对映异构体对富集的非对映异构体对的混合物。当混合物的一种非对映异构体或非对映异构体对相对于其他非对映异构体或非对映异构体对富集时，该混合物中所述或所参考的非对映异构体或非对映异构体对相对于该化合物的其他非对映异构体或非对映异构体对富集例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的摩尔过量。
非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)来分离，且各对内的个别对映异构体可如上文所描述来分离。本文实例提供色谱分离制备本文中所披露的化合物中所用的前体的非对映异构体对的特定程序。
3.例示性化合物的描述：
实施方案[7]：如实施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR1R2R3选自
其中
Q选自CH2、O、S及N(R19)；
W、W1及W2各自独立地选自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)；
W3选自CH、CRb及N；
R22独立地选自氢及C1-3脂族基；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且
X、R1、R19及Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[8]：如实施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR1R2R3选自：
其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[9]：如实施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR1R2R3选自：
其中
q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
Z2A选自CH2、CHRi、CRiRi、O、S及N(R17)；
Ri选自CN、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
W选自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)；
W3选自CH、CRb及N；
R22独立地选自氢及C1-3脂族基；
且X、R6及Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[10]：式IX化合物：
(IX)或其药学上可接受的盐，其中T、J、X、R、R4、Ra、Re、Rb、o、n及如本文中关于式I所定义，且
W选自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
R22独立地选自氢及C1-3脂族基；
实施方案[11]：一种式X、XI、XII或XIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中T、R、Ra、Rq、R4、n、o及
如本文中关于式I所定义，且其中
R1A及R2A各自独立地选自氢；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
或其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，
或其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，
Rb在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z2-R6；
或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；
Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；
Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；
Ri在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R6在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rc取代；
R7在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CFH2、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R9在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；
R10在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R11在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；
R12在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R14在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R15在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R17在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R20在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；v为0、1、2或3；w为0、1、2或3；且
Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自独立地选自氢、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任何两者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代，且
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R4中之一者与其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
且x为0、1、2或3。
实施方案[12]：一种式X、XI、XII或XIII的化合物或其药学上可接受的盐，其中T、R、Ra、Rq、R4、n、o及如本文中关于式I所定义，且其中
R1A及R2A各自独立地选自氢；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
或其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，
Rb在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z2-R6；
或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；
Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；
Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；
Ri在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R6在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rc取代；
R7在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CFH2、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R9在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；
R10在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R11在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；
R12在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R14在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R15在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R17在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R20在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；v为0、1、2或3；w为0、1、2或3；且
Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自独立地选自氢、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任何两者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代，且
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R4中之一者与其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
且x为0、1、2或3。
实施方案[13]：一种式XIV、XV、XVI或XVII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中T、R、R4、Rq、o、Ra、n及如本文中关于式I所定义，且其中
R1A选自氢；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CFH2、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；w为0、1、2或3；且
Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自独立地选自氢、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任何两者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R4中之一者与其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；且
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
且x为0、1、2或3。
实施方案[14]：一种式XVIII、XIX、XX或XXI的化合物：
其药学上可接受的盐，其中T、R、R4、Rq、o、Ra、n及如本文中关于式I所定义，且其中
R1A选自氢；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；
或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；
Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；
Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；
Rn在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CFH2、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R19在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
R23在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环及3-10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个Rm取代；
R24在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R25在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R26在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R28在每次出现时独立地选自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；
R29在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R30在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
R31在每次出现时独立地选自氢、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10员芳基；
R32在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基；
p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；
Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自独立地选自氢、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任何两者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；且
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R中之一者与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；
或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中的任一者及R4与其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代，且
Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；
Rh在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；
R18在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
且x为0、1、2或3。
实施方案[15]：如实施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[16]：如实施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成任选地经一或多个Rb取代的6员环己烯环，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[17]：如实施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中
选自6或10员芳基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6员杂芳基，其中所述芳基及杂芳基任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5。
实施方案[18]：如实施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中
选自6员芳基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6员杂芳基，其中所述芳基及杂芳基任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5。
实施方案[19]：如实施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中
为选自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚及苯并咪唑，其中所述任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5。
实施方案[20]：如实施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中
为选自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、苯并间二氧杂环戊烯、二氢苯并二氧杂环己烯、苯并噻吩及苯并咪唑，其中所述任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5。
实施方案[21]：如实施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n为0。
实施方案[22]：如实施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n为1或2。
实施方案[23]：如实施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n为1。
实施方案[24]：如实施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n为2。
实施方案[25]：一种式XXII、XXIII、XXIV或XXV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中T、J、R、X、R1、R2、R3、R4、Rq及o如本文中关于式I所定义且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7及Ra8各自独立地选自氢、C1-6脂族基及Z1-R8；
或其中两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5或两个相邻Ra6、Ra7及Ra8与其结合的原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；
Rp在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)、OH、卤素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；
R16在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
Rh在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R8在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、3-10员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述芳基、环脂族基、杂芳基及杂环任选地经一或多个Rg取代；
Rg在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R5在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基，且
R21在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基。
实施方案[26]：一种式XXIIA、XXIIIA、XXIVA的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中T、J、R、X、R1、R2、R3、R4、Rq及o如本文中关于式I所定义且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7及Ra8各自独立地选自氢、C1-6脂族基及Z1-R8；
或其中两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5或两个相邻Ra6、Ra7及Ra8与其结合的原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；
Rp在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)、OH、卤素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；
R16在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基；
Rh在每次出现时独立地选自CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R8在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10员芳基、3-10员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述芳基、环脂族基、杂芳基及杂环任选地经一或多个Rg取代；
Rg在每次出现时独立地选自CN、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；
R5在每次出现时独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基，且
R21在每次出现时独立地选自氢及C1-6脂族基。
实施方案[27]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J选自直接键、C1脂族基及C2脂族基且J不经一或多个Rj取代。
实施方案[28]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为直接键。
实施方案[29]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为C1脂族基。
实施方案[30]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为C2脂族基。
实施方案[31]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为直链C1-6脂族基，其中J的1-2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R13)置换。
实施方案[32]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为直链C1-6脂族基，其中J的1-2个亚甲基单元经O置换。
实施方案[33]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为直链C1-6脂族基且两个Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自3-4员环脂族环的环。
实施方案[34]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J为直链C2脂族基，其中J的1个亚甲基单元经O置换。
实施方案[35]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR1R2R3为NR1AR2A且R1A及R2A如本文中关于式X、XI、XII或XIII所定义。
实施方案[36]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR1R2R3为NR1AR2A且R1A及R2A各自独立地选自C1-6脂族基。
实施方案[37]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[36]中任一者的化合物，其中R1A及R2A各为甲基。
实施方案[38]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR1R2R3为OR1A且R1A如本文中关于式XIV、XV、XVI或XVII所定义。
实施方案[39]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR1R2R3为SR1A且R1A如本文中关于式XVIII、XIX、XX或XXI所定义。
实施方案[40]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[39]中任一者的化合物，其中R1A选自C1-6脂族基、(CH2)s-6-10员芳基、(CH2)t-3-10员环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代。
实施方案[41]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R1A选自C1-6脂族基、6-10员芳基及3-10员环脂族基。
实施方案[42]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R1A选自C1-4脂族基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)、(CH2)s-6员芳基(例如苯基、CH2苯基、(CH2CH2)苯基)、(CH2)t-3-6员环脂族基(例如环丁基、环戊基、环己基、(CH2)环己基、(CH2)环丁基、(CH2)环戊基、(CH2)环丙基)、具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-6员杂环(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、(CH2)氧杂环丁烷基、(CH2)四氢吡喃基、(CH2)哌啶基、(CH2)吡咯烷基)及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-6员杂芳基(例如(CH2)吡唑基、(CH2)噻吩基、(CH2)噻唑基、(CH2)呋喃基、(CH2)咪唑基、(CH2)异噁唑基、(CH2)吡啶基、(CH2CH2)吡唑基、(CH2CH2)吡啶基、(CH2CH2)异噁唑基、(CH2CH2CH2)呋喃基)，其中所述脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；s为0、1或2；t为0或1；u为0或1；p为1、2或3。
实施方案[43]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R1A选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基及环己基。
实施方案[44]：如实施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R1A选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、(CH2)环己基、(CH2)环丁基、(CH2)环戊基、(CH2)环丙基、(CH2)苯基、(CH2CH2)苯基、(CH2)氧杂环丁烷基、(CH2)四氢吡喃基、(CH2)哌啶基、(CH2)吡咯烷基、(CH2)吡唑基、(CH2)噻吩基、(CH2)噻唑基、(CH2)呋喃基、(CH2)咪唑基、(CH2)异噁唑基、(CH2)吡啶基、(CH2CH2)吡唑基、(CH2CH2)吡啶基、(CH2CH2)异噁唑基、(CH2CH2CH2)呋喃基，其中所述R1A任选地经一或多个Rk取代。
实施方案[45]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5为氢。
实施方案[46]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不为氢。
实施方案[47]：如实施方案[25]至[44]或[46]中任一者的化合物，其中Ra3不为氢。
实施方案[48]：如实施方案[25]至[44]或[46]中任一者的化合物，其中Ra2不为氢。
实施方案[49]：如实施方案[47]的化合物，其中其余Ra1、Ra2、Ra4及Ra5为氢。
实施方案[50]：如实施方案[48]的化合物，其中其余Ra1、Ra3、Ra4及Ra5为氢。
实施方案[51]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2或Ra4中之一者不为氢。
实施方案[52]：如实施方案[51]的化合物，其中其余Ra1、Ra2(或Ra4)、Ra3及Ra5为氢。
实施方案[53]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2及Ra4不为氢。
实施方案[54]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1及Ra2不为氢。
实施方案[55]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1及Ra3不为氢。
实施方案[56]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2及Ra3不为氢。
实施方案[57]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1及Ra4不为氢。
实施方案[58]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra3及Ra4不为氢。
实施方案[59]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2、Ra3及Ra4不为氢。
实施方案[60]：如实施方案[53]至[59]中任一者的化合物，其中其余Ra1、Ra2、Ra4、Ra3及Ra5为氢。
实施方案[61]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不为氢。
实施方案[62]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不为氢。
实施方案[63]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5中之一者不为氢。
实施方案[64]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之两者不为氢。
实施方案[65]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5中之两者不为氢。
实施方案[66]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5中之两者不为氢。
实施方案[67]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂环的环，且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[68]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环的环且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[69]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN及C(O)NH2。
实施方案[70]：如实施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
实施方案[71]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环的环，且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[72]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
实施方案[73]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环的环，且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[74]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
实施方案[75]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环的环，且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[76]：如实施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
实施方案[77]：如实施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8均为氢。
实施方案[78]：如实施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8中之一者不为氢。
实施方案[79]：如实施方案[78]的化合物，其中其余Ra6、Ra7及Ra8为氢。
实施方案[80]：如实施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8各自独立地选自氢、卤素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3亚烷基链)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3亚烷基链)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN及C(O)N(R21)2，或两个相邻Ra6、Ra7及Ra8与其结合的原子一起形成选自具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂环的环且R16及R21如本文中关于式I所定义。
实施方案[81]：如实施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8各自独立地选自氢、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN及C(O)NH2，或两个相邻Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5与其结合的原子一起形成选自具有1个氧原子的5员杂环的环。
实施方案[82]：如实施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T为具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[83]：如实施方案[1]至[82]中任一者的化合物，其中T为具有1-2个独立地选自氮及硫的杂原子的5-9员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[84]：如实施方案[1]至[83]中任一者的化合物，其中T为具有1-2个独立地选自氮及硫的杂原子的5-6员杂芳基且所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[85]：如实施方案[1]至[84]中任一者的化合物，其中T为具有1-2个独立地选自氮及硫的杂原子的5员杂芳基且所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[86]：如实施方案[1]至[85]中任一者的化合物，其中T为具有两个氮杂原子的5员杂芳基且所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[87]：如实施方案[1]至[84]中任一者的化合物，其中T为具有一个氮杂原子的6员杂芳基且所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[88]：如实施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T选自
其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[89]：如实施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T选自
其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[90]：如实施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中Rd为氢、NH2或CH3。
实施方案[91]：如实施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中Rd为氢。
实施方案[92]：如实施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中Rd为NH2。
实施方案[93]：如实施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中Rd为CH3。
实施方案[94]：如实施方案[1]至[5]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[93]中任一者的化合物，其中J为直接键。
实施方案[95]：如实施方案[94]的化合物，其中T为具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地经一或多个Rd取代；或具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6员单环杂芳基，其中所述单环杂芳基经两个Rd取代，两个Rd与其结合的一或多个原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环。
实施方案[96]：如实施方案[95]的化合物，其中T为具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义。
实施方案[97]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A中之一者为氢。
实施方案[98]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A为C1-6脂族基，其中所述脂族基任选地经一或多个Rk取代。
实施方案[99]：如实施方案[98]的化合物，其中所述C1-6脂族基选自甲基、异丙基、环丙基、环丁基及环己基。
实施方案[100]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A选自氮杂螺庚烷及四氢吡喃。
实施方案[101]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[102]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成选自以下的杂环：哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、咪唑烷酮、哌嗪、哌嗪酮、氮杂环庚烷、氧杂-氮杂双环[2.2.1]庚烷及硫代吗啉二氧化物，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[103]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成选自以下的杂环其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所描述。
实施方案[104]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成选自以下的杂环且Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[105]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[106]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[107]：如实施方案[105]或[106]的化合物，其中由R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成的杂环未经取代(q＝0)。
实施方案[108]：如实施方案[105]或[106]的化合物，其中由R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成的杂环经一个Rb取代(q＝1)。
实施方案[109]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-9员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，其中Rb如本文中关于式I所定义。
实施方案[110]：如实施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R1A及R2A与其结合的氮原子一起形成选自三唑、咪唑、吡唑、吡咯并吡啶及吲唑的杂芳基。
实施方案[111]：如实施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自卤素、S(O)2R6、N(R17)COR6、N(R17)S(CO)2R6、CH2N(R17)C(O)R6、CH2CH2C(O)OR6、C1-6脂族基、C(O)R6、CN、S(O)2R6、C(O)N(R17)、OR7、苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮、吡咯烷酮、哌啶、吗啉、咪唑烷酮、哌嗪及吡咯烷。
