本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法。
背景技术：
苯并内磺酰胺骨架常作为生物活性分子的重要结构单元，此类活性分子被广泛应用于农药、医药和材料等领域(a.A.Mertens J.Med.Chem.1993,36,2526；b.M.Gao et al.Eur.J.Med.Chem.2008,43,221；c.T.Nagase et al.,U.S.Patent6608098 B1,2003.)。例如部分γ-分泌酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂和HIV-1病毒抑制剂均以苯并内磺酰胺为母核结构。另一方面，利用化合物本身的手性环境，此类化合物也可以作为手性辅剂来调控反应的化学选择性。
目前，从原子经济性和绿色化学方面考虑，最有效合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法是由手性催化剂催化的α-位取代N-磺酰基环状亚胺和亲核试剂的加成反应。最近十几年来，国内外学者运用不同的手性催化剂不对称合成了含有不同骨架的苯并内磺酰胺类化合物：1)手性钯或铑催化剂催化α-位取代N-磺酰基环状亚胺和芳基硼酸或烷基四氟硼酸钾盐的加成反应合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物(Hon Wai Lam.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8309–8313；Wanbin Zhang.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7540–7544；Ming-Hua Xu.J.Am.Chem.Soc.2013,135,971-974)。2)含有多官能团化的糖类衍生的手性氨基硫脲小分子催化剂或手性氨基酸衍生的磺酰肼类催化剂催化α-位取代N-磺酰基环状亚胺和酮的直接Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物(Zhiyong Wang,*,and Teck-Peng Loh*.Org.Lett.2015,17,1050-1053；Jun-An Ma*.Org.Lett.2015,17,4608-4611)。3)吲哚或芳基乙烯作为亲核试剂在手性Lewis酸催化剂的作用下，分别与α-位取代N-磺酰基环状亚胺发生不对称傅克烷基化反应和ene反应，以制备季碳化合物(Yi-Xia Jia*.Adv.Synth.Catal.2015,357,709–713；ACS Catal.2015,5,6524-6528.)。4)手性NHC催化剂、膦催化剂或β-ICD分别催化不饱和醛、联烯和靛红衍生的MBH加成物与α-位取代N-磺酰基环状亚胺的环加成反应得到含有多个相邻手性中心的并环磺酰胺类化合物(Yonggui Robin Chi*.Chem.Eur.J.2015,21,9984–9987；Li Liu*.Org.Lett.,2015,17,1688–1691；Hiroaki Sasai*.Asian J.Org.Chem.2014,3,412–415)。
在有机小分子催化的N-磺酰基环状亚胺参与的Mannich反应中，特别是制备芳基酮取代的手性季碳化合物的光学活性相对于烷基酮取代的产物较差。所以探索新的合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法仍具有重要的意义。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法。本发明采用的技术方案为：
一种不对称合成含手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的方法，其为，在有机溶剂中，双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合形成的手性催化剂不对称催化环状磺酰亚胺与烯醇硅醚进行Mukaiyama–Mannich反应，合成苯并内磺酰胺类化合物，反应式如下：
式中：R1选自甲基、三氟甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢；Ar为芳香基；金属M选自镍、锌、钴。
在一种实施方式中，所述双噁唑啉手性配体L的取代基选自苯基、苄基、异丙基、叔丁基。优选地，所述双噁唑啉手性配体L为4位苯基取代的Evans型双噁唑啉手性配体。
在一种实施方式中，所述金属M的盐选自NiCl2、Ni(ClO4)2.6H2O、Ni(OAc)2、Ni(OTf)2、Ni(acac)2、Co(ClO4)2·6H2O、Zn(OTf)2、Zn(ClO4)2·6H2O。
在一种实施方式中，所述烯醇硅醚为芳香酮衍生的烯醇硅醚。
在一种实施方式中，所述烯醇硅醚，Ar为苯基、带有取代基的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基；所述带有取代基的苯基，取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基。
在一种实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯；优选为三氯甲烷。
在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应的温度范围为-20～25℃；优选为-20～0℃。
在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的双噁唑啉手性配体L与金属M的盐的摩尔当量比为1.1:(0.1～1)。
在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的环状磺亚胺与烯醇硅醚的摩尔当量比为1:1～1:5。
在一种实施方式中，所述不对称催化的Mukaiyama–Mannich反应所用的金属M的盐与环状磺酰亚胺的摩尔当量比为1mol％～20mol％；优选为1mol％～10mol％。
本发明的有益效果为：
本发明方法反应产率高，光学纯度高，催化剂简单，反应条件温和。本发明方法可作为具有重要生物活性和应用价值的苯并内磺酰胺类化合物的合成工具。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
