本发明涉及一种非布司他制备的改进方法。
背景技术：
非布司他其化学名为2-(3-氰基-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，结构式如下所示：
非布司他为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。
目前关于非布司他的报道文献专利有很多，其中现有技术JP 2834971、WO 2012014117、WO 2012066561、CN103304512A、CN101412699及IN 2010MU02281均报道以下制备方法，合成路线如下：
这条路线以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经甲酰化制备得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、然后依次经氰基化、上异丁基、水解酸化后生成非布司他。其中氰基化和上异丁基是合成非布司他的关键步骤，氰基化都是以甲酸为溶剂、加入甲酸钠或者乙酸钠和盐酸羟胺发生反应生成氰基物；上异丁基以DMF为溶剂，在碳酸钠或者碳酸钾碱的作用下，上异丁基。
以上制备方法不足之处在于：1)甲酸具有刺激性气味，现有技术报道的后处理方法均是向反应混合物中加水处理，但是甲酸与水混溶，甲酸很难分离回收，同时有大量的三废污染；2)现有技术均使用沸点较高DMF作反应溶剂，该溶剂本身价格较贵，且与水混溶，后处理也难回收，造成环境污染，也不便于浓缩回收。目前环境保护形势越来越严峻，将溶剂直接回收或者以可回收，易处理溶剂代替沸点高，难回收溶剂已成为发展趋势。
因此，针对以上现有技术缺陷，本发明方法采用“一锅烩”法，操作相对来说较简便，后处理易操作，溶剂易回收，更主要的提高了产能，产品质量好，收率高，杂质易于控制，适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是改进合成非布司他方法，改进后的工艺适合工业化生产，安全环保，后处理简便时间短，提高了产能，杂质易于控制，收率高，产品质量好。
更具体而言，本发明提供了一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤：
(1)由化合物II制备化合物Ш，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应；
(2)化合物Ш在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV；
(3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物I；
具体反应式如下：
本发明提供步骤(1)优选在甲酸、盐酸羟胺和无水乙酸钠或无水甲酸钠的存在下反应；
步骤(1)优选在90-110℃下反应，更优选100-105℃。
步骤(2)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱中的一种或两种，优选碳酸钠或碳酸钾；
所述缚酸剂与化合物II摩尔比为2:1～3:1；
所述溴代异丁烷与化合物II摩尔比为2:1～3:1；
所述步骤(2)有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯或乙腈等，优选为乙酸乙酯；
所述步骤(2)反应温度为60～80℃，优选65-75℃；
所述步骤(2)用水量(mL)：滤饼质量(g)＝8-1:1，优选5-2:1，更优选3.5-2.5:1,。
所述步骤(3)水解，优选化合物IV可以在有机溶剂中，加入碱(优选KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2等)，加热反应，反应结束后，用酸(酸可以是盐酸、硫酸、磷酸或乙酸等)调节pH(较优选6～7)料液冷却至室温，过滤，用水打浆后得非布司他化合物I，选择性地使用有机溶剂(例如醇类溶剂)重结晶；
所述步骤(3)有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇；
所述步骤(3)有机溶剂质量用量为化合物IV质量的4～10倍，更优选5～8倍；
所述步骤(3)碱与化合物IV摩尔比1.02:1～2:1；
所述步骤(3)pH优选5-7更优选6～7；
所述步骤(3)酸优选稀酸，摩尔浓度优选1-5mol/L，更优选3～4mol/L；
所述步骤(3)反应温度为50-100℃均可，优选60-70℃。
另外本发明提供一种非布司他的组合物，其中非布司他纯度≥99％，以下至少含有以下杂质A-J的一种，单杂≤0.5％，优选0.15％，更优选0.07％，总杂质≤1.0％，优选0.8％，更优选0.2％，杂质A-J的结构式如下：
本发明有益的技术效果是：本发明提供合成方法操作简便，操作时间短、溶剂基本都能回收套用，有利于产能提升和环保，所有工序后处理方便，节约了人力成本和设备成本，且三步总收率能达到85％以上，更高能达到88％以上；药品的纯度能达到99.5％以上，甚至能到达99.8％。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
实施例1：化合物I的制备
在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体[纯度(HPLC)：98.8％，单杂(HPLC)：0.36％，总杂(HPLC)：1.2％]；回收甲酸782.1g，回收率90.2％。投入360mL乙酸乙酯、116g碳酸钾、3gKI和搅拌升温，T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.15％，总杂(HPLC)：1.1％，其中乙酸乙酯进入蒸馏回收套用，回收率能达到90％以上。