实施方案[112]：如实施方案[111]的化合物，其中R7为C1-6脂族基或氢。
实施方案[113]：如实施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自
其任选地经一或多个Rc取代，其中Rc如本文中关于式I所定义。
实施方案[114]：如实施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自CH2NHC(O)OtBu、NHC(O)OtBu、NHC(O)CH3、NHSO2CH3、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、CN、C(O)CH3、C(O)OtBu、C(O)NH2、CH2CH2C(O)OEt及CH3。
实施方案[115]：如实施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中Rb经一个Rc取代。
实施方案[116]：如实施方案[115]的化合物，其中Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、C(O)OR9及NR10C(O)OR11。
实施方案[117]：如实施方案[116]的化合物，其中Rc在每次出现时独立地选自CH3、C(O)O叔丁基及NHC(O)O叔丁基。
实施方案[118]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3均为氢。
实施方案[119]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成选自4-10员杂环及3-10员环脂族基的环，其中所述环任选地经一或多个Rb取代且其余R1、R2及R3为氢或CH3。
实施方案[120]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；Rb如本文中关于式I所定义且其余R1、R2及R3为氢。
实施方案[121]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，且其余R1、R2及R3为氢。
实施方案[122]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中的任何两者与其结合的碳原子一起形成3-10员环脂族基，且其余R1、R2及R3为氢。
实施方案[123]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中XR1R2R3选自：
实施方案[124]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且与其结合的碳原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代且选自吡啶、噻唑、苯并咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、嘧啶及咪唑并吡啶。
实施方案[125]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为C且R1、R2及R3中之一者为具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Rk取代。
实施方案[126]：式XXXVI化合物：
(XXXVI)或其药学上可接受的盐，其中Rb、R4、y及R如关于式I所定义；
为其选自具有0-1个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6员芳族单环，其中所述任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5；
J选自直接键、C1脂族基及C2脂族基；
T选自具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6员单环杂芳基及具有2-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的9员双环杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如本文中关于式I所定义；
实施方案[127]：如实施方案[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82]至[126]中任一者的化合物，其中为其选自苯基、噻吩、吡咯及吡啶，其中所述任选地经Ra取代，其中Ra如本文中关于式I所定义且n＝0、1、2、3、4或5。
实施方案[128]：如实施方案[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82]至[126]中任一者的化合物，其中选自
实施方案[129]：如实施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]、[101]至[106]或[126]至[128]中任一者的化合物，其中Rb为卤素且y为1。
实施方案[130]：如实施方案[1]至[81]或[90]至[130]中任一者的化合物，其中T选自咪唑、三唑、吡唑、吡啶、苯并咪唑及咪唑并吡啶，其中T任选地经一或多个Rd取代，其中Rd如式I中所定义。
实施方案[131]：如实施方案[1]至[81]或[90]至[130]中任一者的化合物，其中T选自
其中Rd如关于式I所定义。
实施方案[132]：如实施方案[1]至[81]或[90]至[131]中任一者的化合物，其中T选自
其中Rd如关于式I所定义。
实施方案[133]：如实施方案[1]至[4]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[132]中任一者的化合物，其中
选自
实施方案[134]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为卤素且R1、R2及R3不存在。
实施方案[135]：如实施方案[134]的化合物，其中X为氯。
实施方案[136]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为O且R1、R2及R3中之一者为(CH2)s-6-10员芳基，s为0、1、2或3且其余R1、R2及R3不存在。
实施方案[137]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为O且R1、R2及R3中之一者为6-10员芳基且其余R1、R2及R3不存在。
实施方案[138]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为O且R1、R2及R3中之一者为C1-6脂族基。
实施方案[139]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为O且R1、R2及R3中之一者为3-10员环脂族基。
实施方案[140]：如实施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X为O且R1、R2及R3中之一者为具有1-5个选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环。
4.用途、调配及给药
如上文所论述，本发明提供用作酶NAMPT的抑制剂的化合物。本发明化合物的NAMPT抑制可使用本领域中已知的多种方法测量。举例而言，本发明化合物抑制NAMPT酶活性的能力可使用均相时间分辨荧光(HTRF)分析使用hNAMPT蛋白及抗6His-Tb在用本发明化合物(或对照，例如DMSO)及BodiPY配体处理的缓冲液中测量。TR-FRET信号可使用高通量微板读取器(例如Pherastar)测量。可在320nm进行激发。可相对于对照处理样品计算在本发明化合物的单一浓度的抑制百分比值。可针对各本发明化合物产生浓度响应曲线且拟合曲线以产生IC50值。在一个实施方案中，本发明化合物以<100nM的IC50值抑制NAMPT。在一个实施方案中，本发明化合物以<500nM的IC50值抑制NAMPT。在一个实施方案中，本发明化合物以<1000nM的IC50值抑制NAMPT。在一个实施方案中，本发明化合物以<2000nM的IC50值抑制NAMPT。在一个实施方案中，本发明化合物以<10,000nM的IC50值抑制NAMPT。
本发明还提供抑制细胞生长的化合物。本发明化合物抑制细胞生长的能力可使用本领域中已知的多种方法测量。举例而言，可测量本发明化合物抑制PC3细胞生长的能力。PC3细胞可经涂布且在CO2下温育过夜。针对各测量，可用AIM无血清培养基稀释本发明化合物(或媒介物，例如DMSO)且添加至细胞培养板。细胞培养板可随后在CO2下温育72h。可添加Cell-titer glo溶液且可避光温育培养板且可测量发光的量。可通过计算相对于DMSO处理的对照，经测试化合物处理的样品中的发光增加量来产生浓度响应曲线。可测量在单一浓度的剩余活力百分比值。可自这些曲线确定生长抑制(GI50)或细胞活力(LD50)值。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<1％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<2％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<3％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<4％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<5％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<10％。在一个实施方案中，当本发明化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，该化合物在PC3细胞系中的活力百分比<50％。在一个实施方案中，本发明化合物不包括如下化合物：当该化合物的浓度为约1μM、约1.7μM或约1.8μM时，其在PC3细胞系中的活力百分比>50％。
如上文所论述，本发明提供用作酶NAMPT的抑制剂的化合物且因此，这些化合物适用于治疗将对用NAMPT抑制剂的疗法响应的疾病、病症及症状。因此，本发明提供治疗癌症、炎性病状及/或T细胞介导的自体免疫疾病的治疗方法。这些治疗方法涉及用治疗有效量的一或多种本发明化合物或包含治疗有效量的一或多种本发明化合物的药物组合物治疗需要此治疗的患者(人类或其他动物)。另外，本发明提供一或多种本发明化合物在制备用于人类疗法的药物中的用途。
在一些实施方案中，治疗方法包含抑制异常细胞生长或治疗或预防受试者的过度增殖性病症的方法，其包括向受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗方法包括延迟受试者的癌症、炎性病症或T细胞介导的自体免疫疾病发作或减少癌症、炎性病症或T细胞介导的自体免疫疾病的症状的疗法，其包括向受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包含用治疗有效量的一或多种本发明化合物处理经分离细胞。
如本文中所用，短语“用化合物治疗”意谓直接将一或多种本发明化合物给予经分离细胞或患者(动物或人类)。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物。在一些实施方案中，患者为人类患者。
存在NAMPT在结肠癌(Hufton等人,FEBS Lett.463(1-2):77-82(1999)，Van Beijnum等人,Int.J.Cancer.101(2):118-27(2002))、卵巢癌(Shackelford等人,Int J.Clin.Exp.Pathol.3(5):522-527(2010))、前列腺癌(Wang等人,Oncogene 30:907-921(2011))及多形性成胶质细胞瘤(GBM)癌(Reddy等人,Cancer Biol.Ther.7(5):663-8(2008))中过度表达的报道。免疫组织化学分析表明NAMPT的强表达出现在大于20％的乳癌、肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌及睾丸癌的活检体中(www.proteinatlas.org)。此外，NAMPT转录已知在结肠癌(van Beijnum J R等人；及Hufton S E等人)及成胶质细胞瘤(Reddy P S等人)中上调。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗过度表达NAMPT的癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物。
鉴于以上，据信抑制NAMPT活性将在治疗各种癌症中有效。本发明提供通过给予治疗有效量的一或多种本发明化合物治疗各种癌症的方法。举例而言，对应于肠胃癌、前列腺癌、乳癌、睾丸癌、肉瘤、肾癌、皮肤癌、骨髓瘤、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、子宫颈癌或脑部癌症的癌细胞类型可由一或多种本发明化合物杀死。
在一个方面中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物。在一个方面中，癌症为肠胃癌。在一个方面中，癌症为肝癌。在一个方面中，癌症为胰腺癌。在一个方面中，癌症为胃(stomach/gastric)癌。在一个方面中，癌症为食道癌。在一个方面中，癌症为结肠癌。在一个方面中，癌症为大肠癌。在一个方面中，癌症为小肠癌。在一个方面中，癌症为前列腺癌。在一个方面中，癌症为乳癌。在一个方面中，癌症为睾丸癌。在一个方面中，癌症为肺癌。在一个方面中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个方面中，癌症为小细胞肺癌(SCLC)。在一个方面中，癌症为肉瘤。在一个方面中，癌症为肾癌。在一个方面中，癌症为皮肤癌。在一个方面中，癌症为骨髓瘤。在一个方面中，癌症为卵巢癌。在一个方面中，癌症为白血病。在一个方面中，癌症为淋巴瘤。在一个方面中，癌症为子宫颈癌。在一个方面中，癌症为脑癌。在一个方面中，癌症为神经胶质瘤。
在一些实施方案中，本发明的方法涉及治疗已发现有利地对用NAMPT抑制剂的治疗作出响应的癌症。另外，“治疗癌症”应理解为包涵治疗在癌症的数个阶段中的任一个，包括经诊断但至今无症状癌症的患者。
可由本发明的方法治疗的特定癌症为有利地对用NAMPT抑制剂的治疗作出响应的那些癌症。此类癌症包括(但不限于)结肠癌、胃癌、恶性胰腺胰岛细胞瘤、胰腺癌、食道癌、肝癌、前列腺癌、乳癌、威尔姆斯肿瘤(Wilms'tumor)、肾细胞癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、蕈样真菌病、特发性原发性巨球蛋白血症、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、子宫颈癌、子宫颈腺癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、原发性脑癌、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、睾丸癌、膀胱癌、恶性类癌、绒膜癌、头部或颈部癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、血小板增多症、肾上腺皮质癌、乳腺癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤或卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)。可由本发明的方法治疗的其他病症为恶性高钙血症、子宫颈增生或真性红细胞增多症。
重要地，NAD+还可通过数种NAMPT非依赖性途径产生，包括：(1)自L-色氨酸经由犬尿氨酸途径重新合成；(2)自烟酸(NA)经由Preiss-Handler途径；及(3)自烟酰胺核糖苷或烟酸核糖苷经由烟酰胺/烟酸核糖苷激酶(综述于Khan,J.A.等人Expert Opin.Ther.Targets.11(5):695-705(2007)中)。然而，NAD+合成的这些不同路径一般为组织特异性的：重新途径存在于肝脏、大脑及免疫细胞中，Priess-Handler途径主要在肝脏、肾脏及心脏中具有活性，且烟酰胺核糖苷激酶途径的Nrk2在大脑、心脏及骨骼肌中表达(Bogan,K.L.及Brenner,C.Annu.Rev.Nutr.28:115-30(2008)及Tempel,W.等人,PLoS Biol.5(10):e263(2007))。
在NAD+合成的这些替代途径中，Preiss-Handler途径可能对癌细胞最重要。此途径的第一及限速步骤，烟酸(NA)至烟酸单核苷酸(NAMN)的转化，由酶NAPRT 1催化。
一些实施方案包括一种治疗癌症的方法，其中癌症细胞展示低NAPRT1表达水平。在一个方面中，NAPRT1表达在脑癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤及骨肉瘤中最少。举例而言，已经发现成胶质细胞瘤及肉瘤细胞系具有降低的NAPRT1表达(Watson等人Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。因此，在一些实施方案中，本发明提供一种治疗展示低NAPRT1表达水平的癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物。在一个方面中，癌症为脑癌，诸如成胶质细胞瘤。在一个方面中，癌症为肺癌。在一个方面中，癌症为骨肉瘤。
虽然NAPRT1表达水平降低或不存在的那些癌症可对用本发明的NAMPT抑制剂的治疗较敏感，但向患有所述癌症的患者给予NA可防止其他组织中与NAMPT抑制相关联的毒性。为支持此概念，可进行实验以显示给予NA的小鼠经受住在最大耐受剂量以上的NAMPT抑制剂剂量(还参见Beauparlant P.,等人Anticancer Drugs.20(5):346-54(2009)及Watson,等人Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。此现象在本领域中称为“NA拯救”。因此，在一些实施方案中，本文中所披露的治疗癌症的方法除给予本发明化合物以外进一步包括向患者给予烟酸或可形成烟酸或自替代途径提供烟酰胺二核苷酸(NAD)的化合物，诸如喹啉酸(Sahm,F.,等人Cancer Res 73:3225(2013)；Henderson,T.D.等人J.Biol.Chem.170:261(1947)；Pittelli,M.等人J.Biol.Chem.285(44):34106(2010))。在一些此类实施方案中，本发明化合物可以如针对单一疗法所确定，超过特定的本发明化合物的最大耐受剂量的剂量给予。在一些实施方案中，给予NA可包括在给予一或多种本发明化合物之前给予NA，共给予NA与一或多种本发明化合物，或首先用一或多种本发明化合物治疗患者，随后在其之后给予NA。
已经发现NAMPT在内脏脂肪组织中的表达与促炎基因CD68及TNF-α的表达相关(Chang等人；Metabolism.59(1):93-9(2010))。若干研究注意到响应于NAMPT表达的反应性氧物质增加及NF-κB活化(Oita等人；Pflugers Arch.(2009)；Romacho等人；Diabetologia.52(11):2455-63(2009))。发现NAMPT血清水平在患有炎性肠病的患者中增加且与疾病活性相关(Moschen等人；Mutat.Res.(2009))。一项研究甚至表明在炎症中NAMPT的异性机制：高NAMPT水平增加细胞NAD+水平，使得经由NAD依赖性脱乙酰基酶SirT6后转录上调TNF(Van Gool等人Nat.Med.15(2):206-10(2009))。另外，抑制NAMPT降低发炎性细胞因子IL-6及TNF-α的水平(Busso等人PLoS One.21；3(5):e2267(2008))。在另一研究中，发现NAMPT抑制防止T-淋巴细胞中TNF-α及IFN-γ产生(Bruzzone等人；PLoS One.；4(11):e7897(2009))。
鉴于以上，据信抑制NAMPT活性将在治疗炎性病状(例如由各种病因引起的全身性或慢性炎症)中有效。因此，本发明提供通过给予治疗有效量的一或多种本发明化合物治疗炎性病状的方法。NAMPT水平在关节炎小鼠模型中增加且用NAMPT抑制剂治疗这些小鼠减少关节炎症状(Busso等人PLoS One.21；3(5):e2267(2008))。在一个方面中，本发明提供通过向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物治疗类风湿性关节炎的方法。
在一个方面中，本发明提供一种治疗炎性病状的方法，其包括向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物。在一个方面中，炎性病状为类风湿性关节炎。在一个方面中，炎性病状为炎性肠病。在一个方面中，炎性病状为哮喘。在一个方面中，炎性病状为COPD(慢性阻塞性肺病)。在一个方面中，炎性病状为骨关节炎。在一个方面中，炎性病状为骨质疏松。在一个方面中，炎性病状为败血症。在一个方面中，炎性病状与脊髓损伤相关。在一个方面中，炎性病状与感染相关。
已显示NAMPT表达在活化T细胞中上调(Rongavaux等人；J.Immunol.181(7):4685-95 2008))且I期临床试验报道用NAMPT抑制剂治疗的患者的淋巴细胞减少症(综述于von Heideman等人；Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)中)。另外，在T细胞自体免疫疾病，实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中，NAMPT抑制降低临床疾病记分及脊髓中的脱髓鞘(Bruzzone等人；PLoS One.4(11):e7897(2009))。鉴于以上，据信抑制NAMPT活性将在治疗T细胞介导的自体免疫疾病中有效。因此，本发明提供通过向患者给予治疗有效量的一或多种本发明化合物治疗T细胞介导的自体免疫疾病的方法。在一个方面中，自体免疫疾病为EAE。在一个方面中，自体免疫疾病为狼疮。
虽然一或多种本发明化合物可用于单一疗法的应用以治疗病症、疾病或症状，本发明化合物还可用于组合疗法，其中本发明化合物的使用与一或多种其他治疗剂的使用组合以治疗相同及/或其他类型的病症、疾病或症状。组合疗法包括同时或依序给予治疗剂。或者，可将治疗剂组合成一种向患者给予的组合物。在一些实施方案中，本发明化合物与其他治疗剂，诸如NAMPT的其他抑制剂组合使用。
已显示NAMPT抑制使细胞对各种化学治疗剂或细胞毒性剂的作用敏感。具体地，已显示NAMPT抑制使细胞对以下敏感：氨氯吡脒、丝裂霉素C、依托泊苷、氮芥、链佐霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨喋呤、硼替佐米(bortezomib)、达沙替尼(dasatinib)、奥拉帕尼(olaparib)、TRAIL、环孢菌素A、丙戊酸盐、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、甲氧胺盐酸盐(MX)、顺铂(cisplatin)、FX11(3-二羟基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔单抗(rituximab，RTX)、希迪诺尔(Sirtinol)、1-甲基-D-色氨酸及L-1-甲基色氨酸(Ekelund,S.等人Chemotherapy 48:196-204(2002)(淋巴瘤)；Rongvaux,A.等人The Journal of Immunology 181(7):4685-95(2008)；Martinsson,P.等人British Journal of Pharmacology 137:568-73(2002)(淋巴瘤)；Pogrebniak,A.等人European Journal of Medical Research 11(8):313-21(2006)(白血病),Myrexis US 2013/0317027(癌症)；Bi,T.,等人,Oncology Reports 26(5):1251-1257(2011)(胃癌)；Bajrami,I.,等人,EMBO Molecular Medicine 4(10):1087-1097(2012)(TN乳癌)；Zoppoli,G.,等人,Experimental Hematology,38(11):979-988(2010)(白血病)；Cea,M.,等人,Haematologica 2009；94[增刊2]:495abs.1237(白血病)；Goellner,E.,等人Cancer Research,71:2308-2317(2011)；Travelli,C.,等人,The Journal of Pharmacology,338(3):829-840(2011)(成神经细胞瘤)；Le,A.,等人,PNAS 2009107(5):2037-2042(淋巴瘤及胰腺癌)；Nahimana,A.,等人Leuk&Lymphoma,early online:1-10(2014)(B细胞淋巴瘤)Bowlby,S.等人,PLOS,7(6):e40195(2012)(前列腺癌)；Watson,M.等人,Molecular and Cellular Biology,29(21)5872(2009)；及Goellner,E.等人,Cancer Research,71:2308(2011))。还显示NAMPT抑制增加某些肿瘤的辐射敏感度(Muruganandham,M.,等人Clin Cancer Res 11:3503-3513(2005)(乳腺癌)；Zerp,S.F.等人,Radiotherapy and Oncology ePub(前列腺癌))。
在一些实施方案中，本发明化合物与第二治疗剂组合给予。在一个实施方案中，第二治疗剂为氨氯吡脒、丝裂霉素C、依托泊苷、氮芥、链佐霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、甲氨喋呤、硼替佐米、达沙替尼、奥拉帕尼、TRAIL、环孢菌素A、丙戊酸盐、替莫唑胺(TMZ)、甲氧胺盐酸盐(MX)、顺铂、FX11(3-二羟基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔单抗(RTX)、希迪诺尔、1-甲基-D-色氨酸及L-1-甲基色氨酸。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含给予治疗有效量的一或多种本发明化合物及一或多种选自上文所描述的第二治疗剂的第二药剂。在一个方面中，癌症为本文中所描述的任何癌症。在一个方面中，癌症为淋巴瘤、白血病、胃癌、乳癌、成神经细胞瘤或胰腺癌。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中的NAMPT活性，该方法包括向患者给予本发明化合物或包含该化合物的组合物或使该生物样品与本发明化合物或包含该化合物的组合物接触。如本文中所用，术语“生物样品”一般包括体内、体外及离体物质，且还包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检体物质或其提取物；及血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
本发明的又一方面为提供一种在单一封装中包含单独容器的试剂盒，其中本发明化合物、其组合物及/或盐与药学上可接受的载体组合使用以治疗其中NAMPT发挥作用的病症、症状及疾病。
因此，在本发明的另一方面中，提供药物组合物，其中这些组合物包含如本文中所描述的化合物中的任一者，且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一或多种额外治疗剂。
还应了解某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式存在，或适当时以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括(但不限于)在向有需要的患者给予后能够直接或间接提供如本文中另外所描述的化合物或其代谢物或残余物的药学上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐或任何其他加合物或衍生物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范畴内适用于与人类及低等动物的组织接触而具有不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的那些盐。“药学上可接受的盐”意谓本发明化合物的任何无毒盐或酯的盐，其在向接受者给予后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如本文中所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意谓其代谢物或残余物还为NAMPT的抑制剂。
药学上可接受的盐在本领域中熟知。举例而言，S.M.Berge等人在以引用的方式并入本文中的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机及有机酸及碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见本文中所披露的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可通过该季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括(适当时)无毒铵、季铵及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根的抗衡离子形成的胺阳离子。
如上文所描述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，如本文中所用，其包括适于所需特定剂型的任何及所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏合剂、润滑剂及其类似物。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用于调配药学上可接受的组合物的各种载体及用于制备其的已知技术。除非任何常规载体介质诸如因产生任何不合需要的生物影响或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用而与本发明化合物不相容，否则预期其用途在本发明范围内。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒性相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂还可根据调配者的判断而存在于组合物中。
在又一方面中，提供一种治疗增殖性病症、炎性病症或心血管病症的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的化合物或药物组合物。在本发明的某些实施方案中，化合物或药物组合物的“有效量”为有效治疗癌症、炎性病状或T细胞介导的自体免疫疾病的量或有效治疗癌症的量。在其他实施方案中，化合物的“有效量”为抑制NAMPT且由此阻断所得NAD+产生的量。
根据本发明方法的化合物及组合物可使用有效治疗疾病的任何量及任何给予途径给予。所需的确切量将在受试者的间变化，取决于受试者的物种、年龄及一般状况、疾病的严重程度、具体药剂、其给药模式等。在一个方面中，为了给药便利性及剂量均一性，本发明化合物以单位剂型调配。如本文中所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解本发明的化合物及组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何具体患者或生物体的特定有效剂量均将取决于各种因素，包括所治疗的疾病及疾病严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给药时间、给药途径及所用特定化合物的排泄速率；治疗持续期间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物，及医学领域中所熟知的类似因素。如本文中所用，术语“患者”意谓动物，在一个方面中为哺乳动物，且在另一方面中为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类及其他动物给予，此给药方式取决于待治疗的疾病的严重程度。在某些实施方案中，可以每日每千克受试者体重约0.01毫克至约50毫克且优选约1毫克至约25毫克的剂量水平，每日一或多次经口或非经肠给予本发明的化合物，以获得期望的治疗效果。
用于经口给予的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有通常用于本领域中的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体为棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，经口组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物及溶剂中，可采用的为水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成性单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂中使用脂肪酸，诸如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射制剂灭菌。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则取决于其溶出率，溶出率又可取决于晶体尺寸及结晶形态。或者，肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射贮库形式。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的具体聚合物的性质而定，可控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
在一个方面中，用于经直肠或阴道给予的组合物为可通过将本发明化合物与适合非刺激赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇)混合来制备的栓剂，或在环境温度为固体但在体温为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；及/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)阻溶剂(solution retarding agents)，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可作为填充剂用于使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软及硬填充明胶胶囊中。可用包衣及外壳，诸如肠溶衣及药物调配领域中熟知的其他包衣，来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型。其可任选地含有遮光剂，且还可为仅或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。相似类型的固体组合物还可作为填充剂用于使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软及硬填充明胶胶囊中。
活性化合物还可与一或多种如上文所指出的赋形剂一起呈微囊封形式。可用包衣及外壳，诸如肠溶衣、控制释放包衣及其他药物调配领域中熟知的包衣，来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉掺合。如通常实践，所述剂型还可包含惰性稀释剂之外的其他物质，例如制片润滑剂及其他制片助剂，诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、锭剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，且还可为仅或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体及如可为所需的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。还预期眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂在本发明的范围内。另外，本发明预期使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制递送的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造所述剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
虽然一或多种本发明化合物可用于单一疗法的应用以治疗病症、疾病或症状，但一或多种本发明化合物还可用于组合疗法，其中本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用与一或多种其他治疗剂的使用组合以治疗相同及/或其他类型的病症、症状及疾病。组合疗法包括同时或依序给予治疗剂。或者，可将治疗剂组合成一种向患者给予的组合物。
实验程序
I-A.制备某些例示性化合物：使用以下直接描述的一般方法及特定实例制备化合物1至514(显示于以下表1中)。
1.一般合成方法及中间体：
本发明化合物可通过一般本领域技术人员已知的方法及/或参考以下显示的方案及合成实例来制备。例示性合成路径阐述于以下方案中及实例中。
方案1：制备式iv化合物的一般方法
方案1显示以中间体i为起始物质制备式iv化合物的一般路径。i的保护基(PG)(诸如PMB或tBu)可通过用酸(例如TFA)在苯甲醚任选存在下(方法Y)处理来移除，得到式ii化合物。在用卤化剂(诸如亚硫酰氯)在适当溶剂(诸如DMF)中在高温处理ii之后，可产生式iii化合物。可随后用胺NHR1AR2A在方法A(在适当碱(诸如DIPEA、KOAc、Et3N或K2CO3)存在下及在适当溶剂(诸如iPrOH、NMP、MeCN、DMF或DMSO)中)的条件下在高温处理化合物iii，得到式iv化合物。
方案2：制备式xvii化合物的一般方法
方案2显示以任选经取代的3-氟或3-氯-4-硝基苯甲酸v(其中X'＝F或Cl)为起始物质制备式xvii化合物的一般路径。用醇(诸如甲醇)在酸性条件下处理v得到酯vi。vi与经保护的胺使用方法A的条件(其中保护基(PG)可为例如PMB或tBu)的反应得到化合物viii。化合物viii可在方法B(用铁在酸性条件下在适当溶剂(诸如乙醇)中在高温处理)的条件下经历硝基还原，得到化合物ix。化合物ix可经历与式x化合物在酸性条件下在适当溶剂(诸如甲苯)中在高温(方法N)的反应得到式xi化合物。可通过用酸(诸如TFA)在苯甲醚的任选存在下(方法Y)处理实现xi的去除保护基，得到式xii化合物。用溴化试剂(诸如POBr3)在适当溶剂(诸如MeCN)中在高温处理xii可得到式xiii化合物。用方法C(用碱水溶液(诸如NaOH或LiOH)在溶剂系统(诸如THF与MeOH或i-PrOH)中在室温或高温处理)的条件处理xiii可得到式xiv化合物，其可作为羧酸盐(诸如Na、K、Li)或游离羧酸(当处理包括用诸如HCl水溶液的酸处理时)分离。xiv与卤化试剂(诸如亚硫酰氯)在适当溶剂(诸如THF或DMF)中(方法S，步骤1)的反应可得到式xv化合物。可用胺在碱性条件(诸如DIPEA或TEA)下在适当溶剂(诸如THF)中(方法S，步骤2)处理化合物xv得到式xvi化合物。或者，可用胺在方法F的条件下处理化合物xiv，得到式xvi化合物。可随后用方法A的条件处理化合物xvi得到式xvii化合物。
方案3：制备式xxvi化合物的一般方法
方案3显示以任选经取代的4-氯-3-硝基苯甲酸或4-氟-3-硝基苯甲酸的酯xviii(其中X'＝F或Cl)为起始物质制备式xxvi化合物的一般路径。xviii与经保护的胺(其中保护基可为例如tBu或PMB)使用方法A的条件的反应得到化合物xix。化合物xix可在方法B的条件下经历硝基还原得到xx。用式x化合物在酸性条件下在适当溶剂(诸如甲苯)中在高温(方法N)处理xx可得到式xxi化合物。可通过用酸(诸如TFA)在苯甲醚的任选存在下(方法Y)处理实现xxi的去除保护基，得到式xxii化合物。或者，可使用以用氨在适合溶剂(诸如二噁烷)中通过在密封容器中或在微波照射下加热处理xviii(方法O)开始的顺序制备式xxii化合物。用酰基卤用适合碱(诸如TEA)在适当溶剂(例如THF)中(方法P)处理硝基苯胺lxix得到式lxx化合物。可随后用氢气在Pd金属催化(例如10％Pd/木炭)下在适合溶剂(诸如THF及甲醇)中在压力下(方法Q)还原化合物lxx的胺得到四氢喹喔啉lxxi。可通过用适合试剂(例如DDQ)在适合溶剂(诸如二噁烷)中(方法R)氧化实现lxxi至xxii的转变。化合物xxii的酯的水解可在方法C的条件下实现，得到式xxiii化合物。与卤化试剂(诸如亚硫酰氯)在适当溶剂(诸如THF或DMF)中(方法S，步骤1)的反应可得到式xxiv化合物。可用胺在碱性条件(诸如DIPEA或TEA)下在适当溶剂(诸如THF)中(方法S，步骤2)处理化合物xxiv得到式xxv化合物。或者，可使用方法F将xxiii转变成xxv。化合物xxv可经历与胺(根据方法A)、与硼酸或酯在方法D(使用催化剂(诸如PdCl2(dppf)、Pd(amphos)Cl2或PdCl2(PPh3)2)，用碱(诸如Cs2CO3或K2CO3)在溶剂(诸如DCM、DME、1,4-二噁烷、i-PrOH或DMF)中在高温铃木偶联(Suzuki coupling))的条件下或与醇或硫醇在方法E(在碱性条件(诸如DIPEA、NaH、Cs2CO3或叔丁醇钾)下在溶剂(诸如DMF、NMP或THF)中醚(氧代或硫基)形成)的条件下的反应，得到式xxvi化合物，其中XR1R2R3为胺(方法A)，芳基、杂芳基或烷基(方法D)或醚或硫醚基(方法E)。应注意对于方法D，起始卤化物可为Cl或Br。