通过在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体L和金属M的盐络合成的手性催化剂的催化作用下，以环状磺酰亚胺与烯醇硅醚为原料，一步得到含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物，反应产率高(83％～99％)，对映选择性高(85％～＞99％ee)。
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入4位苯基取代的Evans型双噁唑啉手性配体(S，S-Ph-BOX，如式I所示)(3.7mg，0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O(3.6mg，0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入不同取代的环状磺亚胺(0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入烯醇硅醚(0.2mmol)，0℃下继续搅拌反应10h(参见式II)。薄层色谱监测反应进程，待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到产物。
表1为利用上述方法不对称催化Mukaiyama–Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物的示例。
表1不对称催化Mukaiyama–Mannich反应合成含有手性季碳中心的苯并内磺酰胺类化合物数据表
下面通过具体实施例进一步说明本发明：
1)苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
于150mL圆底烧瓶中加入4.3g(20mmol)N-叔丁基苯磺酰胺，干燥的四氢呋喃60mL。在氮气保护下，于-78℃下缓慢滴加正丁基锂(50mmol)，缓慢升温至0℃，再于0℃下搅拌2h；反应体系再次冷却至-78℃，逐滴加入草酸乙酯(60mmol)，搅拌20min，缓慢升温至室温搅拌1h。加入30mL 5wt％HCl水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(50mL乙酸乙酯×3次)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥4h，减压除去溶剂得到的半缩醛中间产物不经提纯直接用于下一步反应；在氮气保护下，半缩醛中间产物溶于25mL无水甲酸中，于35℃搅拌48h。待反应完全后，减压除去无水甲酸，用二氯甲烷溶解，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤以除去少量的无水甲酸，无水硫酸钠干燥4h，减压脱去溶剂，柱层析纯化后得到苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物3.3g(69％yield)。
不同R1取代的环状磺酰亚胺化合物的合成可采用相同方法制备。
2)1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯的合成：
于25mL圆底烧瓶中，加入0.6g(5mmol)苯乙酮，缓慢滴加6mL 1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液，室温下搅拌30min，加入0.7g TMSCl(6.5mmol)，继续搅拌30min，减压脱去溶剂，加入15mL石油醚，用硅藻土过滤，滤液经柱层析纯化得到1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯0.8g(83％yield)。
Ar为带有不同取代基的苯基的烯醇硅醚的合成可采用相同方法制备。
实施例1
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥二氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体34mg(95％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95–7.87(m,2H),7.85–7.78(m,1H),7.75–7.53(m,4H),7.50–7.41(m,2H),6.09(s,1H),4.31(qq,J＝10.8,7.2Hz,2H),4.08(d,J＝17.8Hz,1H),3.72(d,J＝17.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.65,169.27,136.60,135.28,133.67,133.33,130.49,128.47,127.86,123.92,121.54,65.16,63.17,48.81,13.61.(c,1.20,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.85min,tR(minor)＝24.75min；99％ee.
实施例2
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Zn(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥二氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体30mg(83％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.57min,tR(minor)＝24.66min；95％ee.
实施例3
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Co(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥二氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体33mg(92％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.57min,tR(minor)＝24.66min；97％ee.
实施例4
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35.5mg(99％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.89min,tR(minor)＝24.79min；99％ee.
