技术简介：
本发明针对高温精制磷酸左奥硝唑酯二钠易产生降解杂质的问题，提出采用低温析晶工艺。通过纯化水溶解粗品后滴加有机溶剂，结合晶种诱导析晶，有效抑制杂质生成，显著提升产品纯度与稳定性，收率可达89%以上。
关键词：低温精制,高纯度磷酸酯
本发明属于化学药物结晶
技术领域：
，特别涉及一种制备高纯度磷酸左奥硝唑酯二钠的方法。
背景技术：
：奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。在对奥硝唑的进一步研究中，人们发现，奥硝唑使用后，会产生一定程度的中枢毒性，而其单一的左旋对映体中枢毒性要远远低于其消旋体，这为奥硝唑的研究指引了一个新的方向。左旋奥硝唑及其衍生物的研究成为一个新的热点。磷酸左奥硝唑酯二钠，中文化学名为-3-氯-1-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯钠，分子式为c7h9cln3na2o6p，分子量约为342.97，磷酸左奥硝唑酯二钠结构式如下：n可代表1～7。磷酸左奥硝唑酯二钠采用高温精制容易产生降解产物，导致产品纯度无法提高，故我们采用低温精制过程意外的发现此种方法能够很好的抑制降解产物的产生且晶型更稳定不易产生杂质。技术实现要素：本发明的目的在于提供磷酸左奥硝唑酯二钠的精制制备方法。本发明所提及的磷酸左奥硝唑酯二钠精制制备方法是通过以下步骤实现的：取磷酸左奥硝唑酯二钠粗品，加入纯化水，下搅拌溶解，加入药用炭，搅拌0-30分钟，过滤，滤液降温，缓慢滴加有机溶剂，加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品。上述的精制制备方法中纯化水的使用倍量为磷酸左奥硝唑酯二钠1～10（w/w）倍量。上述的精制制备方法中有机溶剂的使用倍量为磷酸左奥硝唑酯二钠2～100（w/w）倍量。上述的精制制备方法中有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇的一种或二种以任意比例混合的溶剂。上述的精制制备方法中活性炭的加入量为纯化水体积的0.01-5%（w/v）。本发明中所提及的精制方法中溶解、滴加温度为-10～60℃。本发明中所提及的精制方法中析晶温度为-10～30℃。本发明提供的磷酸左奥硝唑酯二钠的精制方法方法简便，易于工业应用，并可有效抑制降解杂质的产生提高产品纯度、稳定性及收率。下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入30ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.3g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至10℃，缓慢滴加380ml丙酮，加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品18.2g。收率为91.0%。实施例2：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入100ml纯化水，升温至40℃搅拌溶解，加入1g药用炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中缓慢滴加360ml丙酮，加入晶种，降温至10℃，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品16.4g。收率为82.0%实施例3：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取30ml纯化水降温至5℃，加入磷酸左奥硝唑酯二钠20g，搅拌溶解，加入0.3g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液控温5℃，缓慢滴加160ml丙酮，加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品17.8g。收率为89.0%实施例4：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入30ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.5g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至10℃，缓慢滴加100ml丙酮与乙醇的混合溶液（v/v=1:1），加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品17.3g。收率为86.5%。实施例5：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入20ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.2g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液升温至50℃，缓慢滴加200ml丙酮与甲醇的混合溶液（v/v=2:1），加入晶种，降温至10℃，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品15.6g。收率为78.0%。实施例6：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入20ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.3g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液升温至50℃，缓慢滴加200ml丙酮与异丙醇的混合溶液（v/v=2:1），加入晶种，降温至10℃，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品17.9g。收率为89.5%。实施例7：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入40ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.1g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至10℃，缓慢滴加390ml乙醇，加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品18.0g。收率为90.0%。实施例8：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取40ml纯化水降温至5℃，加入磷酸左奥硝唑酯二钠20g，搅拌溶解，加入0.6g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液控温5℃，缓慢滴加180ml异丙醇，加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品17.4g。收率为87.0%实施例9：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入60ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入1.2g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液升温至50℃，缓慢滴加260ml乙醇与异丙醇的混合溶液（v/v=2:1），加入晶种，降温至10℃，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品16.6g。收率为83.0%。实施例10：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入50ml纯化水，室温下搅拌溶解，加入0.5g药用炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至10℃，缓慢滴加100ml乙醇与甲醇的混合溶液（v/v=1:1），加入晶种，搅拌析晶4～12小时，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，抽干，滤饼置25℃～30℃的鼓风干燥箱中干燥2～8小时，得磷酸左奥硝唑酯二钠精制品17.8g。收率为89.0%。实施例11：磷酸左奥硝唑酯二钠精制前后有关物质比较分别取精制前后的磷酸左奥硝唑酯二钠，以高效液相色谱法测定其相关杂质。结果见表1。表1磷酸左奥硝唑酯二钠精制前后有关物质测定结果磷酸左奥硝唑酯二钠粗品实施例1实施例7杂质a5.326min(0.29%)5.285min(0.01%)5.963min(0.02%)其它单杂9.764min(0.07%)5.285min(0.01%)5.963min(0.01%)总质0.36%0.02%0.03%经精制后，磷酸左奥硝唑酯二钠粗品中的杂质明显降低。实施例12：磷酸左奥硝唑酯二钠精制品的稳定性数据取本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠，置温度15℃、相对湿度(rh)65％条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月和第6个月末取样检测，并于0天检测数据比较，结果见表2。表2磷酸左奥硝唑酯二钠稳定性考察数据经考察，本发明所得磷酸左奥硝唑酯二钠加速放置，杂质几乎无增大迹象，表明其稳定性良好。当前第1页12