方案4：制备式xxxi化合物的一般方法
方案4显示以xxvii为起始物质制备式xxxi化合物(RA及RB均为环)的一般路径。起始物质xxvii可在酸性条件(诸如乙酸)下在适当溶剂(诸如甲苯)中在高温与式xxviii的二芳基二酮反应，得到式xxix化合物。化合物xxix的酯可用方法C的反应条件经历水解得到式xxx化合物。化合物xxx可与胺(NHR4C(R)2JT)在方法F(使用偶联剂(诸如HATU、HOBt或EDCI)在碱(诸如DIPEA或TEA)存在下在适合溶剂(诸如DMSO、DMA或DMF)中反应)的条件下反应得到式xxxi化合物。或者，方法S可用于xxx至xxxi的两步转变。
方案5：制备式xxxvi化合物的一般方法
方案5显示以xxxii为起始物质制备式xxxvi化合物的一般路径。xxxii与卤化(溴化或氯化)试剂(诸如POBr3、POCl3)在适当溶剂(诸如乙腈)中在高温的反应得到式xxxiii化合物(其中X'＝Cl或Br)。可用方法D的条件用芳基硼酸酯或酸处理化合物xxxiii得到式xxxiv化合物。化合物xxxiv的酯可用方法C的条件水解得到式xxxv化合物。化合物xxxv可在方法F的条件下经历与胺(NHR4C(R)2JT)的反应得到式xxxvi化合物。或者，方法S可用于xxxv至xxxvi的两步转变。
方案6：制备式xxxvi化合物的替代方法
方案6显示自起始物质xxxiii制备式xxxvi化合物的替代方法。用方法C的条件处理化合物xxxiii(其中X'＝Cl或Br)得到化合物xxxvii，其可作为盐(当使用氢氧化钠时为Na)或羧酸(当处理包括酸性处理(诸如HCl水溶液)时)分离。可用卤化剂(诸如亚硫酰氯)在适当碱(诸如TEA)存在下在适合溶剂(诸如DMF)中处理化合物xxxvii得到化合物xxxviii。可用胺在碱性条件(诸如TEA)下处理化合物xxxviii，得到式xxxix化合物。或者，化合物xxxvii可使用胺及方法F的条件转变成xxxix。化合物xxxix可在方法D的条件下与芳基硼酸酯或酸反应得到式xxxvi化合物。
方案7：制备式xl化合物的一般方法
方案7显示以xxxix为起始物质制备式xl化合物的一般方法。化合物xxxix(其中X'＝Cl或Br)可用胺(NHR1AR2A)在方法A的条件下处理得到式xl化合物。
方案8：制备式xxxi化合物的替代方法
方案8显示以xxx为起始物质制备式xxxi化合物的替代方法。可用氯化试剂(诸如亚硫酰氯)在适当溶剂(诸如THF)中(方法S，步骤1)处理化合物xxx得到式xli化合物。可用胺在碱性条件(诸如DIPEA)下在适当溶剂(诸如THF)中(方法S，步骤2)处理化合物xli得到式xxxi化合物。
方案9：制备式xliii化合物的一般方法
方案9显示以xlii为起始物质制备式xliii化合物的一般方法。可用烷基卤化物(诸如碘代甲烷)在碱性条件(诸如K2CO3)下在适当溶剂(诸如DMF)中处理化合物xlii得到式xliii化合物。
方案10：制备式xlv化合物的一般方法
方案10显示以iii为起始物质制备式xlv化合物的一般方法。可用氰化物(诸如氰化钾)在甲苯磺酸钠存在下在适当溶剂(诸如DMF)中在高温处理化合物iii得到式xlv化合物。
方案11：制备式I化合物的一般方法
方案11显示以xlvi为起始物质制备式I化合物的一般方法。可用酸(诸如TFA)处理化合物xlvi得到式xlvii化合物。化合物xlvii可经历用胺使用诸如甲基吡啶硼烷的试剂在适合溶剂(诸如MeOH)中在诸如AcOH的酸存在下的还原胺化得到式il化合物、式l化合物或式il及l化合物的混合物。化合物il可用DDQ(方法R)处理得到化合物l。
方案12：制备式lii化合物的一般方法
方案12显示以li为起始物质制备式lii化合物的一般方法,其中X及W3可为CH或氮。可用HCl在适当溶剂(诸如EtOAc)中处理化合物li得到式lii化合物。
方案13：制备式xxxvi化合物的替代方法
方案13显示制备式xxxvi化合物的替代方法。在方法G(在醇溶剂(诸如乙醇)中在高温)的条件下用3,4-二氨基苯甲酸酯xxvii处理酮酯liii，得到式liv化合物，其可使用本文所描述的其他方法(例如方案5)进一步官能化成式xxxvi化合物。
方案14：制备式lxii化合物的一般方法
方案14显示制备式lxii化合物的一般方法。可使用方法H(用甘氨酸酯在碱性条件(诸如K2CO3)下在乙腈中在高温)处理3-氟-4-硝基苯甲酸酯或3-氯-4-硝基苯甲酸酯xviii(其中X'＝F或Cl且R'为烷基)得到式lvi化合物，其可随后在方法B(使用适合还原剂(诸如Fe)在AcOH中伴随同时环化)的条件下还原随后氧化以产生喹喔啉lviii。可在方法J(使用适合氧化试剂，例如MnO2)的条件下进行氧化。可在方法K(使用光延条件(Mitsunobu condition)，诸如醇(R'OH)、PPh3、DIAD在THF中在高温)的条件下实现醚形成以产生式lix化合物。所得醚lix随后接着氧化以在方法L(使用适当氧化剂，例如mCPBA在DCM中)下产生N-氧化物lx。用草酰氯在DMF中处理式lx化合物得到可接着转变成化合物lxii的氯化物lxi。酯官能团的转化使用以下顺序，方法C，随后方法F或方法S(方案2-6)实现。氯化物至C、O、N、S-取代的基团的转化使用方法A(N-取代)，D、T、U(使用铃木、格林纳或根岸偶联(Suzuki,Grignard or Neishi coupling)的C-取代)，E(O、S-取代)来实现。
方案15：制备式lxiii化合物的一般方法
方案15显示制备式lxiii的C-取代的喹喔啉的一般方法。可用格林纳试剂，例如伯或仲烷基镁卤化物在Fe(III)催化(诸如Fe(acac)3)下在适合溶剂(例如THF)中(方法T)处理卤化物xxv得到式lxiii化合物。或者，还可采用根岸条件，例如根岸条件可为经取代的苯甲基锌卤化物，用Ni(II)催化，诸如NiCl(dppp)，在适合溶剂，例如二噁烷中(方法U)。
方案16：制备式lxviii化合物的一般方法
方案16显示制备式lxviii化合物的一般方法。可使用用适合试剂(诸如SOCl2)在催化量的DMF存在下氯化，随后用醇用适合碱(诸如TEA)在适合溶剂(例如THF)中处理将羧酸xxiii转化成化合物lxiv。可用乙烯基锡烷或乙烯基硼酸在Pd催化(诸如Pd(PPh3)4)下在适合溶剂(例如THF或甲苯)中(方法D)处理卤化物lxiv得到式lxv化合物，其可接着氧化得到醛lxvi。氧化可使用适合试剂(例如OsO4、NaIO4)在适合溶剂(诸如二噁烷/水混合物)中(方法V)进行。醛lxvi可随后经历用伯或仲胺(NHR1R2)使用适当条件(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)在适合溶剂(例如DCM)中(方法W)的还原胺化得到式lxvii化合物，其可使用本文中所描述的其他方法(例如方法C随后方法F或方法S)进一步转变成式lxviii化合物。
方案17：合成化合物lxxvi的一般途径
方案17显示合成类似物lxxvi的一般程序。适当保护(例如具有Boc保护基(PG))的烯丙胺lxxii经由用适合试剂(诸如9-BBN)在适合溶剂(例如THF)中硼氢化，随后用氢氧化钠处理(方法X)来转化成含有硼酸的化合物。中间体硼酸可使用铃木条件，诸如Pd(PPh3)4，在适合溶剂(例如THF)中在高温(方法D)与芳基/杂芳基卤化物lxxiii偶联得到化合物lxxiv。lxxiv去除保护基成lxxv可使用适合去除保护基条件，例如TFA在DCM中针对Boc基团进行(方法Y)。所得胺lxxv可随后使用上文所描述的方法F或S转变成酰胺lxxvi。
实例
以下表1描述由式I化合物表示的某些化合物。
表1
1.制备例示性化合物
定义
分析方法
NMR条件：
通过以下方法收集1H NMR光谱：A)在Bruker AVANCE II(300MHz)或AVANCE III-400(400MHz)光谱仪上，B)在配备有5mm BBFO探针的400MHz Bruker Avance III光谱仪或配备有5mm QNP探针的400MHz Bruker Avance II光谱仪上，以用于测量。1H NMR的化学位移以与作为氘化溶剂中的内标的四甲基硅烷相比的百万分率(ppm)(δ)低场形式报道且耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。以下缩写用于自旋多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰且br＝宽峰。
LCMS条件：
通过以下方法中之一者记录LCMS光谱。A)在连接至Micromass质谱仪的使用反相C18管柱的Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC系统上。选择各种梯度及操作时间以实现化合物最佳表征。流动相基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指定FA)或10mM乙酸铵(方法指定AA)。使用的溶剂梯度的一个实例为100％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)至100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)以1mL/min的流动速率操作16.5min。B)通过流动注入质谱分析，其在无管柱的Shimadzu 20A系统上进行，用含5mmol/L AcONH4的水/乙腈＝34/66洗脱，使用等度模式历经1分钟以0.1mL/min的流动速率。使用ABSciex API3200用电喷雾电离记录MS光谱。此方法用于最终化合物。C)通过液相色谱-质谱(LC/MS)分析，其在配备有L-column2 ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒径，CERI，Japan)的Agilent 1200上进行，用含5mM AcONH4的超纯水/乙腈＝90/10(流动相A)及含5mM AcONH4的超纯水/乙腈＝10/90(流动相B)洗脱，使用以下洗脱梯度：以1.5mL/min的流动速率5％B至90％B历经0.9min随后90％B等度历经1.1min(在220nm或254nm下检测)。使用Agilent 6130用电喷雾电离记录MS光谱。此方法用于中间体。D)通过液相色谱-质谱(LC/MS)分析，其在配备有L-column2ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒径，CERI，Japan)之Shimadzu LC-20AD上进行，用含0.05％TFA之超纯水(流动相A)及含0.05％TFA之乙腈(流动相B)洗脱，使用以下洗脱梯度：以1.5mL/min之流动速率5％B至90％B历经0.9min随后90％B等度历经1.1min(在220nm下检测)。使用Shimadzu LCMS-2020用电喷雾电离记录MS光谱。此方法用于中间体。E)在连接至Agilent 6130质谱仪的Agilent 1290 Infinity UPLC系统、连接至Waters Acquity SQ质谱仪的Waters Acquity UPLC系统或连接至Waters Micromass ZQ质谱仪的使用反相C18管柱的Agilent 1100系列HPLC系统上记录LCMS光谱。
本领域普通技术人员将认识到取决于分析的化学物质，梯度、管柱长度及流动速率的修改为可能的且一些条件可比其他条件更适用于化合物表征。
制备型HPLC：
使用用水-MeCN梯度洗脱的18×150mm Sunfire C-18管柱，使用通过322个泵操作的Gilson仪器(其中UV/可见155检测器触发级分收集设定成在200nm与400nm之间)进行制备型HPLC。在Agilent 1100 LC/MSD仪器上进行质量控制级分收集。
本领域普通技术人员将认识到取决于分析的化学物质，梯度、管柱长度及流动速率的修改为可能的且一些条件可比其他条件更适用于化合物表征。
实例1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-55)
步骤1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酰胺
在70℃搅拌N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酰胺(800mg，1.53mmol)(类似于实例2，步骤4制备)及苯甲醚(0.332mL，3.06mmol)于TFA(5mL，64.9mmol)中的混合物过夜。真空浓缩混合物。混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc/THF萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。残余物用己烷/iPr2O研磨得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酰胺(550mg，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.28(d,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,3H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),6.91(br s,1H),7.04-7.17(m,1H),7.23(s,1H),7.31-7.51(m,2H),7.69(s,1H),7.81-8.16(m,3H),8.40(s,1H),8.55-8.87(m,1H),12.75(br s,1H)。
步骤2：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.74mmol)于SOCl2(0.271mL，3.72mmol)中的溶液中添加3滴DMF。在60℃搅拌混合物2h。真空浓缩混合物。残余物用EtOAc及NaHCO3饱和水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物，得到不经进一步纯化即使用的不纯白色固体(110.5mg)。
步骤3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热80mg先前步骤中获得的白色固体、DIPEA(0.099mL，0.57mmol)、吗啉(0.050mL，0.57mmol)及2-丙醇(3mL)的混合物1h。混合物倾入水中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物，得到N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吗啉代喹喔啉-6-甲酰胺(15.3mg，67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-2.21(m,2H),3.18-3.39(m,4H),3.41-3.56(m,2H),3.57-3.77(m,4H),3.89(s,3H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),6.80-7.15(m,4H),7.35-7.61(m,4H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H)。
实例2：3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-175)
步骤1：甲基-3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸(25.0g，135mmol)于MeOH(400mL)中的溶液中添加12M HCI(5.00mL)。反应混合物回流18h。在冷却之后，真空浓缩混合物。用EtOAc及水稀释残余物。分离有机层，用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈无色固体的甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.5g，93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(s,3H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.08-8.12(m,1H)。
步骤2：3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯
向甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0g，126mmol)及TEA(37.0g，366mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(23.0g，168mmol)。在85℃搅拌混合物2h。在冷却之后，混合物倾入碎冰(300g)中。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，且真空浓缩，得到呈橙色固体的3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(39.0g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,3H),3.92(s,3H),4.51(d,J＝5.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯
在-78℃向3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(30.0g，94.9mmol)于EtOH(500mL)中的溶液中添加铁粉(22.5g，402mmol)，随后添加NH4Cl(50.0g，935mmol)于水(280mL)中的溶液。混合物回流2h。在冷却之后，通过经由硅藻土垫过滤移除不溶物质。真空浓缩滤液以移除EtOH。残余物悬浮于NaHCO3饱和水溶液中且随后用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈黏性橙色油状物的粗4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(26.7g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
向粗4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(38.0g，94.9mmol)及2-氧代-2-苯乙酸甲酯(18.4g，112mmol)于甲苯(400mL)中的溶液中添加AcOH(4.70g，78.3mmol)。在90℃搅拌混合物40h。在冷却之后，通过过滤收集沉淀固体且用石油醚洗涤，得到呈黄色固体的4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(33.0g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),3.96(s,3H),5.54(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.52(m,3H),7.96-7.99(m,2H),8.13(s,1H),8.37-8.39(m,2H)。
步骤5：3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
使4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(16.1g，40.2mmol)于苯甲醚(47mL)及TFA(200mL)中的溶液回流24h。在冷却之后，用MeOH(200mL)稀释混合物且通过过滤收集沉淀且用MeOH洗涤，得到3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(8.30g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),7.49-7.55(m,3H),7.84(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.94(dd,J＝3.6,5.6Hz,2H),8.33(t,J＝6.4Hz,2H),12.72(s,1H)。
步骤6：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
使3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)及磷酰溴(185g，645mmol)于MeCN(400mL)中的溶液回流18h。在冷却之后，真空浓缩混合物。残余物用CH2Cl2稀释且倾入冰水中。所得混合物用NaHCO3饱和水溶液中和至pH 7-8且随后用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用石油醚洗涤所得固体得到3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),7.54-7.56(m,3H),7.83-7.85(m,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤7：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠
在室温向3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(6.00g，17.48mmol)于2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2.0M，17.5mL，35.0mmol)。在60℃搅拌混合物2h。在冷却之后，通过过滤收集沉淀，且用异丙醚洗涤得到呈灰白色固体的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠(6.01g，98％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.63(m,3H),7.71-7.88(m,2H),7.96-8.04(m,1H),8.33-8.43(m,2H)。
步骤8：3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯
在室温向亚硫酰氯(6.24mL，85.4mmol)及3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠(6.00g，17.1mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加5滴DMF。在50℃搅拌混合物4h。在冷却之后，真空浓缩混合物得到粗3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯。不经进一步纯化即使用所得灰白色固体。
步骤9：3-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
将粗3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(5.18g，85.4mmol)溶解于THF(200mL)中，随后添加TEA(7.15mL，51.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(2.45mL，20.5mmol)。在室温搅拌混合物1h。通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用异丙醚/己烷(1:1，100mL)洗涤所得固体，得到呈淡棕色固体的3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(5.17g，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.12(m,2H),3.19-3.47(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),6.91(s,1H),7.13-7.31(m,1H),7.47-7.63(m,3H),7.70(s,1H),7.77-7.99(m,2H),8.16-8.42(m,2H),8.48-8.67(m,1H),8.93(t,J＝5.4Hz,1H)。
步骤10：3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31.0mg，80μmol)、氮杂环丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(420μL，240μmol)及NMP(1mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中，且搅拌5min。通过在60℃用空气吹掉溶剂浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化残余物得到3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(17.6mg，53％)。LCMS(ESI+):m/z＝413.2(M+H)
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-158)
步骤1：4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(12.0g，55.6mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加对甲氧基苯甲基胺(11.4g，83.5mmol)及KOAc(10.9g，111mmol)。在80℃搅拌反应混合物5h。在冷却之后，混合物倾入水(500mL)中且搅拌1h。通过过滤收集沉淀，且用水随后冷乙醚洗涤，得到4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,3H),3.81(s,3H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),6.84-6.97(m,2H),7.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.90(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),9.01(t,J＝6.0Hz,1H)。
步骤2：3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯
将4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，52.5mmol)于100mL EtOH中的悬浮液加热至回流20min且随后添加铁粉(11.7g，209.7mmol)，随后100mL 1N NH4Cl水溶液。反应混合物回流2h且随后冷却至室温。经由硅藻土垫过滤混合物以移除不溶物质且在减压下浓缩滤液。将残余物分配于水与EtOAc之间。分离有机层且用EtOAc萃取水层。经合并的有机相经无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩得到3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
向苯甲酰基甲酸甲酯(10.3g，62.7mmol)及3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(16.3g，52.5mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加乙酸(2.4g，36.7mmol)。在回流下加热反应混合物2h且随后添加额外乙酸(1.2g，18.4mmol)。所得混合物在90℃搅拌16h且随后冷却至室温。通过过滤收集沉淀，用石油洗涤且真空干燥，得到1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(12.2g，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),3.95(s,3H),5.51(s,2H),6.84(d,J＝6.6Hz,2H),7.24-7.26(m,2H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.50-7.51(m,3H),8.09-8.12(m,1H),8.36-8.38(m,2H),8.62-8.63(m,1H)。
步骤4：2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
在回流加热1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(56.0g，140mmol)于TFA(500mL)及苯甲醚(100mL)中的溶液48h。在冷却至室温之后，在减压下移除溶剂且用MeOH(500mL)稀释残余物，剧烈搅拌1h。过滤出所得固体且真空干燥得到2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(26.0g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(s,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.55(m,3H),8.19(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.41-8.44(m,2H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),11.79(br s,1H)。
步骤5：2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸
在室温向2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(3.0g，10.7mmol)于MeOH(100mL)及THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2.0M，21.4mL，42.8mmol)。在60℃搅拌混合物3小时。在冷却之后，混合物用1N HCl水溶液淬灭以使溶液的pH为2-3。通过过滤收集沉淀且用水洗涤得到2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(2.78g，98％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.59(m,3H),8.07(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.19-8.43(m,3H),12.85(br s,1H),13.08(br s,1H)。
步骤6：2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯
在室温向2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(1.80g，6.76mmol)及亚硫酰氯(60.0mL，822mmol)的悬浮液中添加5滴DMF。混合物回流1h。在冷却之后，真空浓缩混合物得到粗2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯。所得灰白色固体不经进一步纯化即使用。
步骤7：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
将来自先前步骤的粗2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯溶解于THF(100mL)中随后添加TEA(2.83mL，20.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(1.13mL，8.11mmol)。在室温搅拌1h之后，通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，穿过NH硅胶垫。浓缩滤液且用二异丙醚/己烷(1:1，30mL)研磨残余物得到2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(2.10g，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.18(m,2H),3.15-3.45(m,2H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),6.90(s,1H),7.23(s,1H),7.52-7.63(m,3H),7.67(s,1H),7.78-7.96(m,2H),8.07-8.43(m,2H),8.67(d,J＝1.7Hz,1H),8.93(t,J＝5.5Hz,1H)。
步骤8：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31mg，80μmol)、2,4,6-三甲基硼氧杂环己烷(210mg，320μmol)及Cs2CO3(于水中2.0M，0.1mL)于DME(1mL)中的溶液中添加Pd(amphos)Cl2(0.6mg，8.0μmol)。在100℃搅拌混合物过夜。在冷却之后，向混合物中添加额外2,4,6-三甲基硼氧杂环己烷(40mg，160μmol)及Pd(amphos)Cl2(0.6mg，8.0μmol)。在100℃搅拌混合物过夜。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中，且搅拌5min。通过在60℃用空气吹掉溶剂浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化残余物得到3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(0.8mg，3％)。LCMS(ESI+)m/z＝372.2(M+H)。
实例4：[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-148)
在室温向(4-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(143mg，0.77mmol)及Cs2CO3(665mg，2.04mmol)于DME(10mL)及水(1.0mL)中的溶液中添加Boc2O(178μL，0.77mmol)。在室温搅拌30min之后，如下进行铃木偶联：将2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(201mg，0.54mmol)(根据实例3，步骤7制备)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(42.0mg，51.4μmol)添加至反应混合物中。在微波照射下在100℃加热混合物10h。在冷却之后，混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(187mg，65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.52(m,9H),2.00-2.12(m,2H),3.32-3.39(m,2H),4.05-4.19(m,4H),6.91(s,1H),7.10-7.30(m,3H),7.32-7.77(m,9H),8.12-8.38(m,2H),8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.91(t,J＝5.2Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*不添加Boc2O或Cs2CO3；反应直接以铃木偶联开始。
**使Boc基团在反应过程期间去除保护基。
实例5：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-80)
在微波照射下在170℃加热DIPEA(67μL，0.38mmol)、苯酚(60mg，0.64mmol)及2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(50mg，0.13mmol)(根据实例3，步骤7制备)及DMF(3.0mL)的混合物4h。通过添加水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱且随后通过制备型HPLC纯化残余物得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(19mg，32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.10(m,2H),3.19-3.38(m,2H),4.06(t,J＝6.9Hz,2H),6.90(t,J＝1.1Hz,1H),7.23(t,J＝1.1Hz,1H),7.29-7.44(m,3H),7.45-7.55(m,2H),7.56-7.64(m,3H),7.68(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.06-8.30(m,3H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(t,J＝5.4Hz,1H)。
实例6：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-137)
在微波照射下在170℃加热3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31mg，80μmol)(根据实例3，步骤7制备)、氮杂环丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(42μL，240μmol)及NMP(1mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中，且搅拌5min。通过在60℃用空气吹掉溶剂蒸发有机层。通过制备型HPLC纯化残余物得到2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(19mg，59％)。LCMS(ESI+)m/z＝413.2(M+H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*iPrOH用作溶剂。
**在140℃进行反应。
***在120℃进行反应。
实例7：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-18)二盐酸盐
步骤1：2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在回流下加热2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(15.0g，53.5mmol)(在实例3，步骤4中制备)于MeCN(400mL)及POBr3(100g，349mmol)中的溶液16h。在冷却至室温之后，在减压下浓缩混合物以移除溶剂。用冰水小心地稀释残余物且用K2CO3饱和水溶液中和至pH 7。用DCM萃取所得混合物且合并的有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用石油醚洗涤所得固体且真空干燥得到2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(16.2g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.01(s,3H),7.51-7.55(m,3H),7.82-7.84(m,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.85(s,1H)。
步骤2：2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
将2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.09g，3.18mmol)及4-(哌啶-4-基)吗啉(1.09g，6.40mmol)悬浮于DMSO(30ml)中。向混合物中添加K2CO3(2.36g，17.08mmol)且在100℃搅拌混合物1.5h。使混合物冷却至室温且随后通过过滤移除不溶物质。向滤液中添加EtOAc及水且在室温剧烈搅拌所得两相混合物30min。分离水相且随后用EtOAc萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(30mL)中且超声处理悬浮液。通过过滤收集不溶黄色结晶固体，获得第一批晶体(970mg)。通过NH硅胶色谱纯化母液获得第二批晶体(210mg)。合并晶体的纯化批料得到2-(4-(吗啉代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.180g，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(q,J＝12.2Hz,2H),1.75(d,J＝12.1Hz,2H),2.19-2.35(m,1H),2.42(s,4H),2.79(t,J＝12.4Hz,2H),3.55(s,4H),3.83(d,J＝13.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.47-7.63(m,3H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(s,2H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤3：2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸
将2-(4-(吗啉代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.18g，2.73mmol)悬浮于MeOH(50ml)及THF(10ml)中。在50℃搅拌悬浮液20min获得澄清黄色溶液。向溶液中添加NaOH(于水中2.0M，10ml，20.0mmol)且在50℃搅拌混合物16h。将混合物冷却至0℃。向混合物中添加1N HCl水溶液以调节至pH 7.0。在0℃搅拌混合物2h获得黄色悬浮液。通过过滤收集固体，用水洗涤且随后在90℃真空干燥3h获得2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸(1.120g，98％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.50(m,2H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),2.18-2.34(m,1H),2.43(m,J＝4.2Hz,4H),2.78(t,J＝11.9Hz,2H),3.50-3.60(m,4H),3.81(d,J＝13.2Hz,2H),7.47-7.62(m,3H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(m,J＝1.3Hz,2H),8.11(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),13.09(br s,1H)。
步骤4：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺二盐酸盐
将2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸(108.0mg，0.26mmol)溶解于DMA(5ml)中。向此溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二盐酸盐(94.2mg，0.48mmol)、TEA(200μL，1.43mmol)及HATU(116mg，0.31mmol)。在室温搅拌混合物2h。混合物用甲苯(10mL)稀释且随后在减压下浓缩。残余物用甲苯(10mL)稀释且随后在减压下再次浓缩以移除DMA。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到黄色糖浆。残余物溶解于MeOH(10mL)中且随后用4N HCl(5mL)处理。在室温搅拌所得溶液30min。在减压下浓缩溶液。残余物溶解于MeOH(2mL)中且随后用THF(5mL)及二异丙醚(30mL)稀释。超声处理所得悬浮液且随后在减压下浓缩获得N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺二盐酸盐(144mg，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.84(m,2H),2.03(m,J＝7.1Hz,4H),2.79(t,J＝12.5Hz,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.42(m,7H),3.77-3.97(m,6H),6.55(s,1H),7.48-7.65(m,5H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.89(t,J＝5.6Hz,1H),14.16(br s,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例8：2,3-双(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-122)
步骤1：2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯
使乙酸(1.04mL，19.3mmol)及3,4-二氨基苯甲酸甲酯(3.21g，19.3mmol)及1,2-双(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(5g，20.3mmol)于甲苯(40mL)中的溶液回流2h。在90℃搅拌混合物过夜。在室温用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用EtOAc洗涤残余物且真空干燥得到呈灰白色固体的2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(5.60g，77％)。LCMS(ESI+):m/z＝377.2(M+H)。
步骤2：2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸
在室温向2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(2.5g，6.64mmol)于MeOH(20mL)及THF(40mL)中之溶液中添加NaOH(于水中2M，6.64mL，13.3mmol)。在50℃搅拌混合物1h。在0℃用1N HCl水溶液淬灭混合物。通过过滤收集所得沉淀且用水洗涤且真空干燥得到呈白色固体的2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(2.34g，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝363.2(M+H)。
步骤3：2,3-双(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在0℃向2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(6.00g，16.6mmol)及DIPEA(8.56g，66.4mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(9.46g，24.9mmol)。在0℃搅拌其30min之后，向混合物中添加[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二盐酸盐(3.34g，18.2mmol)。在25-30℃搅拌混合物16h。随后向反应混合物中添加NaOH(于水中20％，60mL)且在25℃搅拌其0.5h。用H2O(300mL)稀释混合物且过滤悬浮液。用H2O(100mL×3)洗涤滤饼且真空干燥得到粗产物。用石油醚/EtOAc(2/1，300mL)洗涤其且随后自DMSO/H2O(80mL/1600mL)再结晶得到黄色固体。所获得的固体溶解于THF(100mL)、EtOAc(100mL)及DMF(100mL)中。通过过滤移除不溶物质且倾入NaHCO3饱和水溶液中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用EtOH洗涤所得固体得到白色固体。所获得的固体于DMSO(60mL)中的溶液逐滴添加至冰冷却的水(500mL)中。在0℃搅拌混合物30min。通过过滤收集沉淀，且用冷水洗涤且真空干燥得到呈灰白色固体的2,3-双(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(3.35g，44％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.84-3.06(m,2H),3.52-3.77(m,2H),6.91(s,2H),7.08-7.35(m,4H),7.43-7.72(m,4H),8.09-8.39(m 2H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(t,J＝5.5Hz,1H),11.85(br s,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*使用EDCI及HOBT代替HATU。
步骤1a：制备2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯的替代程序
在室温搅拌3,4-二氨基苯甲酸甲酯(0.0702g，0.422mmol)及1,2-双(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.104g，0.422mmol)及碘(0.0107g，0.0422mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物4h。反应混合物倾入冰水中且搅拌10min。通过过滤收集固体且用10％硫代硫酸钠水溶液随后水洗涤，随后在真空下干燥得到呈淡棕色固体的2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.133g，84％)。LCMS(ESI+):m/z＝377.2(M+H)。
以与实例8中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*使用EDCI及HOBT代替HATU
**步骤1a用于以对应二酮为起始物质的合成顺序中
***DMA溶剂及在步骤3中用作碱的TEA碱
实例9：3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-286)
步骤1：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在回流下加热3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)(根据实例2，步骤5制备)及POBr3(185g，645.3mmol)于MeCN(400mL)中的溶液18h。在冷却至室温之后，在减压下浓缩所得混合物。残余物用DCM稀释且倾入冰水中。用NaHCO3饱和水溶液将所得混合物中和至pH7-8且随后用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用石油醚洗涤所得固体且真空干燥得到呈灰白色固体的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),7.54-7.56(m,3H),7.83-7.85(m,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在微波照射下在130℃加热碳酸铯(1.42g，4.37mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(119mg，0.15mmol)、3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.46mmol)及(4-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(410mg，2.19mmol)于DME(10mL)及水(1.00mL)中的混合物30min。混合物冷却至室温且添加Boc2O(0.507mL，2.19mmol)。搅拌混合物2小时。用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体的3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(240mg，35％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)。
步骤3：3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸
在室温向3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(230mg，0.49mmol)于MeOH(3.00mL)及THF(3.00mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2M，0.490mL，0.98mmol)。在室温搅拌混合物过夜。添加1N HCl以使溶液的pH为2-3。通过过滤收集沉淀固体且用水洗涤且真空干燥得到呈灰白色固体的3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(195mg，88％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.2(M+H)。
步骤4：4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温向DIPEA(0.092mL，0.53mmol)、2-(吡啶-3-基)乙胺(0.023mL，0.19mmol)及3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(80mg，0.18mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(87mg，0.23mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用iPr2O洗涤所得固体且真空干燥得到呈白色粉末状的4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(85mg，87％)。LCMS(ESI+):m/z＝560.3(M+H)
步骤5：3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)中添加HCl(于EtOAc中4M，5mL，20.00mmol)。在室温搅拌混合物2h。移除溶剂。所得固体溶解于EtOAc中，倾入NaHCO3饱和水溶液中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩得到呈白色固体的3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(32.8mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.03(t,J＝7.0Hz,2H),3.82(q,J＝6.8Hz,2H),3.91(s,2H),6.44(br s,1H),7.27-7.32(m,3H),7.33-7.44(m,3H),7.44-7.58(m,4H),7.59-7.67(m,1H),8.09-8.29(m,2H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.47-8.64(m,2H)。
实例10：[4-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-63)
在室温向DIPEA(0.403mL，2.31mmol)、N-(3-氨基丙基)咪唑(0.110mL，0.92mmol)及3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)(根据实例9，步骤3制备)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(351mg，0.92mmol)。在室温搅拌混合物30min。用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc/THF萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶纯化残余物得到呈灰白色固体的4-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(299mg，69％)。LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.57(m,9H),1.82-2.19(m,2H),3.08-3.53(m,2H),3.94-4.32(m,4H),6.88-7.02(m,1H),7.13-7.31(m,3H),7.32-7.61(m,8H),7.78(s,1H),8.12-8.37(m,2H),8.57-8.76(m,1H),8.82-9.03(m,1H)。
实例11：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-85)
步骤1：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠
在室温向3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(5g，14.6mmol)(根据实例9，步骤1制备)于2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2M，14.6mL，29.1mmol)。在60℃搅拌混合物2h。混合物冷却至室温。通过过滤收集所得沉淀，且用iPr2O洗涤且真空干燥得到呈灰白色固体的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠(4.48g，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.67(m,3H),7.70-7.88(m,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.25-8.54(m,2H)。
步骤2：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向SOCl2(4.16mL，57.0mmol)及3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸钠(4.0g，11.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加5滴DMF。在40℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。所得灰白色固体溶解于THF(200mL)中，随后向混合物中添加TEA(4.76mL，34.2mmol)及N-(3-氨基丙基)咪唑(1.63mL，13.7mmol)。在室温搅拌混合物30min。用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。用己烷/iPr2O＝1/1(100mL)洗涤所得固体且真空干燥得到呈淡棕色固体的N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(2.75g，62％)。LCMS(ESI+):m/z＝392.2(M+H)。
步骤3：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯
在微波照射下在130℃加热碳酸铯(249mg，0.77mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(20.8mg，0.03mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.26mmol)及(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(71.7mg，0.38mmol)于DME(4mL)及水(0.40mL)中的混合物1h。混合物冷却至室温且添加Boc2O(0.119mL，0.51mmol)。搅拌混合物过夜。用NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到呈淡棕色油状物的[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(49.1mg，34％)。LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.51(m,9H),2.00-2.11(m,2H),3.33-3.40(m,2H),4.04-4.21(m,4H),6.90(s,1H),7.12-7.31(m,4H),7.32-7.44(m,4H),7.45-7.54(m,2H),7.58(s,1H),7.69(s,1H),8.14-8.37(m,2H),8.70(s,1H),8.92(t,J＝5.4Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*步骤3条件：PdCl(amphos)，DME，2M Cs2CO3，130℃，1h微波照射；在处理之前无Boc保护。
**步骤3条件：PdCl2(dppf)，DME，2M K2CO3，1h微波照射；在处理之前无Boc保护。
***步骤3：在处理之前无Boc保护。
实例12：3-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-120)
在室温向3-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40.2mg，0.07mmol)(根据实例11，步骤3制备)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，5mL，0.07mmol)。在室温搅拌混合物2h。真空浓缩混合物。所得固体溶解于EtOAc中且添加NaHCO3饱和水溶液。随后用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗，经MgSO4干燥且真空浓缩得到呈棕色油状物的3-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(26.5mg，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝463.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00-2.13(m,2H)3.33-3.42(m,2H)3.70(s,2H)4.04-4.17(m,2H)6.90(t,J＝0.99Hz,1H)7.12-7.74(m,11H)8.13-8.40(m,2H)8.71(d,J＝1.51Hz,1H)8.92(t,J＝5.62Hz,1H)。
实例13：3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-168)
步骤1：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热DIPEA(0.201mL，1.15mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(356mg，1.91mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.38mmol)(根据实例2，步骤9制备)及2-丙醇(3mL)的混合物5h。在高真空下移除残余溶剂。向混合物中添加TFA(3mL，38.94mmol)。在室温搅拌混合物1h。通过NH硅胶色谱直接纯化残余物得到呈黄色固体的3-(苯甲基氨基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝442.1(M+H)。
步骤2：3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向TEA(0.025mL，0.18mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(40mg，0.09mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加AcCl(8.37μL，0.12mmol)。在室温搅拌混合物20min。混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗，经MgSO4干燥且真空浓缩。用iPr2O洗所得固体且真空干燥得到呈浅黄色固体的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(35.7mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09(s,3H),2.13-2.25(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.42-3.69(m,6H),3.91-4.35(m,2H),6.66(t,J＝5.8Hz,1H),7.01(s,1H),7.10(s,1H),7.42-7.66(m,4H),7.84-8.08(m,4H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H)。
实例14：2,3-双(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-180)
步骤1：2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯
在室温向SOCl2(0.435mL，5.96mmol)及2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(720mg，1.99mmol)(根据实例8，步骤2制备)于THF(10mL)中的溶液中添加5滴DMF。在60℃搅拌混合物1h。真空浓缩混合物得到呈浅黄色固体的2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(753mg，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.35(m,4H),7.43-7.67(m,4H),8.08-8.36(m,2H),8.60-8.71(m,1H)。
步骤2：2,3-双(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向DIPEA(0.183mL，1.05mmol)及3-(吡啶-2-基)丙-1-胺二盐酸盐(54.9mg，0.26mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(100mg，0.26mmol)。在室温搅拌混合物过夜。混合物倾入水中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤且用EtOAc穿过NH硅胶垫。浓缩滤液且用iPr2O研磨残余物且真空干燥得到呈白色固体的2,3-双(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(71.4mg，56％)。LCMS(ESI+):m/z＝481.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.10(m,2H),2.77-2.92(m,2H),3.35-3.50(m,2H),7.06-7.37(m,6H),7.42-7.63(m,4H),7.64-7.81(m,1H),8.06-8.35(m,2H),8.40-8.55(m,1H),8.68(s,1H),8.93(t,J＝5.3Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例15：2,3-双(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-151)
在室温向MeI(6.94μL，0.11mmol)及N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(42.1mg，0.09mmol)(根据实例8，步骤3制备)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(25.5mg，0.18mmol)。在室温搅拌混合物过夜。混合物倾入水中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到白色固体。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的固体得到呈白色固体的2,3-双(4-氟苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(8.4mg，19％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.81-3.07(m,2H),3.49-3.80(m,5H),6.78(s,1H),7.05(s,1H),7.14-7.37(m,4H),7.44-7.70(m,4H),8.11-8.40(m,2H),8.65(s,1H),8.91-9.23(m,1H)。
实例16：2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-233)
在微波照射下在100℃加热苯胺(0.052mL，0.57mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.38mmol)(根据实例3，步骤7制备)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(44.3mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(35.1mg，0.04mmol)、叔丁醇钠(73.6mg，0.77mmol)于甲苯(3mL)中的混合物1.5h。在冷却之后，用NaHCO3饱和水溶液稀释混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到橙色油状物。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的油状物得到呈浅黄色非晶形固体的2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(15.3mg，9％)。LCMS(ESI+):m/z＝449.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-2.17(m,2H),3.02-3.52(m,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),6.90(br s,1H),6.98-7.15(m,1H),7.23(br s,1H),7.30-7.43(m,2H),7.48-7.78(m,5H),7.78-7.96(m,4H),8.01-8.21(m,1H),8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.59-8.81(m,2H)。
实例17：2-氰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-142)
在室温向甲苯磺酸钠(44.6mg，0.23mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.77mmol)(根据实例3，步骤7制备)于DMF(5mL)中的溶液中添加KCN(60mg，0.92mmol)。在80℃在N2氛围下搅拌混合物3h。在冷却之后，混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，用EtOAc穿过NH硅胶垫。浓缩滤液且用iPr2O研磨残余物且真空干燥得到2-氰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(215mg，73％)。LCMS(ESI+):m/z＝383.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94-2.12(m,2H),3.22-3.42(m,2H),4.04-4.16(m,2H),6.90(t,J＝0.9Hz,1H),7.23(t,J＝0.9Hz,1H),7.52-7.76(m,4H),7.95-8.15(m,2H),8.23-8.48(m,2H),8.65-8.79(m,1H),9.02(t,J＝5.5Hz,1H)。
实例18：N-[2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺(I-72)
步骤1：(2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(4.00g，11.0mmol)(根据实例8，步骤2制备)及TEA(3.35g，33.1mmol)于无水叔丁醇(tert-BuOH)(40mL)中的溶液中添加DPPA(4.57g，16.6mmol)。在回流下在N2氛围下搅拌反应混合物16h。在冷却至室温之后，混合物倾入水(100mL)中且用DCM(100mL×2)萃取。在减压下浓缩萃取物。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈灰白色固体的(2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,9H),7.16-7.22(m,4H),7.42-7.52(m,4H),7.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.98(br s,1H)。
步骤2：2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺二盐酸盐
在25℃搅拌(2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，7.39mmol)于HCl(于MeOH中4M，50mL)中的溶液16h。在减压下浓缩混合物得到呈二盐酸盐形式的2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺(2.73g，91％)。LCMS(ESI+):m/z＝334.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.30(m,4H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.49-7.58(m,3H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤3：N-[2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺二盐酸盐
向2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺二盐酸盐(240mg，0.591mmol)及4-(1H-咪唑-1-基)丁酸(100mg，0.649mmol)于吡啶(5mL)中的混合物中添加EDCI(187mg，0.974mmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。混合物用DCM稀释且用水洗涤。在减压下浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化粗产物得到呈红色固体的N-[2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺二盐酸盐(100mg，31％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16-2.27(m,2H),2.45-2.58(m,2H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.14-7.28(m,4H),7.46-7.57(m,4H),7.71(s,1H),7.85(s,1H),7.96(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),9.23(s,1H),10.76(br s,1H),14.53(br s,1H)。
实例19：2,3-双(4-氟苯基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-164)
在室温向DIPEA(0.229mL，1.31mmol)及2-(噻唑-2-基)乙胺二盐酸盐(52.8mg，0.26mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(100mg，0.26mmol)(根据实例14，步骤1制备)。在室温搅拌混合物过夜。混合物倾入水中且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到呈灰白色固体的2,3-双(4-氟苯基)-N-(2-(噻唑-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(35.4mg，28％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.12-3.26(m,2H),3.49-3.71(m,2H),7.15-7.36(m,4H),7.45-7.63(m,4H),7.75(s,1H),8.15-8.34(m,2H),8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.95(d,J＝0.6Hz,1H),9.06(t,J＝5.5Hz,1H)。
实例20：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-联哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(I-74)
步骤1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向TFA(10mL，153mmol)及水(0.5mL，27.8mmol)的混合物中添加2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(624mg，1.25mmol)(根据实例6制备，I-275)。在室温搅拌混合物3.5h。在0℃用2M NaOH水溶液及Na2CO3饱和水溶液将反应混合物碱化成pH 8且用EtOAc/MeOH萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得到呈吸湿黄色非晶形固体的N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(1.22g)，其不经进一步纯化即用于下一反应。LCMS(ESI+):m/z＝455.1(M+H)。
步骤2：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-联哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(130mg，0.066mmol)于MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中的溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.46mmol)及2-甲吡啶硼烷复合物(41mg，0.38mmol)。在室温搅拌所得混合物19h。在室温用H2O(4mL)稀释反应混合物。在室温向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室温搅拌所得混合物5min。用EtOAc及NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。合并经分离的有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到无色非晶形固体(21mg)。LCMS(ESI+):m/z＝641.3(M+H)。
在室温向所获得的固体(21mg)于THF(3mL)中的溶液中添加DDQ(14.9mg，0.07mmol)。在室温搅拌混合物1.5h。用EtOAc及NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。合并经分离的有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到呈黄色固体的[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-联哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(9.00mg，21％)。LCMS(ESI+):m/z＝639.4(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34-1.51(m,13H),1.82(d,J＝11.2Hz,2H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H),2.10-2.25(m,4H),2.29-2.40(m,1H),2.76(t,J＝12.1Hz,2H),2.90(d,J＝10.0Hz,2H),3.38-3.48(m,1H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),3.93(d,J＝11.9Hz,2H),4.06-4.12(m,2H),4.39(br s,1H),6.27(t,J＝5.9Hz,1H),6.99(s,1H),7.09(s,1H),7.45-7.55(m,4H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例21：{[4-羟基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-联哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(I-231)
