一种3-氨基-β-咔啉的制备方法及其应用与流程

本发明涉及药物合成和发光材料技术领域，具体涉及一种3-氨基-β-咔啉的制备方法及其应用。

背景技术：
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β-咔啉类化合物因具有抗肿瘤等多种生理活性，广泛应用于医药技术领域，近年来得到了研究人员的极大重视，并进行了了大量研究。3-氨基-β-咔啉是一种重要的中间体，可用于β-咔啉类抗肿瘤药物的制备与研发。

目前，3-氨基-β-咔啉的合成是以β-咔啉-3-甲酸乙酯为原料，经肼解、重氮化、Curtius重排等三步反应得到，其合成路线如下：

很显然，该方法存在反应步骤多、操作工艺复杂、生产效率低，并需要使用水合肼、亚硝酸钠等有毒物质，且有叠氮化合物生成，有较大安全隐患，对环境危害较大，因此，研究开发一种安全环保、简便快捷的制备方法具有十分重要的应用价值和理论意义。

技术实现要素：
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本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种3-氨基-β-咔啉的制备方法，步骤少，工艺简单，操作方便，易于控制，安全环保，设备投入少，避免了有毒物质的使用，适于工业化生产，解决了现有技术制备3-氨基-β-咔啉反应步骤多、操作工艺复杂、生产效率低，并需要使用水合肼、亚硝酸钠等有毒物质，且有叠氮化合物生成造成较大安全隐患的问题。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种结构式如式I所示的3-氨基-β-咔啉的合成路线如下：

本发明的3-氨基-β-咔啉的制备方法，包括以下步骤：

(1)β-咔啉-3-甲酸乙酯经碱性水解得到β-咔啉-3-甲酸：将摩尔比为1:3～5的β-咔啉-3-甲酸乙酯和无机碱溶于醇、水体积比为1:1～2的混合溶剂中，在搅拌下回流反应0.5～1.5小时之后，反应液经旋转蒸发除去醇，并用盐酸中和至pH＝5，静置，所得固体物质经减压抽滤，用水洗涤，干燥，得到中间体β-咔啉-3-甲酸；

(2)β-咔啉-3-甲酸与盐酸羟胺在多聚磷酸体系中经Lossen重排反应得到3-氨基-β-咔啉：搅拌下，将多聚磷酸缓慢加入到β-咔啉-3-甲酸和盐酸羟胺组成的混合物中，逐渐升温至100℃，保温反应0.5小时，再控制反应温度在145～165℃反应0.5～1小时；所述的β-咔啉-3-甲酸与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～1.2，β-咔啉-3-甲酸与多聚磷酸的质量比为1：10～20；待反应完毕后，冷却至室温，在快速搅拌下将反应液倾入冰水中，继续搅拌1小时，过滤，滤液用碱溶液中和，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤，干燥，重结晶，得到3-氨基-β-咔啉。

步骤(1)中所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

步骤(1)中所述的醇为甲醇或乙醇。

步骤(2)中所述的碱溶液为氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氨水、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液中的任意一种。

本发明的3-氨基-β-咔啉在溶液中和固态时均具有良好的蓝光发射特性。在四氢呋喃溶液中，其最大激发波长为381nm，发射波长为433nm，为蓝色荧光；在固态时，其发射峰位于476nm，呈现强的蓝色荧光发射。因此，本发明还保护3-氨基-β-咔啉的应用，可直接作为蓝色发光材料，用于发光器件、防伪材料、转光材料、荧光敏感等领域，既可通过溶剂溶解加工使用，也可作为固体材料直接使用，使用非常方便。

同时，本发明的3-氨基-β-咔啉还可作为功能分子骨架，用于β-咔啉类抗肿瘤药物及有机发光材料的制备。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

(1)本发明的制备方法，反应步骤少，生产效率高，工艺简单，合成方便，易于控制，所用溶剂可回收利用；且避免了有毒物质的使用，排除了安全隐患，大大降低了环境风险，操作安全简单，适宜于工业化生产；

(2)本发明的制备方法，可用于β-咔啉类抗肿瘤药物及有机发光材料的制备；

(3)本发明得到的3-氨基-β-咔啉本身可直接作为蓝色发光材料，用于发光器件、防伪材料、转光材料、荧光敏感等领域，既可通过溶剂溶解加工使用，也可作为固体材料直接使用，使用方便。

附图说明：

图1是3-氨基-β-咔啉的核磁共振氢谱图；

图2是3-氨基-β-咔啉的核磁共振碳谱图；

图3是3-氨基-β-咔啉在四氢呋喃溶液中的紫外吸收光谱图；

图4是3-氨基-β-咔啉在四氢呋喃溶液中的激发和发射光谱图；

图5是3-氨基-β-咔啉的固态荧光发射光谱图。

具体实施方式：

以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实验仪器与型号：Bruker AVANCE-300核磁共振波谱仪；Agilent LC/MSD Trap XCT质谱仪；HORIBA Jobin Yvon Aqualog吸收和三维荧光扫描光谱仪。

实施例1：3-氨基-β-咔啉(化合物I)的制备

(1)将β-咔啉-3-甲酸乙酯(化合物Ⅱ,20mmol)和氢氧化钾(60mmol)溶于150毫升乙醇-水混合溶剂中(乙醇与水的体积比为1:1)，在搅拌下回流反应0.5～1.5小时；之后，反应液经旋转蒸发除去乙醇，并用盐酸中和至pH＝5，静置，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥，得到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ)，产率85％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.30-7.35(m,1H),7.62-7.70(m,2H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.75(s,1H),9.02(s,1H),12.05(s,1H),12.61(s,1H)；¹³C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:112.29,113.61,120.05,120.56,122.31,127.75,128.80,132.08,134.22,136.55,140.99,154.75.

