布罗莫结构域抑制剂的制作方法

布罗莫结构域(bromodomain)是指在一些蛋白质中发现的保守的蛋白质结构折叠，其结合至n-乙酰化赖氨酸残基。含有布罗莫结构域的蛋白质的bet家族包含四个成员(brd2、brd3、brd4和brdt)。bet家族的每个成员典型地采用两个布罗莫结构域来识别n-乙酰化的赖氨酸残基，但不仅仅是在转录因子上(shi，j.，等人cancercell[癌细胞]25(2)：210-225(2014))或在组蛋白的氨基末端尾部上发现的那些。从每个bet蛋白的n-末端开始编号，串联布罗莫结构域典型地是标记的结合结构域i(bdi)和结合结构域ii(bdii)。这些相互作用通过将转录因子募集到染色质内的特定基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白结合的brd4将转录因子p-tefb募集到启动子，导致参与细胞周期进展的基因子集的表达(yang等人，mol.cell.biol.[分子与细胞生物学]28：967-976(2008))。brd2和brd3还作为生长促进基因的转录调节子起作用(leroy等人，mol.cell[分子与生物]30：51-60(2008))。最近证明bet家族成员对于维持若干种癌症类型是重要的(zuber等人，nature[自然]478：524-528(2011)；mertz等人；proc.nat’l.acad.sci.[美国国家科学院院刊]108：16669-16674(2011)；delmore等人，cell[细胞]146：1-14，(2011)；dawson等人，nature[自然]478：529-533(2011))。bet家族成员还涉及通过经典nf-kb途径介导急性炎症反应(huang等人，mol.cell.biol.[分子与细胞生物学]29：1375-1387(2009))，导致与细胞因子生产相关的基因的上调(nicodeme等人，nature[自然]468：1119-1123，(2010))。已显示通过bet布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导是在动物模型中治疗炎症介导的肾病的有效方法(zhang，等人，j.biol.chem.[生物化学杂志]287：28840-28851(2012))。brd2功能与血脂异常的倾向或脂肪生成的不适当调节、升高的炎症特征和对自身免疫疾病的易感性增加有关(denis，discoverymedicine[药学发现]10：489-499(2010))。人免疫缺陷病毒利用brd4启动病毒rna从稳定整合的病毒dna的转录(jang等人，mol.cell[分子与细胞]，19：523-534(2005))。还显示bet布罗莫结构域抑制剂在潜在t细胞感染和潜在单核细胞感染的模型中重新激活hiv转录(banerjee，等人，j.leukocytebiol.[白细胞生物学杂志]doi：10.1189/jlb.0312165)。brdt在精子发生中具有重要作用，精子发生被bet布罗莫结构域抑制剂阻断(matzuk，等人，cell[细胞]150：673-684(2012))。因此，正在寻求抑制bet家族布罗莫结构域与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物，以用于治疗癌症、炎性疾病、肾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病、以及一些病毒感染；以及用于提供雄性避孕方法。因此，存在开发治疗这些适应症的新药的持续医学需求。

技术实现要素：

在一个方面中，本发明提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

r¹是c1-c3烷基；

y是n或c(r^y)，其中r^y是氢或c1-c3烷基；

m是0、1、2、3、或4；

r²是g^1a、-n(r^a)s(o)2r^b、-n(r^a)c(o)r^b、或-n(r^a)c(o)or^b；

r^a每次出现时独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、或-(c2-c6亚烷基)-or^x，其中r^x是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；

r^b每次出现时独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6卤代烷基、g^1b、或-(c1-c6亚烷基)-or^j；

g^1a是式(i)

其中

z¹是c(o)或c(r^e)(r^f)；

z²是键、o、-(c(r^g)(r^h))p-c(r^m)(rⁿ)-、或n(rⁱ)，其中z²的左端附接至z¹，其中rⁱ是氢、c1-c3烷基、或环丙基；其中该环丙基任选地被1、2、3或4个独立地选择的r^s基团取代；

p是0或1；

r^c、r^d、r^e、r^f、r^g、r^h、r^m、和rⁿ各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、或环丙基；其中该环丙基每次出现时任选地被1、2、3或4个独立地选择的r^s基团取代；或

r^c和r^m与它们所附接的碳原子一起形成c3-c6单环环烷基或4元至6元单环杂环；其中该c3-c6单环环烷基和该4元至6元单环杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的r^s基团取代；或

r^c和rⁱ与它们所附接的原子一起形成4元至6元单环杂环；其中该4元至6元单环杂环任选地被1、2、3或4个独立地选择的r^s基团取代；或

r^c和r^d与它们所附接的碳原子一起形成c3-c6单环环烷基或4元至6元单环杂环；其中该c3-c6单环环烷基和该4元至6元单环杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的r^s基团取代；

g^1b是氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、或环戊基；其中每个g^1b任选地被1、2、3、或4个r^t基团取代；其中每个r^t独立地是卤素、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；