在室温向N-(3-1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(140mg，0.31mmol)(根据实例20，步骤1制备)于MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中的溶液中添加((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(116mg，0.50mmol)及2-甲基吡啶硼烷复合物(32.9mg，0.31mmol)。在室温搅拌所得混合物16h。在室温用H2O(4mL)稀释反应混合物。在室温向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室温搅拌反应混合物5min。用EtOAc及NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物。用EtOAc萃取水层。合并经分离的有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过NH硅胶色谱纯化残余物得到呈黄色非晶形固体的{[4-羟基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-联哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(11.0mg，5％)。LCMS(ESI+):m/z＝669.5(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.58-1.65(m,6H),1.80-1.85(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.27(s,1H),2.32-2.83(m,7H),3.13(d,J＝6.3Hz,2H),3.53(q,J＝6.5Hz,2H),3.88-3.98(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),4.86(br s,1H),6.28(t,J＝6.1Hz,1H),6.99(t,J＝1.2Hz,1H),7.09(s,1H),7.42-7.55(m,4H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例22：2-(4,4'-联哌啶-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-271)
在室温向1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-联哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.29mmol)(根据实例6制备，I-275)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，2mL，8.00mmol)。在室温搅拌混合物30min。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物。在0℃用2M NaOH水溶液中和所得混合物且用EtOAc萃取。分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。所获得的固体于THF/EtOAc(2/1)中研磨，通过过滤收集且用THF/EtOAc(2/1)洗涤且真空干燥得到呈黄色固体的2-(4,4'-联哌啶-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(143mg，95％)。LCMS(ESI+):m/z＝524.4(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.34(m,5H),1.58-1.66(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.65-2.81(m,4H),3.17-3.32(m,6H),3.81(d,J＝12.3Hz,2H),4.01-4.09(m,2H),6.89(s,1H),7.22(t,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),7.67(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),8.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(t,J＝5.5Hz,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例23：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-联哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-239)
步骤1：2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯
将2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(1.08g，4.06mmol)(根据实例3，步骤5制备)悬浮于甲苯(50ml)中。向混合物中添加SOCl2(6mL，82.2mmol)及DMF(500μL)。伴随剧烈搅拌使悬浮液回流1.5h。使反应混合物冷却至室温且随后在减压下浓缩。将残余物悬浮于甲苯(50ml)中且随后再次蒸发以移除DMF得到2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(1.22g，99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.62(m,3H),7.83-7.90(m,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H)。
步骤2：N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(660mg，2.18mmol)溶解于THF(30mL)中。向溶液中添加2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(335mg，3.01mmol)于THF(5mL)及三乙胺(1.00mL，7.17mmol)中的溶液。在室温搅拌混合物1h。向反应混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)及EtOAc(50mL)。在室温剧烈搅拌所得两相混合物15min。分离水层且有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。通过过滤移除不溶物质且在减压下浓缩滤液。所得固体研磨于含有10％三乙胺的正己烷/EtOAc(1/1)中且真空干燥得到呈黄色固体的N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(698mg，85％)。LCMS(ESI+):m/z＝378.1(M+H)。
步骤3：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-联哌啶-1-甲酸叔丁酯
在微波照射下在170℃加热N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(305mg，0.81mmol)、[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.13mmol)及DIPEA(0.423mL，2.42mmol)于iPrOH(3.2mL)中的混合物1.5h。真空浓缩反应混合物。通过NH硅胶色谱纯化残余物。所得固体研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中，通过过滤收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗涤且真空干燥得到呈黄色固体的1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-联哌啶-1-甲酸叔丁酯(325mg，66％)。LCMS(ESI+):m/z＝610.3(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.08-1.18(m,2H),1.45(s,9H),1.62-1.70(m,8H),2.55-2.78(m,4H),3.79(q,J＝5.8Hz,2H),3.86-3.95(m,2H),4.04-4.19(m,2H),4.25(t,J＝5.7Hz,2H),6.64(t,J＝5.9Hz,1H),6.95(t,J＝1.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.42-7.54(m,4H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),8.00(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H)。
实例24：2-(4,4'-联哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-130)三盐酸盐
步骤1：2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(518mg，1.71mmol)(根据实例3，步骤6制备)溶解于THF(30mL)中。向溶液中添加2-(吡啶-2-基)乙胺(250μL，2.09mmol)及三乙胺(800μL，5.74mmol)，且在室温搅拌混合物30min。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)及EtOAc(50ml)。在室温剧烈搅拌所得两相混合物15min。分离水层且有机层用盐水洗涤且经无水MgSO4干燥。通过过滤移除不溶物质且在减压下浓缩滤液。所得固体研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中且真空干燥得到呈棕色固体的2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(464mg，69％)。LCMS(ESI+):m/z＝389.2(M+H)。
步骤2：1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(299mg，0.77mmol)、[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(268mg，1.00mmol)及DIPEA(0.403mL，2.31mmol)于iPrOH(3.2mL)中的混合物2h。真空浓缩混合物。通过NH硅胶色谱纯化残余物。固体研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中，通过过滤收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗涤且真空干燥得到呈黄色固体的1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(365mg，76％)。LCMS(ESI+):m/z＝621.4(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04-1.17(m,2H),1.45(s,9H),1.57-1.71(m,8H),2.54-2.77(m,4H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.83-4.00(m,4H),4.05-4.22(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.42-7.66(m,5H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H)。
步骤3：2-(4,4'-联哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺三盐酸盐
在室温向1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基)喹喔啉-2-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(351mg，0.57mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，3mL，12.0mmol)。在室温搅拌混合物1h。在减压下移除溶剂之后，在超声处理下将残余物溶解于EtOAc(10mL)及EtOH(2mL)中。通过过滤收集所获得的固体且在N2氛围下用EtOAc洗涤且真空干燥得到呈黄色固体的2-(4,4'-联哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺三盐酸盐(352mg，99％)。LCMS(ESI+):m/z＝521.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.42(m,6H),1.55-1.68(m,2H),1.71-1.84(m,2H),2.65-2.86(m,4H),3.18-3.37(m,4H),3.72-3.85(m,4H),7.48-7.59(m,3H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.85-7.98(m,4H),8.02(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.41-8.50(m,1H),8.51-8.67(m,1H),8.75-8.94(m,3H)。
实例25：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-253)
向装有NaH(于矿物油中60％，11.7mg，0.293mmol)的小瓶中添加异丙醇(134μL，1.76mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)。在室温搅拌混合物5min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol)(根据实例29，步骤1制备)。在室温搅拌所得深色溶液30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(36mg，57％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.08(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),6.91(s,2H),5.65(hept,J＝6.2Hz,1H),3.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(p,J＝7.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*使用KOtBu碱于THF中进行反应
实例26：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-114)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(395mg，1.23mmol)(类似于实例3，步骤6或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(26.8mL)中。向溶液中添加3-(2-氨基乙氧基)吡啶(204mg，1.48mmol)及三乙胺(0.858mL，6.16mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)且随后在室温搅拌15分钟。过滤，用水洗涤固体且真空干燥得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(484mg，93％)。LCMS(ESI+):m/z＝423.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(t,J＝5.2Hz,1H),8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.40-8.28(m,2H),8.18(dd,J＝4.9,3.7Hz,2H),8.01-7.89(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.34(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.7Hz,2H),3.75(q,J＝5.5Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.189mmol)、4-羟基哌啶(95.7mg，0.946mmol)、DIPEA(0.099mL，0.568mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(72mg，78％)。LCMS(ESI+):m/z＝488.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝4.3Hz,1H),8.05(ddd,J＝14.2,8.7,3.7Hz,3H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),3.79(m,1H),3.74-3.62(m,2H),3.10-2.91(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.56(m,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例27：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-47)
步骤1：4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(250g，1.16mol)于DMSO(1L)中的溶液中添加叔丁胺(340g，4.64mol)且在80℃搅拌混合物13h。混合物倾入水(8L)中且在室温搅拌1h。通过过滤收集固体且真空干燥得到呈黄色固体的4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(277g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(br s,1H),8.52(br s,1H),7.96(br s,1H),7.38(br s,1H),3.82(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤2：3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯
将4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(92.3g，0.366mol)溶解于甲醇(1L)中。添加10％Pd/C(9.2g)。混合物在H2下在35psi下加热至40℃持续18小时。混合物冷却至室温，过滤且用EtOAc(200mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到粗产物。自EtOAc/石油醚(1:1)再结晶得到呈深灰色固体的3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯(240g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(m,2H),6.72(m,1H),4.76(s,2H),4.52(s,1H),3.72(s,3H),1.36(s,9H)。
步骤3：(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯
向2L三颈圆底烧瓶中添加镁(30.5g，1.25mol)、碘(1.0g，0.004mol)及0.85L无水THF。混合物用N2及真空脱气三次。在搅拌下反应混合物通过热风枪加热至回流直至黄色消失。在保持反应混合物回流的速度下逐滴添加对溴氟苯(145g，0.85mol)于100mL THF中的溶液。在完成添加之后，反应混合物保持搅拌1小时随后冷却至室温。
在另一烧瓶中使草酸二甲酯(110g，0.94mol)于无水THF(1.1L)中的溶液冷却至-78℃。向草酸二甲酯溶液中逐滴添加以上获得的格林纳溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物添加至NH4Cl饱和水溶液(2L)中且用EtOAc(1L×2)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱纯化得到粗产物，其自石油醚(200mL)再结晶得到第一批纯产物(94g)。浓缩母液且再次通过硅胶色谱纯化，自20mL石油醚再结晶，获得第二批纯产物(12g)。合并两批得到(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(106g，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.07(m,2H),7.29-7.17(m,2H),3.99(s,3H)。
步骤4：3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
向3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯(59g，0.265mol)、(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(53g，0.292mol)于甲苯(1.5L)中的溶液中添加乙酸(8.0g，0.13mol)。将混合物加热至回流持续2h。添加另一份乙酸(50g，0.8mol)。在90℃搅拌混合物过夜。每4小时添加额外份的乙酸(50g×3)，随后反应混合物保持在90℃搅拌过夜直至TLC指示起始物质3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯完全消耗。真空浓缩反应混合物得到残余物。残余物溶解于TFA(0.8L)中且在室温搅拌14小时。真空浓缩混合物，用NaHCO3饱和水溶液(1L)淬灭至pH 8至9。添加EtOAc(1.5L)。过滤所得双层悬浮液且用EtOAc(500mL×3)洗涤所收集的滤饼。在高真空中干燥所收集的固体得到粗3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(85g，107％)，其不经进一步纯化即直接使用，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.48-8.39(m,2H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H)。
步骤5：3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸
在室温向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯于MeOH(800mL)及THF(800mL)中的溶液中添加NaOH(于H2O中2.0M，540mL，1.08mol)。在60℃搅拌混合物12h。在冷却之后，混合物用1N HCl水溶液淬灭以使溶液的pH为2-3。通过过滤收集沉淀且用MeOH(200mL)洗涤，真空干燥得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(67g，42％，历经三个步骤)。LCMS(ESI+):m/z＝285.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),12.85(s,1H),8.48-8.39(m,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H)。
步骤6：2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯
在室温向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(2.22g，7.81mmol)及亚硫酰氯(69.5mL，953mmol)的悬浮液中添加5滴DMF。混合物回流2h。在冷却之后，真空浓缩混合物。所得灰白色固体不经进一步纯化即使用。
步骤7：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(282mg，0.883mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(9.00mL，96.8mmol)中的悬浮液中添加3-(哒嗪-4-基)丙-1-胺·2HCl(223mg，1.06mmol)(类似于实例31，步骤2制备)及三乙胺(0.615mL，4.42mmol)。在室温搅拌所得橙色混合物。在24h之后混合物分布于NaHCO3饱和(水)溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(101mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1,424.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),9.12(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.20-8.07(m,1H),7.96-7.86(m,2H),7.49-7.39(s,1H),7.27-7.24(m,2H),6.56(br s,1H),3.64(q,J＝6.8Hz,2H),2.82(t,J＝7.7Hz,2H),2.09(dd,J＝15.1,7.1Hz,2H)。
步骤8：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
于微波中在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(51.0mg，0.121mmol)、吗啉(52.7μL，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(63.2μL，0.363mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(哒嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，52％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.14(s,1H),9.02(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.05-8.03(m,3H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H),7.35-7.16(m,2H),3.40(t,J＝4.7Hz,4H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),2.83(t,J＝7.7Hz,2H),2.04(dt,J＝14.5,7.0Hz,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例28：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-220)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(275mg，0.856mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(18.6mL)中。向溶液中添加1-(1H-吲唑-5-基)甲胺(151mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室温搅拌混合物16h。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液及EtOAc。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层用水随后盐水洗涤且经无水MgSO4干燥。通过硅胶纯化得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(184mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝16.3,7.5Hz,3H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(50.0mg，0.116mmol)、哌啶(0.057mL，0.579mmol)、DIPEA(0.061mL，0.347mmol)及NMP(1.0mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱随后制备型HPLC纯化得到呈浅黄色固体的3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，63％)。LCMS(ESI+):m/z＝481.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.03(t,J＝7.1Hz,3H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(dd,J＝23.3,9.1Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.75(s,2H),3.30(m,4H),1.60(m,6H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例29：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-277)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.35g，4.21mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(91.5mL)中。向溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺二盐酸盐(1.00g，5.05mmol)及三乙胺(2.93mL，21.0mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(100mL)且在室温搅拌30分钟。过滤且用水洗涤固体且干燥。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(620mg，36％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.09(t,J＝5.3Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.02-7.88(m,2H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),6.88(s,2H),3.40(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.89(m,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(55.0mg，0.134mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3,5]壬烷半草酸盐(116mg，0.671mmol)、DIPEA(0.070mL，0.402mmol)及NMP(1.1mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并室温有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体室温3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺(27mg，40％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.30(dd,J＝12.2,5.4Hz,2H),6.95(s,2H),4.47(s,4H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,2H),1.91(dd,J＝11.1,5.4Hz,4H)。
以与上文所描述类似室温方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例30：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-193)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(250mg，0.778mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)及3-(嘧啶-5-基)丙-1-胺盐酸盐(162mg，0.934mmol)(类似于实例31，步骤2制备)于DMA(17mL)中的悬浮液中添加三乙胺(542μL，3.89mmol)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)，且固体沉淀。通过过滤收集所获得的固体且用水洗涤得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(320mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1(M+H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80mg，0.2mmol)、吗啉(82.7μL，0.948mmol)及DIPEA(99.1μL，0.569mmol)于NMP(1.25mL)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(54mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.79-8.69(m,3H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.40-3.30(m,2H),3.28-3.14(m,4H),2.70(m,2H),1.97-1.85(m,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例31：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-21)
步骤1：[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(1.90g，12.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(20.0mL)中且冷却至0℃。逐滴添加9-BBN(于THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)。在N2氛围下在0℃搅拌混合物随后在室温搅拌过夜。添加额外9-BBN(于THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)且在室温搅拌溶液3.5小时。添加氢氧化钠(于水中2.0M，16.0mL，32.0mmol)且在室温搅拌混合物4小时。通过低真空抽空及用N2冲洗3次将以上产生的烷基硼烷试剂溶液脱气。将5-溴-2-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)及四(三苯基膦)钯(362mg，0.313mmol)于无水THF(20.0mL，246mmol)中的溶液脱气且添加至以上所获得的硼酸溶液中。将混合物再脱气两次，在N2氛围下在80℃加热17小时。棕色溶液冷却至室温且真空浓缩。水性残余物用EtOAc萃取，用水随后盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩得到粗残余物。通过硅胶色谱纯化得到呈油状物的[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，产率73％)。
步骤2：3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺·2[HCl]
将[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(10.0mL，123mmol)中。添加HCl(于二噁烷中4.0M，5.0mL，20.0mmol)。在室温搅拌所得溶液23hr。过滤所得白色悬浮液且用EtOAc随后己烷洗涤固体，于空气中随后真空干燥得到呈白色固体的3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺·2[HCl](0.861g，产率65％)。LCMS(ESI+):m/z＝151(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.67(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.98-2.90(m,2H),2.78(s,3H),2.11-2.00(m,2H)。
步骤3：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)及3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺盐酸盐(174mg，0.934mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(16.9mL，182mmol)中的悬浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)，固体沉淀。通过过滤收集所获得的固体且用水洗涤得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(340mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝435.1(M+H)。
步骤4：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80mg，0.2mmol)、吗啉(82.7μL，0.948mmol)、DIPEA(99.1μL，0.569mmol)于NMP(1.25mL，13.0mmol)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(20mg，21％)。LCMS(ESI+):m/z＝486.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92-1.80(m,2H),2.41(s,3H),2.63(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.36-3.28(m,2H),3.68-3.60(m,4H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.55(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(m,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例32：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-132)
步骤1：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(275mg，0.856mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(18.5mL)中。向溶液中添加(1H-苯并咪唑-5-基甲基)胺二盐酸盐(226mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)且随后在室温搅拌15分钟。过滤，用水洗涤固体且真空干燥得到呈浅黄色固体的N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(320mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.27-8.13(m,2H),7.95(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.62(m,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H)。
步骤2：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(98.0mg，0.227mmol)、吗啉(0.099mL，1.13mmol)、DIPEA(0.118mL，0.681mmol)及NMP(1.9mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝483.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.89(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),4.78(s,2H),3.77-3.68(m,4H),3.31(m,4H)。
