毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法与流程

本发明属于药物化学技术领域。特别涉及毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。

背景技术：

鸡骨草是一味常用中药，具有清热解毒，湿退黄，疏肝止痛之功效，特别是肝胆疾病方面，治疗效果较好。鸡骨草因最先被发现于广州白云山，故又称为广州相思子，别名瓦黄头草、大黄草、假牛甘子、红母鸡草等。目前作中药使用的鸡骨草有两种，一种为鸡骨草,即广州相思子；另一种为毛鸡骨草，即毛相思子，是“鸡骨草胶囊”(主治肝炎)的主要原料，两广地区常作为鸡骨草的代替品。研究表明鸡骨草具有很好的护肝作用，主要是对化学性和免疫性肝损伤具有保护。李爱媛等研究证明毛鸡骨草对免疫性肝损伤有一定的作用。2014年Xujiang Yuan等从毛鸡骨草叶片中分离得到同分异构体，Abrusamide A and B共62毫克，并通过细胞增殖抑制试验评估了毛鸡骨草甲素Abrusamide的肝脏保护作用(Phytochemistry Letters，2014,7:137–142)。

目前文献还没有毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成报道，随着鸡骨草研究与开发的不断深入，需要大量的毛鸡骨草甲素Abrusamide在临床上应用，从毛鸡骨草分离纯化满足不了市场的需求。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种利用对羟基肉桂酸为原料，制备毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。该制备方法，原料来源丰富，价格低廉，合成成本低，反应产率高。

为了实现上述目的，本发明采用的具体技术方案如下：

毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法，以对羟基肉桂酸为原料，通过光催化下环合反应得到化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸，然后将化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的光催化下环合反应为：以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物，加入溶剂乙腈中，然后加入光催化剂搅拌均匀，再用可见光照射5-10小时得到粗品，然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的光催化剂为二氯三联吡啶钌([Ru(bpy)3]Cl2)。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为：1：2-3：10-15，所述的光催化剂加入的量为对羟基肉桂酸的1-5％。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的酰胺化反应为：将反应物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂二氯甲烷，在隔氧条件下进行酰胺化反应16-18小时，然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩，即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品，再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的酰胺化反应为：所述的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷摩尔比为：1:1-1.2:2-5:3-5:0.2-1：50-100。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体，所述的惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气中的一种。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的酰胺化反应为在室温下进行。室温为一般的常温，即通常说的25±10℃。

作为本领域普通技术人员的常识，以上所述的对有机层进行干燥为常规的有机溶液的干燥技术手段，包括但不限于用无水硫酸钠干燥等技术手段；所述的对有机层进行浓缩为常规的有机溶液的浓缩技术手段，包括但不限于蒸发有机溶剂等技术手段。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明实现了毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成，且原料来源丰富，价格低廉，反应绿色环保成本低、产率高。

2.本发明选用光催化下环合反应合成化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸，不仅反应条件温和，且反应转化率高几乎没有任何副产物。

3.本发明在隔氧条件下进行酰胺化反应，不仅有效避免了反应原料和产物在反应过程中被氧化，还因为隔氧条件，有效降低了反应的温度，得以在室温中进行，使得反应产率有效提高。

附图说明

附图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸的制备

以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物，加入溶剂乙腈中，对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为：1：2：10，然后加入对羟基肉桂酸重量的1％光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀，再用可见光照射5小时得到粗品，然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。

白色晶体，Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85％；H,4.91％.Found:C,65.76％；H,4.93％.Positive FAB-MS

m/z:329[M+H]⁺.¹H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J＝8.8Hz),7.12(4H,d,J＝8.8Hz).

(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备

将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为：1:1:2:3:0.2：50混匀，在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氦气)和室温下15℃进行酰胺化反应16小时，然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩，即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品，再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。

类白色粉末，¹H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J＝8.5Hz),6.96(1H,d,J＝8.5Hz),6.70(1H,d,J＝8.5Hz),6.61(1H,d,J＝8.5Hz),4.55(1H,dd,J＝4,9Hz),3.48(1H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J＝4,14Hz),3.07(1H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J＝9,14Hz)；HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]⁺(calcd for C36H34N2O10 654.2213).

实施例2

(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸2的制备

以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物，加入溶剂乙腈中，对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为：1：2.5：13，然后加入对羟基肉桂酸的3％光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀，再用可见光照射8小时得到粗品，然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。

白色晶体，Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85％；H,4.91％.Found:C,65.76％；H,4.93％.Positive FAB-MS

m/z:329[M+H]⁺.¹H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J＝8.8Hz),7.12(4H,d,J＝8.8Hz).

(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备

将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为：1:1.1:3:4:0.5：75混匀，在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氖气)和室温下25℃进行酰胺化反应17小时，然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩，即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品，再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。

类白色粉末，¹H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J＝8.5Hz),6.96(1H,d,J＝8.5Hz),6.70(1H,d,J＝8.5Hz),6.61(1H,d,J＝8.5Hz),4.55(1H,dd,J＝4,9Hz),3.48(1H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J＝4,14Hz),3.07(1H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J＝9,14Hz)；HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]⁺(calcd for C36H34N2O10 654.2213)。

实施例3

(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸的制备

以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物，加入溶剂乙腈中，对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为：1：3：15，然后加入对羟基肉桂酸的5％光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀，再用可见光照射10小时得到粗品，然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。

白色晶体，Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85％；H,4.91％.Found:C,65.76％；H,4.93％.Positive FAB-MS

m/z:329[M+H]⁺.¹H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J＝8.8Hz),7.12(4H,d,J＝8.8Hz).

(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备

将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为：1:1.2:5:5:1：100混匀，在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氩气)和室温下35℃进行酰胺化反应18小时，然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩，即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品，再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。

类白色粉末，¹H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J＝8.5Hz),6.96(1H,d,J＝8.5Hz),6.70(1H,d,J＝8.5Hz),6.61(1H,d,J＝8.5Hz),4.55(1H,dd,J＝4,9Hz),3.48(1H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J＝4,14Hz),3.07(1H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J＝9,14 Hz)；HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]⁺(calcd for C36H34N2O10 654.2213).