实施例5
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥1,2-二氯乙烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体34.8mg(97％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.79min,tR(minor)＝24.69min；97％ee.
实施例6
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥1,2-二氯乙烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(19mg，0.1mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体33.7mg(94％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.64min,tR(minor)＝24.57min；99％ee.
实施例7
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥1,2-二氯乙烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(96mg，0.5mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35.2mg(98％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.76min,tR(minor)＝24.69min；91％ee.
实施例8
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后，放入-20℃冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，-20℃下继续搅拌20h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35.6mg(99％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.75min,tR(minor)＝24.85min；99％ee.
实施例9
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体1.9mg(0.0055mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 1.8mg(0.005mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35.5mg(99％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.75min,tR(minor)＝24.85min；99％ee.
实施例10
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体0.37mg(0.0011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 0.36mg(0.001mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌40h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体33mg(92％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.75min,tR(minor)＝24.85min；96％ee.
实施例11
3-(2-氧代-2-(4-甲基苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((1-4-甲基苯基乙烯基)氧基)硅烷(41mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体37mg(99％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86–7.77(m,3H),7.73–7.59(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.09(s,1H),4.39–4.22(m,2H),4.07(d,J＝17.7Hz,1H),3.70(d,J＝17.7Hz,1H),2.41(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.22,169.33,144.67,136.65,135.26,133.29,132.86,130.43,129.13,127.98,123.95,121.50,65.21,63.10,48.70,21.37,13.60.(c,1.26,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝16.90min,tR(minor)＝19.91min；99％ee.
实施例12
3-(2-氧代-2-(4-溴苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((1-4-溴苯基乙烯基)氧基)硅烷(54mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体39mg(89％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88–7.57(m,8H),6.15(s,1H),4.34(qq,J＝10.8,7.1Hz,2H),4.08(d,J＝17.8Hz,1H),3.70(d,J＝17.8Hz,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.74,169.15,136.44,135.18,133.98,133.44,131.80,130.58,129.36,128.99,123.95,121.51,77.20,76.78,76.36,65.06,63.27,48.64,13.63.(c,1.0,CH2Cl2)；HPLC analysis(Chiralcel OD-H,n-hexane:i-PrOH 80:20,1.0mL/min,tr(minor)＝21.772min,tr(major)＝31.212min,98.5％ee).
实施例13
3-(2-氧代-2-(3-甲氧基苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((1-3-甲氧基苯基乙烯基)氧基)硅烷(45mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体38.2mg(98％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,1H),7.75–7.58(m,3H),7.51–7.42(m,2H),7.40–7.32(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.08(s,1H),4.32(qq,J＝10.7,7.1Hz,2H),4.07(d,J＝17.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.71(d,J＝17.8Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.50,169.24,159.63,136.62,135.31,133.31,130.48,129.44,123.92,121.53,120.52,120.29,111.94,65.18,63.17,55.16,48.89,13.62.(c,1.09,CH2Cl2)；Daicel HPLC analysis:Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝22.95min,tR(minor)＝69.05min；98％ee.
实施例14
3-(2-氧代-2-(2-氟苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((1-2-氟苯基乙烯基)氧基)硅烷(42mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体37mg(98％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99–7.89(m,1H),7.86–7.80(m,1H),7.76–7.50(m,4H),7.31–7.23(m,1H),7.19–7.09(m,1H),6.06(s,1H),4.32(qq,J＝10.7,7.1Hz,2H),4.14(dd,J＝18.6,3.7Hz,1H),3.67(dd,J＝18.6,3.6Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ193.54(d,J＝3.9Hz),169.29,162.06(d,J＝255.7Hz),136.41,135.45(d,J＝9.3Hz),135.18,133.34,130.46,130.37(d,J＝2.1Hz),124.41(d,J＝3.3Hz),123.97,123.64(d,J＝12.4Hz),121.52,116.46(d,J＝23.6Hz),65.16(d,J＝3.2Hz),63.14,53.41(d,J＝9.0Hz),13.60.(c,1.11,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝12.69min,tR(minor)＝15.30min；99％ee.