实例33：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-1)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)及[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二盐酸盐(172mg，0.934mmol)于DMA(16.9mL，182mmol)中的悬浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室温搅拌均质反应混合物过夜。用EtOAc及饱和NaHCO3稀释反应混合物。用EtOAc萃取NaHCO3层。合并的EtOAc层用水洗涤且蒸发至干燥，用少量CH3CN及水研磨得到呈白色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(280mg，91％)。LCMS(ESI+):m/z＝396.1(M+H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.202mmol)、哌啶(99.9μL，1.01mmol)及DIPEA(106μL，0.606mmol)于NMP(1.34mL，13.8mmol)中的混合物30min。向反应混合物中添加水，通过过滤收集沉淀固体。用更多水随后乙醚洗涤固体，且干燥得到3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(50mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝445.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55(s,6H),2.98-2.84(m,2H),3.23(m,4H),3.62(m,2H),6.90(m,2H),7.40(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(m,2H),8.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(m,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例34：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-301)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(250mg，0.778mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)于DMA(16.9mL，182mmol)中的悬浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)及3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺HCl(0.151g，0.934mmol)。在室温搅拌混合物过夜。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液且固体沉淀。通过过滤收集所获得的固体且用水洗涤得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(230mg，72％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70mg，0.2mmol)、哌啶(87.4μL，0.884mmol)及DIPEA(92.4μL，0.530mmol)于NMP(1.17mL，12.1mmol)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(24mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝459.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55(m,6H),1.94-1.80(m,2H),2.58(m,2H),3.23(m,4H),3.35(m,2H),6.79(s,1H),7.40(m,2H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),8.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.76(m,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例35：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-297)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(534mg，1.67mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)于N,N-二甲基乙酰胺(15.0mL，161mmol)中的悬浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg，2.00mmol)及三乙胺(1.16mL，8.36mmol)。在室温搅拌所得橙色溶液1h。混合物分布于NaHCO3饱和(水)溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈灰白色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(509mg，74％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1,412.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(br s,1H),8.91(t,J＝5.5Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.55(br s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.37(br s,1H),3.44-3.36(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.84(p,J＝7.3Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(62.0mg，0.151mmol)、吗啉(66.0μL，0.756mmol)、N,N-二异丙基乙胺(79.0μL，0.454mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.12-7.99(m,3H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(br s,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),3.69(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(t,J＝7.1Hz,2H),3.29-3.27(m,4H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.92(p,J＝7.4Hz,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例36：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-282)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(339mg，1.06mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(23.0mL)中。向溶液中添加1-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲胺二盐酸盐(280mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液(25mL)且随后在室温搅拌15分钟。过滤，用水洗涤固体且真空干燥得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(432mg，95％)。LCMS(ESI+):m/z＝433.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.93(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(dd,J＝4.1,2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.87(s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.04(dd,J＝6.7,4.1Hz,1H),4.71(d,J＝5.3Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(81.0mg，0.187mmol)、4-羟基哌啶(94.6mg，0.936mmol)、DIEA(0.098mL，0.561mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(60mg，64％)。LCMS(ESI+):m/z＝498.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.05(dd,J＝6.7,4.2Hz,1H),4.82(s,2H),3.86-3.76(m,1H),3.70(m,2H),3.04(t,J＝10.4Hz,2H),1.87(m,2H),1.57(dd,J＝18.8,9.2Hz,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例37：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-82)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.567g，1.77mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(20.0mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(1.60mL，9.18mmol)，随后添加3-甲基组胺二盐酸盐(0.350g，1.77mmol)。在室温搅拌混合物2h。使混合物真空蒸发，与甲苯(约50mL)共沸。用EtOAc及水稀释液体残余物。有机层用水随后盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤。浓缩滤液且通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(494mg，67％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝410.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,2H),6.74(s,1H),3.59(s,3H),3.58-3.53(m,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下将2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.101g，0.234mmol)、4-(哌啶-4-基)-吗啉(0.199g，1.17mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.122mL，0.702mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.50mL)中的混合物加热至170℃持续30min。混合物冷却至室温，用水(50mL)淬灭且用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺(108mg，82％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝544.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.4Hz,1H),8.44(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,1H),3.77(d,J＝12.4Hz,2H),3.59(s,3H),3.58-3.47(m,6H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝12.0Hz,2H),2.45(s,4H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H),1.78(d,J＝11.3Hz,2H),1.42(dd,J＝21.0,10.9Hz,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*反应的温度为120℃。
实例38：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-77)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(339mg，1.06mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(23.0mL)中。向溶液中添加3-(1,3-噻唑-2-基)丙-1-胺二盐酸盐(272mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液及EtOAc。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层用水随后盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(250mg，55％)。LCMS(ESI+):m/z＝427.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(t,J＝5.4Hz,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),3.45(dd,J＝12.5,6.7Hz,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.13-1.99(m,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.187mmol)、4-羟基哌啶(94.8mg，0.937mmol)、DIPEA(0.098mL，0.562mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(67mg，73％)。LCMS(ESI+):m/z＝492.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,2H),4.72(d,J＝3.3Hz,1H),3.65(s,1H),3.57(d,J＝12.9Hz,2H),3.41(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝10.6Hz,2H),2.12-1.95(m,2H),1.73(m,2H),1.43(m,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例39：3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-291)
步骤1：2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(674mg，2.03mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)于N,N-二甲基乙酰胺(25.0mL，269mmol)中的溶液中添加三乙胺(1.41mL，10.1mmol)及2-吡啶-3-基乙胺(0.297g，2.43mmol)。在室温搅拌所得溶液1h。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈黄色固体的2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(601mg，70％)。LCMS(ESI+):m/z＝419.1,421.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝9.5Hz,2H),8.38(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.61-6.43(m,1H),3.89(s,3H),3.80(q,J＝6.6Hz,2H),3.01(t,J＝6.9Hz,2H)。
步骤2：3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(108mg，0.214mmol)、4-(哌啶-4-基)-吗啉(182mg，1.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(112μL，0.642mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.50mL，15.6mmol)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过HPLC纯化粗混合物得到呈黄色固体的3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(76.0mg，64％)。LCMS(ESI+):m/z＝553.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.48(d,J＝3.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.00(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.49(t,J＝5.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.83-3.67(m,6H),2.99(t,J＝6.9Hz,2H),2.82-2.66(m,6H),2.57(t,J＝11.5Hz,1H),1.89(d,J＝11.4Hz,2H),1.68-1.47(m,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例40：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-156)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
将2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(445mg，1.39mmol)(类似于实例3，步骤6，或实例27，步骤6制备)溶解于DMA(23.5mL)中。向溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺(245mg，1.66mmol)及三乙胺(0.966mL，6.93mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。向混合物中添加NaHCO3饱和水溶液及EtOAc。分离各层且用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水随后盐水洗涤，且经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(365mg，61％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.73(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.37(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.01-7.87(m,3H),7.62-7.51(m,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),7.29(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),4.58(m,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
在微波照射下在170℃加热2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(85.0mg，0.197mmol)、4-羟基哌啶(99.5mg，0.984mmol)、DIPEA(0.103mL，0.590mmol)及NMP(1.6mL)的混合物30min。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈浅黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(22mg，22％)。LCMS(ESI+):m/z＝497.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(t,J＝5.7Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),8.14(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(t,J＝4.6Hz,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.0Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.57(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,2H),1.74(m,2H),1.43(m,2H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例41：3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-273)
将2-氯-3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(65.0mg，0.152mmol)(在实例29中制备，I-50)、苯酚(40.0mg，0.425mmol)及碳酸钾(105mg，0.762mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的混合物加热至120℃持续1.5h。混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到呈白色固体的3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，41％)。LCMS(ESI+):m/z＝484.1,486.1(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,2H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),6.97(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.07(t,J＝7.3Hz,2H)。
实例42：2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-202)
步骤1：2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(281mg，0.706mmol)(类似于实例29，步骤1制备)于二噁烷(15.8mL)及水(1.59mL)中的溶液中添加碳酸钠(224mg，0.918mmol)、叔丁基(二甲基){[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基}硅烷(311mg，0.918mmol)(根据：WO 2009/012125 A1制备)及PdCl2(dppf)(58mg，0.071mmol)。反应混合物用氩气脱气5分钟且随后在105℃加热2h。在冷却之后，经由硅藻土过滤混合物且蒸发滤液。通过硅胶纯化残余物得到2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(329mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝574.3(M+H)。
步骤2：2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺
向2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(325mg，55.6mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)且在室温搅拌所得溶液过夜。添加1N NaOH直至反应混合物为碱性。分离各层且用DCM萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(131mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.63(m,1H),1.74-1.86(m,3H),1.94-2.02(m,1H),2.19-2.35(m,3H),2.57-2.60(m,2H),3.23-3.28(m,2H),3.83(bs,1H),4.71(s,1H),5.82(s,1H),6.76(s,2H),7.08(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),7.68(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.94(t,J＝5.2Hz,1H),11.66(bs,1H)。
以与上文所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例43：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-502)
步骤1：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(28.2g，87.8mmol，根据实例44，途径1，步骤3制备)于N,N-二甲基乙酰胺(650mL)中的混合物中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二盐酸盐(20.9g，106mmol)及TEA(61mL，440mmol)且所得混合物在室温搅拌3天。反应混合物随后倾入饱和碳酸氢钠(500mL)中且搅拌90分钟。过滤固体且用水(400mL)及乙醚(400mL)洗涤。固体随后添加至水(500mL)中且超声处理10分钟。过滤固体得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(29g，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(bs,1H),9.11(bs,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.45-7.40(m,2H),6.98(bs,1H),6.82(bs,1H),3.42-3.38(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.00-1.93(m,2H)。
步骤2：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
将N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(20.0mg，0.0488mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中。向溶液中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(12.6mg，0.0732mmol)、碳酸钠(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。小瓶用氮气净化几分钟且向小瓶中添加二氯化[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(4.01mg，0.00488mmol)。在微波照射下在100℃加热反应混合物30min。在冷却之后，将反应混合物全部干燥。向干燥固体中添加DMSO(1.0mL)。过滤出固体且将剩余混合物转移至洁净小瓶中且通过制备型HPLC纯化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(4.9mg，20％)。LCMS(ESI+):m/z＝504.24(M+H)。
以与实例43中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*X-Phos及K2CO3用于步骤2中
**Cs2CO3用于步骤2中
实例44：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)
路径1：
步骤1：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
将(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(50.0g，275mmol)及3,4-二氨基苯甲酸甲酯(46.9g，282mmol)于乙醇(2.5L)中的溶液加热至回流持续2天。混合物冷却至室温且真空移除大部分乙醇以形成厚糊状物。添加0.5L THF以得到可搅拌浆料且搅拌浆料1h，用1L乙醚进一步稀释且通过过滤收集呈区域异构体的混合物形式的固体(50.0g，76.3％)。
步骤2：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸
在室温向2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(50.0g，168mmol)(区域异构体之混合物)于THF(0.9L)及甲醇(0.9L)中的溶液中添加含2.0M氢氧化钠的水(300mL)。在70℃搅拌反应混合物2h。使混合物略微冷却且一些固体形成。过滤反应混合物同时升温得到澄清橙色溶液。通过机械搅拌搅拌滤液。缓慢添加(历经15min)1N HCl水溶液(约450mL)至pH＝8。搅拌悬浮液5min，过滤，用100mL 1:1MeOH:THF洗涤，干燥得到淡黄色固体。[在一些情况下，此时仍存在一些非期望异构体。若如此，将物质再溶解于甲醇/THF混合物(每克各溶剂14毫升)及1N NaOH(4.2当量)中，且随后使用1N HCl再沉淀至pH＝8。可重复此溶解/再沉淀程序直至获得纯的期望区域异构体。]向固体中添加300mL甲醇、300mL THF及250mL 1N NaOH且通过机械搅拌搅拌所得溶液直至溶解。通过添加1N HCl将所得溶液调节至pH＝2.5。通过过滤收集沉淀，使用MeOH转移至圆底烧瓶中，真空蒸发，且与MeCN共沸。在真空泵中干燥所得固体得到呈米色粉末的纯酸性产物(26.3g，55.2％)。LCMS(ESI+):m/z＝285.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),12.76(s,1H),8.44(dd,J＝9.1,5.8Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.83(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯
向2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酸(16.2g，57.0mmol)于亚硫酰氯(80当量，4560mmol)中的悬浮液中添加约10滴DMF，随后在80℃(油浴温度)搅拌2h。真空浓缩反应混合物且与甲苯共沸，在真空泵下干燥得到浅黄色固体中间体。将中间体酸氯化物悬浮于乙醇(844mL)中，超声处理5min，随后添加DCM(650mL)，再超声处理5min得到澄清溶液，且在室温搅拌过夜。真空蒸发溶液，与MeCN共沸且在高真空泵中干燥得到粉末产物3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(18.8g，90.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝331.1(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.28-7.20(m,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(1.21g，3.4mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.18g，6.88mmol)及碳酸铯(2.24g，6.88mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(77mL)，用氩气脱气3次，随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(281mg，0.344mmol)，随后在氮气下在100℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，用DCM(10mL)稀释，且过滤。真空浓缩滤液得到粗残余物。通过在80g二氧化硅管柱中使用EtOAc/己烷(0/100至10/90)色谱来纯化残余物且得到白色泡沫状固体产物(1.29g，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.11-7.05(m,3H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸
将3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(1.29g，3.06mmol)溶解于THF(34mL)中且随后添加水(8.5mL)，随后含1.00M氢氧化钠的水(8.5mL，8.5mmol，1.00mol/L)。在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物得到水性残余物。添加1N HCl直至pH为约7。混合物超声处理约10min，随后过滤且干燥固体得到白色固体(0.800g，66％)。LCMS(ESI+):m/z＝394.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),7.08(t,J＝7.3Hz,3H),3.98(d,J＝4.4Hz,3H)。
步骤6：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)
向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(150mg，0.381mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(113mg，0.572mmol)于DMF(2.4mL)及TEA(0.532mL，3.81mmol)中的溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)的EtOAc(0.457mL，0.763mmol，1.67mol/L)。在室温搅拌溶液过夜。用EtOAc及水稀释反应混合物。有机层用10％LiCl洗涤，随后用水洗涤2次随后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤。真空浓缩滤液得到粗残余物且随后于二氧化硅管柱中使用0-8％MeOH/DCM纯化得到白色固体产物(146mg，76.5％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.20-7.09(m,3H),6.95(s,2H),3.95(s,3H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.07(m,2H)。
以与实例44，途径1中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*HATU偶联剂及THF溶剂用于步骤6中
路径2：
步骤1：3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-(4-氟苯基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-甲酸(25.0g，88.0mmol，使用实例44，途径1中所描述的程序制备)于亚硫酰氯(510mL，7040mmol)中的溶液中添加约10滴DMF。随后在80℃搅拌所得混合物2h，冷却至室温且随后蒸发溶剂。残余物与约100mL甲苯共沸，随后维持在高真空2h。中间体随后悬浮于DMA(890mL)中。添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二盐酸盐(20.9mL，106mmol)及TEA(61.1mL，440mmol)。在室温搅拌混合物过夜。将反应混合物倾入饱和含碳酸氢钠的水(500mL，570mmol，1.14mol/L)中且在室温搅拌90min。通过过滤收集固体且用水(400mL)随后乙醚(400mL)洗涤，转移至烧瓶中，添加水(500mL)且超声处理悬浮液约10min。过滤悬浮液且用水(400mL)洗涤固体，转移至圆底烧瓶中且与MeCN共沸。在室内真空下干燥固体得到最终产物(27.2g，75.5％)。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ12.16(s,1H),9.54(s,1H),9.00(d,J＝1.7Hz,1H),8.74(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.30(s,2H),3.82(t,J＝6.9Hz,2H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(m,2H)。
步骤2：2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]羰基}氨基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温于40mL小瓶中搅拌3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(400mg，0.976mmol)、碳酸铯(1.27g，3.90mmol)及二碳酸二-叔丁酯(640mg，2.93mmol)于无水1,4-二噁烷(16mL)中的混合物18h。添加(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(500mg，2.93mmol)及1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(79.7mg，0.0976mmol)。通过真空抽空使混合物脱气且用氮气再填充4次。混合物在氮气氛围下加热至105℃持续2h。混合物冷却至室温，用DCM(15mL)稀释，且过滤。真空浓缩滤液得到粗油状物。粗油状物于80g二氧化硅管柱中使用EtOAc/DCM(0/100至100/0)色谱得到固体产物(509mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝601.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),6.87(d,J＝1.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.55(t,J＝6.7Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),2.09(p,J＝6.9Hz,2H),1.61(s,9H)。
步骤3：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)
将2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]羰基}氨基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(126mg，0.207mmol)溶解于THF(1.0mL)中。添加含1.00M盐酸的水(1.0mL，1.0mmol)。在室温搅拌单层溶液3h。混合物用2.0mL水稀释，真空蒸发以移除大部分THF。所得水层用NaHCO3饱和水溶液变成碱性至pH约8.5，用DCM(8mL，1mL×2)萃取。合并的DCM混浊溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液得到粗固体产物。将粗物质溶解于10％MeOH/DCM(10mL)中，低真空经由2g二氧化硅垫过滤，再用10mL的10％MeOH/DCM洗涤垫直至滤液滴在TLC板上显示无较强UV点。真空蒸发滤液。油状残余物用DCM(10mL)稀释，且真空浓缩直至出现固体。浓缩暂停15min以允许形成更多固体。随后真空蒸发悬浮液，在真空泵中干燥得到灰白色固体产物(105mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.20-7.10(m,3H),6.98(s,2H),3.96(s,3H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(m,2H)。
