本发明涉及一种伏立康唑的制备方法，属药物合成技术领域。
背景技术：
伏立康唑((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇)是由美国辉瑞(Pfizer)公司在21世纪初研制开发的一种新型广谱抗真菌药物，相比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广。鉴于伏立康唑的广泛的应用领域，它的合成工艺研究受到了国内外研究者的广泛关注。
目前报道的合成伏立康唑的方法都是先通过制备混旋的伏立康唑中间体(2R,3S和2S,3R)，再使用手性拆分的办法得到所要的构型，主要有两种方法制备混旋伏立康唑中间体，一种是基于有机锂盐的偶联反应(US5567817,US5278175，WO06065726，WO07013096)，其合成路线如下：
另外一种是基于Reformatsky的偶联反应(US6586594，6946555，7193083)，其合成路线如下：
上述两种合成方法皆涉及到伏立康唑混旋中间体的制备，以及后续的手性拆分，这导致最终产品的收率极低，并且另外构型的废弃导致原子利用率低，对环境增加了污染，造成了极大的浪费。开发一种高立体选择性的工艺，对降低生产成本以及减少对环境的污染具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种伏立康唑(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1)的制备方法，该方法立体选择性高、成本低廉、收率高。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种伏立康唑的制备方法，将化合物B溶解在非质子溶剂中，控制反应液温度在-70～0℃，搅拌，然后加入碱，搅拌，控制反应液温度在-70～0℃，搅拌，滴加化合物A与溶剂的混合液，滴加完毕后，自然升温至室温，反应2～48h，得到化合物1的反应液，反应液淬灭，溶剂提取，减压蒸馏，重结晶，得到化合物1。合成路线见下式所示：
化合物B在强碱条件下形成的碳负离子进攻化合物A位阻较小环氧上的碳，导致开环形成我们的目标产物。
所述化合物B中X为H、Cl、Br或者I中的任意一种。
所述碱为正丁基锂、叔丁基锂或者二异丙基氨基锂中的一种，化合物B与碱的摩尔比例为1：(0.8～3.0)。
所述的非质子溶剂可为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的至少一种。
所述化合物B与化合物A的摩尔比例为1:(1-5)。
所述制备方法中，优选将化合物B溶解在非质子溶剂中，控制反应液温度在-70℃加入碱，滴加过程中温度控制在-60℃以内，搅拌，滴加完毕后，继续保温-70～-60℃，搅拌1小时，控制反应液温度在-70～-60℃，滴加化合物A与溶剂的混合液，滴加完毕后，自然升温至室温反应24h，得到化合物1的反应液。
化合物A为1-(((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙基-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑，是市售艾氟康唑前体的一个异构体，可以直接购买，也可以参考文献Jaan Pesti,*Chien-Kuang Chen等，The Process Development of Ravuconazole:An Efficient Multikilogram Scale Preparation of an Antifungal Agent，Organic Process Research&Development 2009,13,716–728，合成得到。
有益效果：
本发明提供的制备方法合成条件简单，工艺路线通过从原料A引入所需要的手性构型，具有高立体反应选择性，不需要后期手性拆分，简单重结晶就可以得到合格产品，适合工业化生产。
具体实施方式
化合物A名称：1-(((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙基-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑，该化合物主要是市售艾氟康唑前体的一个异构体，该中间体可以直接购买，以下实施例中是参考文献Jaan Pesti,*Chien-Kuang Chen等，The Process Development of Ravuconazole:An Efficient Multikilogram Scale Preparation of an Antifungal Agent.Organic Process Research&Development 2009,13,716–728，合成得到。
实施例1伏立康唑(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入35.4g4-溴-5-氟嘧啶(0.2mol，1eq.)和200mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度降至-70℃，然后在慢慢滴加80ml(0.2mol,1.0eq.)2.5N的正丁基溶液，滴加过程中温度控制在-60℃以内，滴加完毕后，继续保温-70～-60℃搅拌1小时。搅拌1h后，控制反应内温-70～-60℃，滴加含有60.3g(0.24mol,1.2eq.)化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应24h(滴加完毕后的反应温度是自然升温至室温反应，20-30度)，然后滴加100mL水淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入200ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用200mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 18.37g(收率：26.3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.10(s,1H)，7.65-7.58(m,1H)，7.20(s,1H)，6.93-6.77(m,2H)，6.00,(br s,1H)，4.78(m,1H)，4.33(d,1H)，4.20(m,1H)，1.10(d,3H)。该反应得到的产品不会出现对映异构体或者是非对映异构体，立体选择性高。
实施例2伏立康唑(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入26.5g4-氯-5-氟嘧啶(0.2mol，1eq.)和200mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度降至-70℃，然后在慢慢滴加80ml(0.2mol,1.0eq.)2.5N的正丁基溶液，滴加过程中温度控制在-60℃以内，滴加完毕后，继续保温-70～-60℃搅拌1小时。搅拌1h后，控制反应内温-70～-60℃，滴加含有60.3g(0.24mol,1.2eq.)化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，自然升温至室温(20-30℃)反应24h，然后滴加100mL水淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入200ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用200mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 14.46g(收率：20.7％)。
实施例3伏立康唑(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入35.4g4-溴-5-氟嘧啶(0.2mol，1eq.)和200mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度降至-70℃，然后在慢慢滴加138.5ml(0.18mol,0.9eq.)1.3N的叔丁基溶液，滴加过程中温度控制在-60℃以内，滴加完毕后，继续保温-70～-60℃搅拌1小时。搅拌1h后，控制反应内温-70～-60℃，滴加含有60.3g(0.24mol,1.2eq.)化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应24h，然后滴加100mL水淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入200ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用200mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 12.92g(收率：18.5％)。
实施例4伏立康唑(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入26.5g4-氯-5-氟嘧啶(0.2mol，1eq.)和200mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度降至-70℃，然后在慢慢滴加138.5ml(0.18mol,0.9eq.)1.3N的叔丁基溶液，滴加过程中温度控制在-60℃以内，滴加完毕后，继续保温-70～-60℃搅拌1小时。搅拌1h后，控制反应内温-70～-60℃，滴加含有60.3g(0.24mol,1.2eq.)化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应24h，然后滴加100mL水淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入200ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用200mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 17.46g(收率：25.0％)。