每个r³独立地是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、卤素、-cn、-or^3a、-n(r^3a)2、-c(o)r^3a、环丙基或环丁基；其中每个r^3a独立地是氢、c1-c3烷基、或c1-c3卤代烷基；

r⁴是苯基或单环杂芳基；其中每个r⁴被2、3或4个取代基取代，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh；

r⁵是氢、卤素、-cn、c1-c6卤代烷基、或c1-c6烷基；

r⁶是-(c1-c3亚烷基)n-s(o)2-r^6a或-n(r^6b)-so2-r^6c；

n是0或1；

r^6a和r^6c各自独立地是c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或环丙基；其中该环丙基任选地被独立地选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基；

r^6b是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；

x¹和x²是c(r⁷)，或者

x¹和x²之一是n并且另一个是c(r⁷)；

r⁷在每次出现时独立地是氢或卤素；

r^s在每次出现时独立地是c1-c6烷基、卤素或c1-c6卤代烷基；

r^j在每次出现时独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且

r^k在每次出现时独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防通过抑制bet而改善的障碍的方法。这些方法包括向受试者给予单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。

一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或aids。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该癌症选自下组，该组由以下组成：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病(单核细胞，成髓细胞，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞和早幼粒细胞)，急性t细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞(粒性白细胞)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫大b-细胞淋巴瘤，异常增生变化(发育异常和化生)，胚胎癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏瘤(ewing’stumor)，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链病，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍，t-细胞或b-细胞源的淋巴样恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，nut中线癌(nmc)，非小细胞肺癌，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma)，实体瘤(上皮癌和肉瘤)，小细胞肺癌(smallcelllungcancer)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)，睾丸肿瘤，子宫癌以及维尔姆斯瘤(wilms’tumor)。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施例中，另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自下组，该组由以下组成：艾迪生病(addison′sdisease)、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(copd)、克罗恩病(crohn′sdisease)、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、下垂体炎、炎症性肠病、川崎病(kawasakidisease)、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎(takayasu′sarteritis)、中毒性休克、甲状腺炎、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿(wegener′sgranulomatosis)。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自下组，该组由以下组成：糖尿病肾病、高血压肾病、hiv相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、iga肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自下组，该组由以下组成：缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入诱发的肾脏疾病、放射性造影剂诱发的肾脏疾病、败血症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的aids的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脂肪变性、ii型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

在另一个方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防受孕的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，这些方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

本发明的另一方面提供了具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物单独或与至少一种另外的治疗剂组合、与或不与药学上可接受的载体一起在制备用于治疗或预防本文公开的病症和障碍的药物中的用途。

还提供了药物组合物，这些药物组合物包含单独的或与至少一种另外的治疗剂组合的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

本文公开了具有式(i)的化合物

其中r¹、y、x¹、x²、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、和m在以上发明内容和以下具体实施方式中定义。此外，还公开了包含这类化合物的组合物和使用这类化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。

本文公开的化合物可以含有在任何取代基中或在本文的式中出现多于一次的一个或多个变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。

a.定义

注意，如本说明书和预期的权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“化合物”的提及包括单一化合物连同一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”意指单一的药学上可接受的载体连同一种或多种药学上可接受的载体等。

如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：

如本文使用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“c2-c6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。c2-c6烯基的非限制性实例包括丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。

如本文使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“cx-cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，y是最大值。因此，例如，“c1-c6烷基”意指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“c1-c3烷基”意指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、以及1，2，2-三甲基丙基。除非另外指明，本文所用的术语“烷基”、“c1-c6烷基”、“c1-c4烷基”、和“c1-c3烷基”是未被取代的。

术语“亚烷基(alkylene或alkylenvl)”意指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1-10个碳原子或1-6个碳原子(c1-c6亚烷基)或具有1-4个碳原子(c1-c4亚烷基)或具有1至3个碳原子(c1-c3亚烷基)或具有2至6个碳原子(c2-c6亚烷基)。c1-c6亚烷基的实例包括但不限于-ch2-、-ch2ch2-、-c((ch3)2)-ch2ch2ch2-、-c((ch3)2)-ch2ch2、-ch2ch2ch2ch2-、和-ch2ch(ch3)ch2-。

如本文使用的术语“c2-c6炔基”意指含有从2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。c2-c6炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。

术语“c3-c6单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指cl、br、i、和f。

如本文使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“c1-c6卤代烷基”意指如本文所定义的c1-c6烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“c1-c3卤代烷基”意指如本文所定义的c1-c3烷基基团，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。

如本文使用的术语“单环杂芳基”意指五元或六元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自下组的杂原子代替，该组由以下组成：o、n和s。五元环含有两个双键。五元环可以具有选自o或s的一个杂原子；或一个、两个、三个、或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。杂芳基环中的氮原子可任选地被氧化或可任选地被季铵化。