以与实例44，途径2中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例45：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-480)
步骤1：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(3.24g，9.2mmol；于实例44，步骤3中制备)、5-氯-2-氟苯基硼酸(2.00g，12.0mmol)及碳酸铯(6.00g，18.4mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(205mL)，用氩气脱气3次，随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(380mg，0.460mmol)，随后在氮气下在100℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，用DCM(30mL)稀释，且过滤。真空浓缩滤液得到粗残余物。通过硅胶色谱纯化得到白色泡沫状固体产物(3.23g，83％)。LCMS(ESI+):m/z＝425.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.62(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸
将3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(3.23g，7.60mmol)溶解于THF(84mL)中且随后添加水(21mL)，随后添加含1.00M氢氧化钠的水(21mL，21mmol)。在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物得到水性残余物。添加1N HCl直至pH为约2。过滤混合物且干燥固体得到呈白色固体的产物(2.85g，94％)。LCMS(ESI+):m/z＝397.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)。
步骤3：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-480)
向3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(2.85g，7.18mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(2.13g，10.8mmol)于DMF(45mL)及TEA(5.01mL，35.9mmol)中之溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)的EtOAc(8.60mL，14.4mmol)。在室温搅拌溶液过夜。用EtOAc及水稀释反应混合物。有机层用10％LiCl洗涤，随后用水洗涤两次随后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液得到粗残余物。通过硅胶色谱纯化得到白色固体产物(2.90g，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝504.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.38-8.23(m,2H),7.82(d,J＝3.5Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,2H),7.52(s,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.08(t,J＝9.0Hz,1H),6.96(s,2H),3.53(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。
以与实例45中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例47：3-(4-氟苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-367)
步骤1：3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，2.0mmol)、甘胺酸乙酯盐酸盐(3.36g，24.1mmol)及碳酸钾(5.55g，40.2mmol)于MeCN(100mL)中的混合物加热至70℃持续36小时。向混合物中添加水。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩得到呈黄色糖浆的3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.28g，93％)。LCMS(ESI+):m/z＝283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(m,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
将3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯及铁(13.0g，234mmol)于乙酸(232mL，4080mmol)及水(38.7mL，2150mmol)中的混合物加热至70℃持续1.5h。在高温下混合物变成深色均质溶液。反应混合物冷却至室温。添加50mL水且混合物进一步冷却至0℃。经烧结漏斗过滤混合物。过滤的紫色固体用水洗涤且在空气下干燥得到2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(14.2g，88％)，LCMS(ESI+):m/z＝207.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.29(s,1H),7.24(m,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.25(s,1H),3.79(s,3H)。
步骤3：2-羟基喹喔啉-6-甲酸甲酯
向2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(3.09g，15.0mmol)于THF(75mL)中的悬浮液中添加氧化锰(IV)(6.51g，74.9mmol)。在室温搅拌悬浮液过夜。经硅藻土垫过滤混合物，使用EtOAc(20mL)且随后甲醇(2×20mL)洗涤硅藻土垫。真空浓缩滤液得到2-羟基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.13g，36.9％)。LCMS(ESI+):m/z＝205.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.29(m,1H),8.26(s,1H),8.10(m,1H),3.89(s,3H)
步骤4：2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯
圆底烧瓶装有2-羟基喹喔啉-6-甲酸甲酯(2.91g，14.25mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(3.09mL，15.7mmol)、三苯基膦(4.11g，15.7mmol)及异丙醇(2.73mL，35.6mmol)于THF(73mL)中的混合物。密封烧瓶，抽空且用氮气净化。在70℃加热混合物过夜。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤且随后经无水Na2SO4干燥且真空浓缩得到粗物质。于二氧化硅管柱中使用EtOAc/己烷(0/100至20/80)色谱得到2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.67g，48％)。LCMS(ESI+):m/z＝247.1(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.48(m,1H),3.92(s,3H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤5：2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物
向2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.26g，5.11mmol)于DCM(26.0mL)中之溶液中添加间氯过苯甲酸(2.29g，10.2mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物分布于NaHCO3饱和(水)溶液与DCM之间。水层用DCM萃取两次。合并的有机层用1M NaOH溶液洗涤三次，经无水Na2SO4干燥且真空干燥得到2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.3g，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝263.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),5.55(m,1H),4.00(s,3H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤6：3-氯-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯
在冰/盐水浴下冷却2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.75g，6.67mmol)于DMF(27.7mL)中的溶液，逐滴添加乙二酰氯(0.736mL，8.70mmol)，随后使其升温至室温持续约30min。反应混合物用水淬灭，随后用DCM萃取3次。合并的有机层用水洗涤3次，随后用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥且真空浓缩得到1.79g(95％)3-氯-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯。LCMS(ESI+):m/z＝281.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.01(s,1H),5.57(m,1H),3.99(s,3H),1.50(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤7：3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯
3-氯-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(243.0mg，0.8657mmol)及(3,4-二氟苯基)硼烷二醇(271mg，1.72mmol)、碳酸铯(846mg，2.60mmol)及DPP-Pd(0.260mmol/g装载量；666mg，0.173mmol)称重至微波小瓶中，用氮气净化，随后添加1,4-二噁烷(14.1mL)及水(3.53mL)。密封小瓶且于微波中在125℃加热其30min。过滤以移除树脂，随后蒸发以移除溶剂。通过于二氧化硅管柱中使用0至30％EtOAc/己烷色谱来纯化粗反应混合物，得到3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(193mg，62％)。LCMS(ESI+):m/z＝359.1.(M+H)。
步骤8：3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸
向3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(193mg，0.538mmol)于THF(3.2mL)及甲醇(3.2mL)中的溶液中添加含1.0M氢氧化钠的水(1.6mL，1.6mmol)及水(1.6mL，88mmol)。在室温搅拌所得悬浮液过夜直至获得澄清溶液。用水稀释溶液，随后用1N NaOH调节直至pH达至大约3。过滤且收集所得沉淀。用水洗涤固体且随后在真空下干燥得到3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸(185mg，99％)。LCMS(ESI+):m/z＝345.2(M+H)。
步骤9：3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-367)
在室温向3-(3,4-二氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酸(40.5mg，0.118mmol)于THF(0.59mL)中的溶液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺盐酸盐(32.4mg，0.176mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(49.2mg，0.129mmol)及TEA(81.9μL，0.588mmol)。使反应混合物在室温搅拌约1h。向反应混合物中添加10ml水。过滤且收集所得沉淀。通过HPLC纯化粗固体得到3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(56mg，92％，以甲酸盐形式分离)。LCMS(ESI+):m/z＝474.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(m,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.24(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.21-8.09(m,1H),8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(m,1H),7.56(m,2H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),5.59(m,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。
以与实例47中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例48：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(叔丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-341)
2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.7mmol，根据实例29，步骤1制备)、叔丁氧基甲基三氟硼酸钾(568mg，2.93mmol)、碳酸铯(715mg，2.20mmol)及DPP-Pd(0.260mmol/g装载量；469mg，0.122mmol)的混合物称重至2-5mL微波小瓶中且用氮气净化5min。向小瓶中添加1,4-二噁烷(9.95mL，127mmol)及水(2.20mL，122mmol)。在微波照射下在150℃加热混合物4h。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过HPLC纯化得到呈白色固体的N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(叔丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝462(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J＝5.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,2H),7.93-7.83(m,2H),7.40(t,J＝8.3Hz,2H),6.98(s,2H),4.61(s,2H),3.45-3.33(m,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(q,J＝6.9Hz,2H),1.09(s,9H)。
实例49：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-443)
步骤1：N-(2-(-1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.03g，3.21mmol，根据实例44，途径1，步骤3制备)于N,N-二甲基乙酰胺(45mL)中的混合物中添加2-(1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(709mg，3.85mmol)及TEA(2.24mL，16.1mmol)且在室温搅拌所得混合物过夜。反应混合物随后倾入饱和碳酸氢钠(50mL)中。添加水(50mL)及乙酸乙酯(200mL)。分离各层且用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。合并的有机层用水(5×50mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。硅胶色谱得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(541mg，42％)。LCMS(ESI+):m/z＝396.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(bs,1H),9.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.45-7.40(m,2H),6.92(bs,2H),3.68-3.62(m,2H),2.97-2.93(m,2H)。
步骤2：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-443)
向N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(20.0mg，0.0505mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(5-氯噻吩-2-基)硼酸(11.89mg，0.073mmol)、碳酸钠(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。在用氮气净化小瓶几分钟之后，添加DPP-Pd(29.0mg，0.260mmol/g)。在微波照射下在120℃加热反应混合物30min。在冷却之后，浓缩反应混合物且随后悬浮于DMSO(1.0mL)中。在过滤之后通过制备型HPLC纯化混合物得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(3.1mg，7.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝478.38(M+H)。
以与实例49中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例50：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-491)
步骤1：4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(6.00g，27.6mmol)于THF(25mL)中于冰浴中的溶液中添加浓氨水(5.20mL，78.0mmol)。在搅拌30min之后，添加THF(25mL)以使极厚混合物变薄，随后使其升温至室温过夜。移除溶剂且将残余物悬浮于水(100mL)中。搅拌混合物30min。过滤固体且用水洗涤得到4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.85g，82％)。LCMS(ESI+):m/z＝215.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(bs,2H),6.80(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(s,3H)。
步骤2：2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯
向4-氟苯甲酰基甲酸(981mg，5.84mmol)(如Boyce,Christopher W.等人,“Preparation of Quinoxaline Derivatives for use as CRTH2Receptor Modulators”,PCT Int.Appl.(2012),WO2012087861 A1,2012年6月28日中制备)于THF(13.2mL)中于冰浴中的溶液中添加DMF(23μL，0.29mmol)随后添加乙二酰氯(0.513mL，6.07mmol)。使溶液历经2h升温至室温。将所得溶液添加至4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.14g，5.34mmol)及TEA(1.46mL，10.4mmol)于THF(39.5mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物过夜。反应混合物分布于EtOAc与碳酸氢钠饱和水溶液之间。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，48％)。LCMS(ESI-):m/z＝363.1(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.33-8.28(m,3H),7.49-7.45(m,2H),3.92(s,3H)。
步骤3：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
将2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，2.56mmol)及10％Pd/C(250mg)于THF(25mL)及甲醇(25mL)中的混合物转移至帕尔震荡器(Parr shaker)中。容器填充有35psi的氢气且震荡过夜。过滤催化剂且真空浓缩滤液。硅胶色谱得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(211mg，26％)。LCMS(ESI+):m/z＝319.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.64(d,J＝11.2Hz,1H),5.05(s,1H),3.80(s,3H)。
步骤4：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯
向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(210mg，0.660mmol)于1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加二氯二氰基醌(392mg，1.73mmol)且在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱纯化粗产物得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(61mg，29％)。LCMS(ESI+):m/z＝317.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.38(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝10.4Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤5：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸
在65℃搅拌7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(131mg，0.414mmol)于THF(3.9mL)、甲醇(3.9mL)及1M氢氧化钠水溶液(1.76mL，1.76mmol)中的溶液过夜。冷却反应混合物且用1N HCl酸化至pH＝2。真空浓缩混合物且与MeCN共沸。向残余物中添加甲醇(10mL)且搅拌混合物1h。过滤固体且用甲醇洗涤得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(99mg，79％)。LCMS(ESI+):m/z＝303.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),12.85(s,1H),8.40-8.36(m,2H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.08(d,J＝10.2Hz,1H)。
步骤6：2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯
向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(91.0mg，0.301mmol)于亚硫酰氯(2.7mL，27mmol)中的悬浮液中添加5滴DMF。使混合物回流2h，冷却且真空浓缩。所得固体不经进一步纯化即使用。
步骤7：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(102mg，0.301mmol)于DMA(4.3mL)中的悬浮液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺·2HCl(72mg，0.36mmol)及TEA(0.210mL，1.50mmol)。在室温搅拌所得混合物过夜。混合物分布于碳酸氢钠饱和水溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水洗涤五次，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(46mg，36％)。LCMS(ESI+):m/z＝428.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.84(d,J＝10.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.95(s,2H),3.52-3.48(m,2H),2.88-2.84(m,2H),2.10-2.03(m,2H)。
步骤8：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-491)
向装有NaH(于矿物油中60％，8.60mg，0.215mmol)的小瓶中添加异丙醇(123μL，1.61mmol)及N-甲基吡咯烷酮(0.631mL，6.54mmol)。在室温搅拌混合物5min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(46.0mg，9.108mmol)。在室温搅拌所得深色溶液45min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水洗涤三次随后用盐水洗涤，干燥，且真空浓缩。通过HPLC纯化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(3.0mg，5％，以甲酸盐形式分离)。LCMS(ESI+):m/z＝452.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(bs,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.07(bs,2H),5.71-5.65(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例51：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-359)
步骤1：[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解于无水THF(50mL，600mmol)中，且用冰浴冷却。逐滴添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮气氛围下在冷却下搅拌混合物随后缓慢升至室温过夜。添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)且在室温再搅拌溶液3.5h。添加含2.0M氢氧化钠的水(39.3mL，78.5mmol)且在室温搅拌混合物2h。通过低真空抽空且用氮气冲洗3次来使所得溶液脱气。添加2-氨基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(760mg，0.657mmol)于无水THF(20mL，200mmol)中的溶液。在氮气氛围下将混合物加热至80℃持续20h。随后将溶液冷却至室温且移除挥发物。用EtOAc萃取水性残余物。有机层用水洗涤(3次)随后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗混合物。于150g Agilent二氧化硅管柱中使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)色谱得到[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g，13.4mmol，92.5％)。LCMS(ESI+):m/z＝252.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.55(m,3H),3.21-3.11(m,2H),2.57-2.47(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]
将[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g，13.4mmol)溶解于THF(30mL，400mmol)中。添加含4M盐酸的1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室温搅拌所得溶液3天。过滤悬浮液且用EtOAc随后己烷洗涤固体，于空气中随后在减压下干燥得到5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]。LCMS(ESI+):m/z＝152.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
步骤3：N-(3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.28g，4.00mmol)中添加DMA(25mL，270mmol)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室温搅拌所得混合物17h。通过蒸发移除大部分DMA且用EtOAc及水稀释液体残余物。有机层用水(×3)及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。在120g二氧化硅管柱上用2-10％MeOH/DCM纯化粗混合物得到N-(3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(847mg，1.87mmol，46.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝436.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。
步骤4：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-359)
小瓶装有含60％NaH的矿物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及异丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮气下在室温搅拌混合物5min(观察气体产生，混合物变为紫色)。向混合物中添加N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(74.3mg，0.170mmol)。在室温搅拌所得深橙色溶液。在3h之后混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。在24g硅胶管柱(连续梯度0-15％MeOH/CH2Cl2，历经25min)上纯化粗混合物。得到呈白色固体的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(59.0mg，0.128mmol，75.4％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.21(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(hept,J＝6.1Hz,1H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.94(p,J＝7.3Hz,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例52：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹喔啉6-甲酰胺(I-330)
向预先称重有1H-1,2,3-三唑(0.0252g，0.366mmol)的2打兰小瓶中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.0500g，0.122mmol，根据实例29，步骤1制备)、碳酸铯(0.119g，0.366mmol)及DMF(1.00mL)。在室温震荡混合物4h。随后蒸发溶剂。残余物溶解于DMSO(1.2mL)中。在过滤之后，其通过制备型HPLC纯化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.012g，22％)。LCMS(ESI+):m/z＝443(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,2H),7.47-7.32(m,2H),7.24(s,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.27-2.03(m,2H)。
以与实例52中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例53：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-310)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(397mg，1.23mmol，使用与实例23，步骤1中所描述类似的程序制备)于DMA(6.00mL，64.5mmol)中的悬浮液中添加3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-胺(208mg，1.48mmol)及TEA(0.860mL，6.17mmol)。在室温搅拌所得橙色混合物。在4h之后混合物分布于NaHCO3饱和(水)溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水(×5)及盐水洗涤，干燥，且浓缩。在40g硅胶管柱(连续梯度0-15％MeOH/CH2Cl2)上纯化粗混合物得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(338mg，0.823mmol，66.6％)。LCMS(ESI+):m/z＝411.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.88(m,3H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(m,2H),2.13(p,J＝7.1Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-310)
小瓶装有含60％NaH的矿物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及异丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮气下在室温搅拌混合物5min(观察气体产生，混合物变为紫色)。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)。在室温搅拌所得橙色溶液。LCMS显示完全转化。混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。在24g硅胶管柱(连续梯度0-15％MeOH/CH2Cl2，历经25min)上纯化粗混合物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(74.0mg，0.127mmol，74.3％)。LCMS(ESI+):m/z＝435.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),8.13(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(p,J＝7.1Hz,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,6H)。
以与实例53中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例54：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-452)
向圆底烧瓶中添加氢化钠(60:40氢化钠:矿物油，0.0139g，0.347mmol)随后异丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.19mL，12.3mmol)。在室温搅拌混合物10min，随后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0750g，0.174mmol；于实例40，步骤1中制备)。在室温搅拌所得溶液30min。将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且通过硅胶色谱纯化得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(0.056g，71％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.26-8.14(m,3H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.9Hz,2H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),4.68(s,2H),1.50(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例55：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-506)
向圆底烧瓶中添加氢化钠(60:40氢化钠:矿物油，0.0139g，0.347mmol)随后异丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.19mL，12.3mmol)。在室温搅拌混合物10min，随后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0752g，0.174mmol；于实例36，步骤1中制备)。在室温搅拌所得溶液30min。将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(0.032g，40％)。LCMS(ESI+):m/z＝457.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90-8.80(m,1H),8.63-8.52(m,2H),8.29-8.14(m,3H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(dd,J＝6.7,4.2Hz,1H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),4.84(s,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例56：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(异丙基硫基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-375)