实施例15
3-(2-氧代-2-(噻吩基基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((噻吩基乙烯基)氧基)硅烷(40mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35.4mg(97％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83–7.78(m,1H),7.76–7.57(m,5H),7.15–7.10(m,1H),6.09(s,1H),4.42–4.22(m,2H),4.04(d,J＝17.4Hz,1H),3.65(d,J＝17.4Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ188.27,169.04,142.17,136.47,135.21,134.57,133.41,132.76,130.54,128.10,124.01,121.45,65.16,63.27,48.86,13.61.(c,1.14,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H column,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；t(minor)＝20.85min,t(major)＝23.03min；97％ee.
实施例16
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-5-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入5-甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(27mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体38.5mg(99％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95–7.86(m,2H),7.74–7.66(m,1H),7.63–7.54(m,1H),7.50–7.40(m,2H),7.15–7.08(m,2H),6.09(s,1H),4.44–4.20(m,2H),4.08(d,J＝17.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(d,J＝17.8Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.65,169.27,163.62,139.18,135.29,133.63,128.44,127.84,127.19,122.88,116.94,108.30,64.85,63.11,55.73,48.94,13.65.(c,0.67,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝14.83min,tR(minor)＝22.17min；＞99％ee.
实施例17
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-7-氯-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入7-氯-苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(27.5mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体38.5mg(98％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95–7.86(m,2H),7.68–7.52(m,4H),7.49–7.42(m,2H),6.20(s,1H),4.33(qq,J＝10.7,7.1Hz,2H),4.05(d,J＝17.7Hz,1H),3.73(d,J＝17.7Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.28,168.83,139.36,135.17,134.48,133.75,133.36,131.25,129.19,128.50,127.85,122.25,64.20,63.43,48.61,13.61.(c,1.23,CH2Cl2)；HPLC analysis:aicel Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝70:30,0.9mL/min,220nm；tR(minor)＝19.91min,tR(major)＝26.94min；97％ee.
实施例18
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Zn(OTf)2 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥二氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体30mg(83％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.57min,tR(minor)＝24.66min；95％ee.
实施例19
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 3.6mg(0.010mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，25℃下搅拌30min，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，25℃下继续搅拌5h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35mg(99％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.55min,tR(minor)＝24.65min；85％ee.
实施例20
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 1.8mg(0.005mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌10h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体35mg(99％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.75min,tR(minor)＝24.85min；99％ee.
实施例21
3-(2-氧代-2-(苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 0.36mg(0.001mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入1-三甲基硅氧基-1-苯基乙烯(38mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌40h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体33mg(90％yield)。
HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(major)＝17.75min,tR(minor)＝24.85min；96％ee.
实施例22
3-(2-氧代-2-(4-甲基苯基乙基))-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的合成：
向干燥的25mL圆底烧瓶中加入(S，S-Ph-BOX)双噁唑啉配体3.7mg(0.011mmol)、Ni(ClO4)2·6H2O 1.8mg(0.005mmol)，加入干燥三氯甲烷1.5mL，氮气保护下室温搅拌2h，再加入苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物(24mg，0.1mmol)，室温搅拌30分钟后用冰浴冷却，加入三甲基((1-4- 甲基苯基乙烯基)氧基)硅烷(41mg，0.2mmol)，0℃下继续搅拌40h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯，得到白色固体37mg(99％yield)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86–7.77(m,3H),7.73–7.59(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.09(s,1H),4.39–4.22(m,2H),4.07(d,J＝17.7Hz,1H),3.70(d,J＝17.7Hz,1H),2.41(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.22,169.33,144.67,136.65,135.26,133.29,132.86,130.43,129.13,127.98,123.95,121.50,65.21,63.10,48.70,21.37,13.60.(c,1.26,CH2Cl2)；HPLC analysis:Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,220nm；tR(minor)＝19.62min,tR(major)＝20.80min；97％ee。