噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

技术特征：

1.一种通式(I)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；

环A选自环烷基、杂环基和杂芳基；

环B为芳基或杂芳基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-S(O)_mR³、-C(O)NR³R⁴、-OC(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR³C(O)R⁴和-NR³S(O)_mR⁴，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-S(O)_mR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶和-NR⁵S(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

R³和R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-S(O)_mR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶和-NR⁵S(O)_mR⁶，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3、4或5；且

x为0、1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为芳基，优选苯基。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中R¹为氢原子或卤素。

4.根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R²选自氢原子、烷基、羟基、氨基、-C(O)R³、-S(O)_mR³、-OC(O)NR³R⁴、-NR³C(O)R⁴和-NR³S(O)_mR⁴；R³、R⁴和m如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1～4任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中n为1或2。

6.根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中x为0或1。

7.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，

其中：

选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；

G选自C、O、N、S(O)_m和S；

R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-S(O)_mR³、-C(O)NR³R⁴、-OC(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR³C(O)R⁴和-NR³S(O)_mR⁴，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-S(O)_mR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶和-NR⁵S(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

x为0、1或2；

y为0、1、2或3；

z为0、1、2或3；且

环B、R¹、R³～R⁶、m和n如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中环A选自环己基、茚满基、吡唑基、环戊基、吡喃基、环丁基、哌啶基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：

10.一种通式(V)所示化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，

其中：

环A、环B、R¹、R²、x和n如权利要求1中所定义。

11.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(III)化合物在室温碱性条件下与通式(VI)反应，得到通式(I)化合物；

其中：

环A、环B、R¹、R²、x和n如权利要求1中所定义。

12.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(V)化合物在室温碱性条件下开环，得到通式(I)化合物；

其中：

环A、环B、R¹、R²、x和n如权利要求1中所定义。

13.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

14.根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病选自癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病，其中所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。