向2-丙硫醇(40.8μL，0.439mmol)于THF(1.07mL，13.2mmol)中的溶液中添加含1M叔丁醇钾的THF(0.366mL，0.366mmol)。在室温搅拌混合物30min随后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol，如实例29，步骤1中所描述制备)，且在室温再搅拌混合物1h。混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗混合物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(异丙基硫基)喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝450.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60-8.48(m,2H),8.21(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,2H),4.20(h,J＝6.9Hz,1H),3.59(d,J＝5.5Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.13(s,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例57：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-380)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(537mg，1.67mmol，使用与实例23，步骤1中所描述类似之程序制备)于DMA(15.0mL，161mmol)中的悬浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg，2.00mmol)及TEA(1.16mL，8.36mmol)。在室温搅拌所得橙色溶液。在1h内，混合物分布于NaHCO3饱和(水)溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水(×5)及盐水洗涤，干燥，且浓缩。在40g硅胶管柱(连续梯度0-10％MeOH/CH2Cl2)上纯化粗混合物，得到呈白色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(685mg，1.24mmol，74.3％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.91(t,J＝5.5Hz,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.36(s,1H),3.37(q,J＝6.6Hz,2H),2.51(m,2H),1.83(p,J＝7.3Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-380)
小瓶装有含60％NaH的矿物油(11.7mg，0.293mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及异丙醇(134μL，1.76mmol)。在氮气下在室温搅拌混合物5min(观察气体产生，混合物变为紫色)。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol)。在室温搅拌所得橙色溶液1h。混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。在24g硅胶管柱(连续梯度0-15％MeOH/CH2Cl2，历经25分钟)上纯化粗混合物，得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(63.5mg，0.0969mmol，66.2％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝1.7Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),8.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.24-7.08(m,2H),5.57(hept,J＝6.2Hz,1H),3.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(h,J＝7.4Hz,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例58：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-482)
向含60％NaH的矿物油(18.0mg，0.450mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.967mL，10.0mmol)中的冰冷悬浮液中添加异丙醇(54.2μL，0.708mmol)。在室温搅拌混合物10-15分钟。添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(58.0mg，0.142mmol，如实例34，步骤1中所描述制备)。在室温搅拌所得深色溶液1h。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-异丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(33.4mg；54.4％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.84(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.23-8.15(m,3H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),5.59(h,J＝6.2Hz,1H),3.43-3.34(m,3H),2.59(m,2H),1.88(m,J＝7.3Hz,2H),1.45(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例59：2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-340)
2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(112mg，0.281mmol)(列于实例29中；自2-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸类似于实例27，步骤6及7制备)、4-氟苯硼酸(43.3mg，0.310mmol)、碳酸钾(77.8mg，0.563mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.014mol)于二噁烷(4.5mL)及水(2.2mL)中的混合物用氩气脱气且在80℃加热5h。在冷却之后，真空浓缩反应混合物且通过HPLC纯化残余物得到2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝458.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(t,J＝5.2Hz,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.91(s,2H),6.71(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.44-3.39(m,2H),2.76-.272(m,2H),2.01-1.95(m,2H)。
以与实例59中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
*SiliaCat DPP-Pd及Cs2CO3用于步骤2中
实例60：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-441)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol，使用与实例23，步骤1中所描述类似的程序制备)及3-(吡嗪-2-基)丙-1-胺盐酸盐(162mg，0.934mmol)于DMA(17mL)中的悬浮液中添加TEA(0.542mL，3.89mmol)。在室温搅拌所得澄清溶液过夜。用饱和NaHCO3稀释反应混合物。形成沉淀，将其过滤且干燥得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(266mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(m,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(m,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(m,2H),7.44(m,2H),3.41(m,2H),2.89(m,2H),2.03(m,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺
于微波中在170℃加热小瓶中的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、哌啶(117μL，1.18mmol)、DIPEA(124μL，0.711mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.6mL)中的混合物30min。反应混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶色谱使用0-10％MeOH/CH2Cl2纯化粗物质得到3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(m,1H),8.61(m,1H),8.56(m,1H),8.47(m,2H),8.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.05(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(m,2H),3.38(m,2H),3.23(m,4H),2.88(m,2H),2.01(m,2H),1.55(m,6H)。
实例61：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-362)
步骤1：5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]
将3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解于无水THF(50mL)中，且用冰浴冷却。逐滴添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮气氛围下在冷却下搅拌混合物随后升至室温过夜。添加第二份含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)且在室温搅拌溶液3.5h。添加含2.0M氢氧化钠的水(39.3mL，78.5mmol)且在室温搅拌混合物2h。所得硼酸溶液通过抽空脱气且用氮气冲洗3次。将2-氨基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(760mg，0.657mmol)于无水THF(20mL)中的溶液脱气且添加至以上所获得之硼酸溶液中。混合物再脱气两次，随后在氮气氛围下加热至80℃持续20h。反应混合物冷却至室温且真空蒸发。水性残余物用EtOAc萃取，用水(3×)随后盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发得到粗残余物。通过硅胶色谱使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)纯化所得残余物得到泡沫状固体中间体。将中间体[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g)溶解于THF(30mL)中。添加含4M盐酸的1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室温搅拌所得溶液3天。过滤反应混合物且用EtOAc随后己烷洗涤固体，于空气中随后在真空中干燥得到固体产物(2.45g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
步骤2：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(1.14g，4.00mmol，如实例27，步骤5中所描述制备)于亚硫酰氯(12mL，160mmol)中的悬浮液中添加约5滴DMF。在回流下在氮气氛围下搅拌混合物1h，随后冷却至室温。真空蒸发所得白色悬浮液，随后与无水甲苯共沸得到固体中间体。向固体中间体中添加DMA(25mL)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室温搅拌混合物17h。真空蒸发混合物且与甲苯(约50mL)共沸。用EtOAc及水稀释液体残余物。有机层用水(3次)随后盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤。真空浓缩滤液且在120g二氧化硅管柱上用2-10％MeOH/DCM纯化得到呈固体的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。(0.847g,47％)。LCMS(ESI+):m/z＝436.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。
步骤3：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-362)
将N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.100g，0.229mmol)及吗啉(0.100mL，1.15mmol)于DMA(3.0mL)中的混合物于微波中加热至160℃持续30min，随后冷却至室温。直接在80g二氧化硅管柱上使用MeOH/DCM(0/100至10/90)纯化反应混合物得到呈固体的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.101g，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝487.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.09-8.03(m,3H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.76-3.68(m,4H),3.47(t,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.27(m,4H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.92(dd,J＝15.6,6.4Hz,2H)。
以与实例61中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例62：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-424)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺
在室温向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(0.300g，1.06mmol，如实例27，步骤5中所描述制备)于亚硫酰氯(7.92mL，108mmol)中的悬浮液中添加约5滴DMF。随后在回流下搅拌混合物1h直至固体完全溶解。冷却且浓缩反应混合物。残余物与甲苯共沸且在高真空下干燥。向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯于DMA(7.8mL，83mmol)中的悬浮液中添加3-甲基组胺二盐酸盐(0.100g，0.505mmol)及TEA(0.736mL，5.28mmol)。在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用饱和Na2HCO3淬灭且于EtOAc中萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈棕色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(41mg，20％)。LCMS(ESI＝):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.79(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.94(s,1H),3.77(s,3H),3.73(t,J＝7.1Hz,2H),3.03(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺·CH2O2(I-424)
向NaH(于矿物油中60％，9.7mg，0.24mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.500mL，5.18mmol)中的悬浮液中逐滴添加异丙醇(0.0919mL，1.20mmol)。在室温搅拌混合物15分钟随后逐滴添加至2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.041g，0.10mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的溶液中。在室温搅拌所得棕色溶液1h。用水及EtOAc稀释混合物且用EtOAc再萃取水层。合并的有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过HPLC纯化残余物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-2-异丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(18mg，38％，以甲酸盐形式分离)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.22-8.13(m,3H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),6.75(s,1H),5.59(p,J＝6.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.47(m,6H)。
实例63：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-366)
在0℃向2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.2mmol，根据实例29，步骤1制备)、乙酰基丙酮铁(III)盐(8.4mg，0.024mmol)于THF(2mL，30mmol)中的溶液中逐滴添加含0.50M四氢吡喃-4-基氯化镁的2-甲基四氢呋喃(2.4mL，1.2mmol)。在室温搅拌混合物过夜且随后用NH4Cl饱和溶液淬灭，且随后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过HPLC纯化粗混合物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(32mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J＝5.4Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.77(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),6.92(s,2H),3.93(dd,J＝11.3,3.2Hz,2H),3.44-3.33(m,5H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.89(m,4H),1.73(d,J＝11.1Hz,2H)。
以与实例63中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例64：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-405)
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯
将含3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酸(11.0g，38.7mmol，如实例27，步骤5中所描述制备)的亚硫酰氯(128mL，1760mmol)(有1滴DMF)加热至回流持续4h。在冷却至室温之后，在真空下移除所有溶剂持续2h。将固体溶解于四氢呋喃(285mL，3520mmol)中且进一步添加TEA(14.7mL，106mmol)及甲醇(1.71mL，42.2mmol)。在室温搅拌混合物过夜。在蒸发所有溶剂之后，用50ml乙醚，随后100ml己烷及20ml水洗涤残余物，真空干燥固体得到呈黄色固体的2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(12.3g，100％)。LCMS(ESI+):m/z＝317.2(M+H)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(500mg，2mmol)于甲苯(13.45mL，126.3mmol)中的溶液中逐滴添加三丁基乙烯基锡烷(691.4μL，2.368mmol)，且用氮气冲洗10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(91.25mg，0.07897mmol)且在85℃搅拌反应混合物过夜。在冷却之后，将反应混合物倾入EtOAc及水中。分离各层且用EtOAc将水层再萃取两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗混合物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(230mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝309.5(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.83-7.68(m,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),6.76(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),4.04(s,3H)。
步骤3：3-(4-氟苯基)-2-甲酰基喹喔啉-6-甲酸甲酯
向3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)于1,4-二噁烷(2.30mL)、水(0.70mL)中的溶液中添加含4％四氧化锇的水(5:95，20.2μL，0.00584mmol)及偏过碘酸钠(125mg，0.584mmol)。在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取两次。有机层用NaHSO3、水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发。通过硅胶色谱纯化粗混合物得到呈白色固体的3-(4-氟苯基)-2-甲酰基喹喔啉-6-甲酸甲酯(35mg，60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.48(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.36-7.22(m,2H),4.07(s,3H)。
步骤4：3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯
在室温搅拌3-(4-氟苯基)-2-甲酰基喹喔啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)及吗啉(30.9μL，0.355mmol)于DCM(1mL)中的溶液30min，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.484mmol)且在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭且用DCM萃取两次且用盐水洗涤且蒸发。通过硅胶色谱纯化粗混合物得到呈固体的3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(90mg，70％)。LCMS(ESI+):m/z＝382.2(M+H)。
步骤5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸
向3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(93mg，0.24mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加含1.00M氢氧化钠的水(0.366mL，0.366mmol)。在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物得到水性残余物。添加1N HCl直至pH为约6。混合物用乙醚萃取三次，且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(93mg，100％)。LCMS(ESI+):m/z＝368.2(M+H)。
步骤6：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-405)
向3-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸(93mg，0.25mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(60.2mg，0.304mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(116mg，0.304mmol)于THF(1mL)中的混合物中添加TEA(176μL，1.26mmol)。在室温搅拌溶液过夜。用EtOAc及水稀释反应混合物。有机层用10％LiCl洗涤，随后用水洗涤2次随后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液得到粗残余物。通过HPLC纯化粗残余物得到呈甲酸盐形式的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(吗啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，26％)。(ESI+):m/z＝475.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57-8.51(m,1H),8.42(s,1H),8.28-8.15(m,2H),7.92(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.36(s,2H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),3.89(s,2H),3.68-3.60(m,4H),3.55(s,2H),3.09(s,2H),2.59(d,J＝4.1Hz,4H),2.22-2.09(m,2H)。
实例65：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-476)
在微波小瓶中添加于1,4-二噁烷(2mL)中的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.36mmol，根据实例29，步骤1制备)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(ii)(0.040g，0.073mmol)及含0.5M 4-氯苯甲基氯化锌的THF(2.93mL，1.46mmol)。混合物脱气三次，且(进一步)于Biotage微波中在110℃加热2h。反应混合物用MeOH淬灭且用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。通过HPLC纯化粗混合物得到呈甲酸盐形式的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(40mg，20％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝500.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56-8.52(m,1H),8.42(s,1H),8.30-8.14(m,2H),7.56(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝1.5Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),6.95-6.89(m,2H),4.46(s,2H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.04(m,2H)。
实例66：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-462)
向2打兰小瓶中添加2-丙炔-1-醇(0.0137g，0.244mmol)、THF(1.00mL)及叔丁醇钾(0.244mL，0.244mmol，于THF中1.0M)。在室温搅拌混合物15min，冷却至0℃随后添加含2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.040g，0.0976mmol，根据实例29，步骤1制备)的DMF(1.00mL)。在室温搅拌混合物1h。LCMS显示完全转化成所需产物。添加乙酸以淬灭过量碱。随后溶剂完全蒸发。残余物溶解于DMSO(1.2mL)中。在过滤之后，通过制备型HPLC纯化残余物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0275g，60％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝430.2(M+H)
以与实例66中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例67：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲基氨基)环丁氧基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-331)
向具有N-(反式-3-羟基环丁基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.491mmol)及THF(6.52mL)的圆底烧瓶中添加含1M叔丁醇钾的THF(2.23mL，2mmol，1mol/L)。在室温搅拌反应混合物30min。随后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(400.0mg，0.9761mmol，根据实例29，步骤1制备)且搅拌混合物30min。LCMS显示完全转化。混合物分布于水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩得到粗中间体。随后添加5mL 4N HCl/二噁烷且在室温搅拌2h。蒸发溶剂，且使用制备型HPLC纯化分离粗产物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲基氨基)环丁氧基]喹喔啉-6-甲酰胺(102mg，22％)。LC-MS:(FA)ES+475.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.34-8.09(m,3H),7.90(m,1H),7.42(m,2H),6.99(s,1H),6.79(s,1H),5.56(m,1H),3.38(m,4H),2.86(m,1H),2.72(m,2H),2.35(m,3H),2.23(m,2H),2.03-1.86(m,2H)。
以与实例67中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例68：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-333)
在室温向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(113mg，0.289mmol)于THF(1.8mL)中的悬浮液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺盐酸盐(120mg，0.818mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(152mg，0.399mmol)及TEA(253μL，1.81mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜且用2mL 1N NaOH淬灭且用10mL水进一步稀释。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。使用在硅胶(12g)上的ISCO色谱，洗脱DCM/EtOAc纯化残余物，得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(110mg，65％)。LCMS(ESI+):m/z＝523.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(t,J＝5.7Hz,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.70-7.54(m,3H),7.39-7.24(m,3H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,3H)。
实例69：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-419)
微波管装有含N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(63.7mg，0.146mmol，根据实例61，步骤2制备)、4-氟苯硼酸(30.7mg，0.219mmol)、碳酸铯(95.2mg，0.292mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(8.44mg，0.00731mmol)的1,4-二噁烷(1.20mL，15.4mmol)及水(0.300mL，16.6mmol)。密封管，抽空且用氮气(×3)净化。反应混合物加热至100℃且剧烈搅拌1小时。混合物冷却至室温，分布于NaHCO3饱和(水)溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。在硅胶管柱(连续梯度0-15％MeOH/DCM)上纯化得到呈白色固体的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2,3-双(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-419)(51.0mg，70.4％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝496.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(d,J＝1.51Hz,1H),8.22(dd,J＝2.51,9.54Hz,1H),8.19(d,J＝8.03Hz,1H),7.74-7.85(m,1H),7.56(dd,J＝5.27,8.53Hz,4H),7.44(dd,J＝3.01,9.29Hz,1H),7.14(t,J＝8.78Hz,4H),6.58(d,J＝8.53Hz,1H),3.50(t,J＝7.03Hz,2H),2.62(t,J＝7.65Hz,2H),1.96(quin,J＝7.34Hz,2H)。
以与实例69中所描述类似的方式以适当起始物质起始制备下表中所列的化合物：
实例70：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-519)
向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(347mg，0.693mmol，实例44中的化合物I-466)于DMF(7.5mL)中的溶液中添加碳酸铯(293mg，0.900mmol)随后碘甲烷(249mg，1.75mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。反应混合物溶解于EtOAc(25mL)中且用水(5×5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。在硅胶(0-10％MeOH/DCM)上进行色谱得到357mg(33％)3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-519)。LCMS(ESI+):m/z＝515.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.11(m,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.0Hz,1H),6.76(d,J＝1.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.56(3,3H),3.47-3.42(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.04-1.96(m,2H)。
生物数据
实例69：NAMPT酶测定
为测量NAMPT活性的抑制，用分析缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM DTT、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.005％Tween 20)将hNAMPT蛋白质储备液及抗6His-Tb(Cisbio；目录号61HISTLB)稀释成3×最终浓度。向此溶液中添加测试化合物或媒介物对照(DMSO)及BodiPY配体(以下结构)。培养板震荡1-2分钟，密封且在室温在黑暗中温育1小时。使用BMG Pherastar(在BMG Pherastar上的Lanthascreen方案)测量TR-FRET信号。在320nm下进行激发，且测定BodiPY(520nm)与铽(486nm)的发射比率。通过计算相对于DMSO处理的对照，测试化合物处理的样品中的激发增加量来产生浓度响应曲线。对于上文所描述的分析方法，相对于对照(DMSO)处理的样品计算在单一浓度下的测试化合物抑制百分比值。拟合化合物浓度响应曲线以自那些曲线产生IC50值。本领域技术人员将了解作为在单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的这些值经受实验变化。
BODIPY配体的结构：
本发明化合物以1μM的浓度进行测定，抑制％值如下表(表2)中所示。由于溶解度限制一种化合物在1μM的数据不可获得。另外，本发明化合物以以下IC50范围抑制NAMPT：(A)<100nM；(B)100nM至<500nM；(C)500nM至<1000nM；(D)1000nM至<2000nM；或(E)2000nM至<10000nM。
表2.本发明化合物的NAMPT抑制
*由于溶解度限制，在1μM的数据不可获得
分析本发明化合物以测量在1μM或1.667μM的浓度的PC3生长抑制(表3)。为测量PC3生长抑制，将在37℃在5％CO2下维持于PRMI1640生长培养基(Life Technologies；目录号11875)中的PC3细胞用胰蛋白酶处理且以每毫升8×104个细胞，每孔细胞25μl的密度稀释且涂于384孔黑色组织培养板中。在37℃在5％CO2下温育细胞过夜。对于各测量，测试化合物或媒介物对照(DMSO)用AIM无血清培养基稀释且添加至细胞培养板中。在37℃在5％CO2下温育72小时。添加25μl Cell-titer glo溶液(Promega；目录号G8462)且避光温育细胞培养板10分钟。测量发光。通过计算相对于DMSO处理的对照，测试化合物处理的样品中的发光增加量来产生浓度响应曲线。自那些曲线确定在单一浓度下的剩余活力百分比值、生长抑制(GI50)或细胞活力(LD50)值。本领域技术人员将了解这些值经受实验变化。
表3.本发明化合物的PC3生长抑制
如以上所详述，本发明化合物抑制NAMPT。在某些实施方案中，本发明化合物以在表2中显示的浓度的抑制百分比抑制NAMPT。在某些实施方案中，本发明化合物以表2中显示的IC50值抑制NAMPT。
尽管我们已描述本发明的许多实施方案，但显而易见，可改变我们的基本实例以提供利用本发明的化合物及方法的其他实施方案。因此，应了解，本发明的范围将由随附权利要求书而非特定实施方案界定，特定实施方案已通过实例代表。