将以上湿品种加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调pH约为6。降温至10～15℃过滤，加入120ml水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品，可选择性的使用乙醇重结晶，烘干得固体59.4g。收率：88.3％，纯度(HPLC)：99.8％，单杂(HPLC)：0.07％，总杂(HPLC)：0.2％。杂质C:0.07％。
对比实施例：
在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。T＝100℃，保温搅拌12h，。料液减压蒸馏至约300g，加水1200ml，搅拌2h。料液过滤，用60ml的水淋洗。，所得固体80℃鼓风干燥至恒重53.6g，收率90.2％。纯度(HPLC)：98.2％，单杂(HPLC)：0.42％，总杂(HPLC)：1.8％。
将所得固体、58.6g碳酸钾、7.5gKI和190gDMF，搅拌升温。T＝70℃，开始滴加已配好的112gDMF与58.6g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝75℃，保温6h。料液降温，t＝30℃，开始滴加水750ml，滴毕，冷却槽中降温。T＝1℃，保温2h，料液过滤，滤饼用120ml水常温打浆2h，过滤，75℃鼓风干燥至恒重。收料得固体30.6g，收率85.4％。纯度(HPLC)：96.8％，单杂(HPLC)：1.5％，总杂(HPLC)：3.2％，杂质C：0.56，杂质J：0.35％。
向装有以上固体1L的四口瓶中加入无水乙醇200mL，氢氧化钠5.1g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由20.0g精制盐酸与50.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入60mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重，共28.4g，收率：92.0％，纯度(HPLC)：97.4％，单杂(HPLC)：1.6％，总杂(HPLC)：2.6％。使用乙醇重结晶后，也仍难以满足纯度(HPLC)99.0％以上，单杂≤0.5％和总杂质≤1.0％的质量指标。
实施例2：化合物I的制备
在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)：97.9％，单杂(HPLC)：0.43％，总杂(HPLC)：2.1％。
将所得固体，投入360mL乙酸乙酯、47.1g氢氧化钾、3gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)：94.6％，单杂(HPLC)：3.7％，总杂(HPLC)：5.4％。
向装有以上湿品1L的四口瓶中加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入180mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重，共57.2g，收率：88.0％，纯度(HPLC)：99.0％，单杂(HPLC)：0.5％，总杂(HPLC)：1.0％，杂质C:0.5％，杂质H：0.43％。
实施例3：化合物I的制备
在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体化合物Ш。称重86.8g，摩尔收率97.6％，纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.22％，总杂(HPLC)：1.1％。
将所得固体化合物Ш取21.0g，投入105mL乙酸乙酯、29.0g碳酸钾、1.0gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得31.3g黄色固体，摩尔收率：94..2％。纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.32％，总杂(HPLC)：1.1％。
将上步黄色固体取21.0g，投入250ml的四口瓶中，甲醇100mL，氢氧化钠2.6g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得15.9g白色固体，收率：82.3％，纯度(HPLC)：99.3％，单杂(HPLC)≤0.15％，总杂(HPLC)：0.70％。
实施例4：化合物I的制备
在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)：99.1％，单杂(HPLC)：0.31％，总杂(HPLC)：0.9％。
将所得固体化合物投入360mL乙酸乙酯、116g碳酸钾、3gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得88.6g黄色固体。摩尔收率：98.2％，纯度(HPLC)：98.7％，单杂(HPLC)：0.15％，总杂(HPLC)：1.3％。
将以上所得固体化合物取21.0g，投入250ml的四口瓶中，无水乙醇100mL，氢氧化钾3.6g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得16.3g白色固体，收率：84.2％，纯度(HPLC)：99.5％，单杂(HPLC)：0.10％，总杂(HPLC)：0.5％，杂质C:0.10％，杂质J：0.10％。