(2)在快速搅拌下，将21克多聚磷酸缓慢加入到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ,10mmol)和盐酸羟胺(10mmol)混合物中，逐渐升温至100℃，保温反应0.5小时，再控制反应温度在145～165℃反应0.5～1小时；待反应完毕后，冷至室温，快速搅拌下将反应液倾入150毫升冰水中，继续搅拌1小时，过滤，滤液用碱溶液中和，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥。以乙醇重结晶，得到3-氨基-β-咔啉(化合物I)，产率58％。其核磁共振氢谱图、碳谱图分别如图1和图2所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:5.32(s,2H),7.06-7.10(m,2H),7.41-7.43(m,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),10.88(s,1H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:96.79，111.92,118.47,120.95,122.09,128.34,131.00,131.07，131.70,142.35,153.21.ESI-MS m/z:184.0(M+H)⁺。

实施例2：3-氨基-β-咔啉(化合物I)的制备：

(1)将β-咔啉-3-甲酸乙酯(化合物Ⅱ,20mmol)和氢氧化钾(80mmol)溶于150毫升甲醇-水混合溶剂中(甲醇与水的体积比为1:1.5)，在搅拌下回流反应0.5～1.5小时；；之后，反应液经旋转蒸发除去甲醇，并用盐酸中和至pH＝5，静置，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥，得到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ)，产率83％。

(2)在快速搅拌下，将32克多聚磷酸缓慢加入到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ,10mmol)和盐酸羟胺(11mmol)的混合物中，逐渐升温至100℃，保温反应0.5小时，再控制反应温度在145～165℃反应0.5～1小时；待反应完毕后，冷至室温，快速搅拌下将反应液倾入150毫升冰水中，继续搅拌1小时，过滤，滤液用碱溶液中和，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥。以乙醇-正己烷重结晶，得到3-氨基-β-咔啉(化合物I)，产率56％。ESI-MS m/z:184.0(M+H)⁺。

实施例3:3-氨基-β-咔啉(化合物I)的制备：

(1)将β-咔啉-3-甲酸乙酯(化合物Ⅱ,20mmol)和氢氧化钠(100mmol)溶于150毫升乙醇-水混合溶剂中(乙醇与水的体积比为1:2)，在搅拌下回流反应0.5～1.5小时；之后，反应液经旋转蒸发除去乙醇，并用盐酸中和至pH＝5，静置，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥，得到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ)，产率79％。

(2)在快速搅拌下，将42克多聚磷酸缓慢加入到β-咔啉-3-甲酸(化合物Ⅲ,10mmol)和盐酸羟胺(12mmol)的混合物中，逐渐升温至100℃，保温反应0.5小时，再控制反应温度在145～165℃反应0.5～1小时；待反应完毕后，冷至室温，快速搅拌下将反应液倾入150毫升冰水中，继续搅拌1小时，过滤，滤液用碱溶液中和，所得固体物质减压抽滤，用水洗涤数次，干燥。以乙醇重结晶，得到3-氨基-β-咔啉(化合物I)，产率56％。ESI-MS m/z:184.0(M+H)⁺。

实施例4:3-氨基-β-咔啉(化合物I)的荧光性能测试

将3-氨基-β-咔啉(化合物I)配制成浓度为2×10^-5M的四氢呋喃溶液，用1厘米样品池在HORIBA Jobin Yvon Aqualog吸收和三维荧光扫描光谱仪上测定紫外吸收、激发和荧光光谱，结果如图3和图4所示。

由图3可知，在四氢呋喃溶液中，3-氨基-β-咔啉(化合物I)的最大吸收峰位于376nm，而在大于430nm以上波段无明显吸收。由图4可知，3-氨基-β-咔啉(化合物I)的最大激发波长为381nm；而其发射峰位于433nm，为蓝光发射。

图5是3-氨基-β-咔啉(化合物I)的固态荧光发射光谱图。由图5可知，3-氨基-β-咔啉(化合物I)的固体粉末，在波长为390nm的光激发下，呈现强的蓝色荧光发射，其发射峰位于476nm。

上述结果说明，3-氨基-β-咔啉(化合物I)在溶液中和固态时均具有良好的蓝光发射特性，因此，该化合物本身可直接作为蓝色发光材料，用于发光器件、防伪材料、转光材料、荧光敏感等领域，既可通过溶剂溶解加工使用，也可作为固体材料直接使用，使用非常方便。同时，该化合物还可作为功能骨架，用于β-咔啉类抗肿瘤药物及有机发光材料的制备与研发。