盐酸甲氧那明的合成方法与流程

文档序号:12054225阅读:1280来源:国知局

本发明涉及医药原料和化工中间体合成的技术领域,尤其是一种盐酸甲氧那明的合成方法。



背景技术:

盐酸甲氧那明,化学名:2-甲氧基-N,α-二甲苯乙胺的盐酸盐,为β肾上腺素受体激动药,具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。其平喘作用强于麻黄碱,中枢兴奋及心血管方面则较弱。目前,盐酸甲氧那明的合成方法大多采用金属催化氢化反应:

Zenichi H等报道另外一种合成方法(Yakugaku Zasshi,1957,77:256-8.),邻甲氧基苯基丙酮3g和20g 30%的甲胺甲醇溶液,在雷尼镍和二氯化铂的催化氢化下得到1.6g产物。

中国专利申请号为200910264415.9的专利申请公开了一种盐酸甲氧那明的合成方法,在邻甲氧基苯基丙酮和甲胺醇溶液的催化氢化反应中,采用钯碳为催化剂。

上述用邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇反应的方法中,要用氧化铂、二氯化铂、钯碳作催化剂,催化剂价格昂贵,会显著增加生产成本;且摩尔收率不高。



技术实现要素:

本发明要解决的技术问题是:为克服现有技术中存在的不足,提供一种成本低、产品含量高、容易工业化、摩尔收率大于82%的盐酸甲氧那明的合成方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:

反应公式如下:

盐酸甲氧那明的合成方法,将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应得到席夫碱;再在反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原。

具体合成步骤如下:

步骤1:合成席夫碱:将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为15~18h,反应温度为20~35℃,充分反应后得到席夫碱;

步骤2:合成甲氧那明碱:在步骤1反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原,反应时间为6~12h,反应温度为-5~5℃,充分反应后得到甲氧那明碱;

步骤3:合成盐酸甲氧那明:在步骤2反应得到的甲氧那明碱中,加入盐酸溶液调节PH=1~2,反应时间为11~12h,反应温度为-10~-5℃,充分反应后得到盐酸甲氧那明。

所述金属还原剂为四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。

所述金属还原剂的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮质量的0.18~0.2倍。

本发明的有益效果是:采用四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种进行席夫碱的还原,大大降低反应成本,摩尔收率大于82%,可实现工业化。

具体实施方式

现在对本发明作进一步详细的说明。

反应公式如下:

实施例1:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为15h,反应温度为28℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入17g四氢铝锂进行席夫碱的还原,反应时间为7h,反应温度为2℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=2,反应时间为12h,反应温度为-6℃,充分反应后得到118.5g盐酸甲氧那明,摩尔收率为90.2%。

实施例2:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为16h,反应温度为25℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入18g氰基硼氢化钠进行席夫碱的还原,反应时间为6h,反应温度为3℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=1,反应时间为11h,反应温度为-5℃,充分反应后得到116.4g盐酸甲氧那明,摩尔收率为88.6%。

实施例3:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为15h,反应温度为28℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入17g硼氢化锂进行席夫碱的还原,反应时间为10h,反应温度为0℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=2,反应时间为12h,反应温度为-8℃,充分反应后得到112.6g盐酸甲氧那明,摩尔收率为85.7%。

实施例4:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为17h,反应温度为20℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入19g三乙酰氧基硼氢化钠进行席夫碱的还原,反应时间为9h,反应温度为1℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=1,反应时间为11h,反应温度为-7℃,充分反应后得到111.5g盐酸甲氧那明,摩尔收率为84.9%。

实施例5:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为16h,反应温度为30℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入18g四氢铝锂进行席夫碱的还原,反应时间为8h,反应温度为0℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=2,反应时间为12h,反应温度为-8℃,充分反应后得到116.8g盐酸甲氧那明,摩尔收率为88.9%。

实施例6:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为17h,反应温度为27℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入19g氰基硼氢化钠进行席夫碱的还原,反应时间为7h,反应温度为1℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=1,反应时间为11h,反应温度为-7℃,充分反应后得到113.9g盐酸甲氧那明,摩尔收率为86.7%。

实施例7:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为16h,反应温度为30℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入18g硼氢化锂进行席夫碱的还原,反应时间为12h,反应温度为-2℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=2,反应时间为12h,反应温度为-10℃,充分反应后得到109.7g盐酸甲氧那明,摩尔收率为83.5%。

实施例8:将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应,反应时间为18h,反应温度为24℃,充分反应后得到席夫碱,在席夫碱中加入20g三乙酰氧基硼氢化钠进行席夫碱的还原,反应时间为11h,反应温度为-1℃,充分反应后得到甲氧那明碱,在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH=1,反应时间为11h,反应温度为-9℃,充分反应后得到108.1g盐酸甲氧那明,摩尔收率为82.3%。

每个实施例中的摩尔收率,如表1所示:

以上述依据本发明的理想实施例为启示,相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

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