如本文使用的术语“4元至6元单环杂环”意指4-6个碳环原子的单环烃环基团，其中至少一个碳环原子被独立地选自下组的杂原子代替，该组由以下组成：o、n和s。四元单环杂环含有零个或一个双键，以及一个被选自下组的杂原子代替的碳环原子，该组由以下组成：o、n、和s。五元单环杂环含有零个或一个双键，以及一个、两个或三个被选自下组的杂原子代替的碳环原子，该组由以下组成：o、n、和s。五元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个o；1个s；1个n；2个n；3个n；1个s和1个n；1个s和2个n；1个o和1个n；或1个o和2个n。5元单环杂环基团的非限制性实例包括1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基、和噻唑烷基。六元单环杂环含有零个、一个、或两个双键，以及一个、两个或三个被选自下组的杂原子代替的碳环原子，该组由以下组成：o、n、和s。六元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个o；2个o；1个s；2个s；1个n；2个n；3个n；1个s、1个o和1个n；1个s和1个n；1个s和2个n；1个s和1个o；1个s和2个o；1个o和1个n；以及1个o和2个n。六元单环杂环的实例包括1，3-噁嗪烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、二噁烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己烷基、和三噻烷基。单环杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、六氢嘧啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、异吲哚啉基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、1，3-噁嗪烷基、噁唑啉基、1，3-噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2-二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷基、1，1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化。

除非另有说明，否则包括示例性环的苯基、c3-c6单环环烷基、单环杂芳基、和单环杂环任选地被取代；并且通过环系统中包含的任何可取代的原子与母分子部分连接。

如本文使用的术语“杂原子”意指氮、氧、和硫。

如本文使用的术语“氧代”意指＝o基团。

术语“放射性标记”意指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子(例如α粒子或β粒子)或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：³h(氚)、¹⁴c、¹¹c、¹⁵o、¹⁸f、³⁵s、¹²³i、和¹²⁵i。

当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，该部分被描述为“被取代的”。因此，例如，经取代的杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应认识到，若某一部分上有一个或多个取代，则每个非氢基团可相同或不同(除非另有说明)。

如果一个部分被描述为“任选地被取代”，则该部分可以是(1)未被取代的，或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；或者(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取较小值。因此，例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善至少一个可能不被受试者辨别的身体参数。在又一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或两者。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。

术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病和/或其伴随症状发作或使受试者免于获得疾病的方法。如本文所使用的，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。

短语“治疗有效量”意指一定量的化合物或其药学上可接受的盐，当单独地或与另一治疗剂结合给予以用于治疗具体受试者或受试者群体时，该量足以在一定程度上预防被治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或将其减轻。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等情况而变化。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量能以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration)或同等国外机构的导则所治疗的具体疾病及受试者所需的量。

术语“受试者”在本文中被定义为是指动物，如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一个实施例中，受试者是人。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

术语“至少一种另外的治疗剂”是指除本发明化合物之外的一至四种治疗剂。在一个实施例中，它意指一至三种另外的治疗剂。在进一步的实施例中，它意指一种或两种另外的治疗剂。在又一个实施例中，它意指一种另外的治疗剂。在又一个实施例中，它意指两种另外的治疗剂。在又一个实施例中，它意指三种另外的治疗剂。

b.化合物

本发明的化合物具有如上所述的通式(i)。

具有式(i)的化合物中可变基团的具体值如下。若适当，这类值可与上文或下文所定义的其他值、定义、权利要求或实施例中的任一者一起使用。

在某些实施例中，本发明涉及具有式(i-a)的化合物

其中r¹、y、x¹、x²、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、和m在以上发明内容和本文以下实施例中定义。

在某些实施例中，本发明涉及具有式(i-b)的化合物

其中r¹、y、x¹、x²、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、和m在以上发明内容和本文以下实施例中定义。

在某些实施例中，r¹是ch3。

在某些实施例中，y是n。

在某些实施例中，y是c(r^y)，其中r^y是氢或c1-c3烷基。在一些这样的实施例中，r^y是氢。在一些这样的实施例中，r^y是c1-c3烷基。在一些这样的实施例中，r^y是乙基。

在某些实施例中，m是0、1、或2。在一些这样的实施例中，m是0。在一些这样的实施例中，m是1。

在某些实施例中，r²是g^1a。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z¹是c(o)。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z¹是c(r^e)(r^f)。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z¹是c(r^e)(r^f)并且z²是键。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z²是-(c(r^g)(r^h))p-c(r^m)(rⁿ)-；并且p是0。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z²是-(c(r^g)(r^h))p-c(r^m)(rⁿ)-；并且p是1。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z²是n(rⁱ)。

在某些实施例中，r²是g^1a，其中z²是o。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)s(o)2r^b。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)s(o)2r^b，其中r^a是氢或c1-c3烷基，并且r^b是c1-c6烷基。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)c(o)r^b。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)c(o)r^b，其中r^a是氢或c1-c3烷基，并且r^b是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6卤代烷基、g^1b、或-(c1-c6亚烷基)-or^j。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)c(o)or^b。

在某些实施例中，r²是-n(r^a)c(o)or^b，其中r^a是氢或c1-c3烷基，并且r^b是c1-c6烷基。

在某些实施例中，r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在某些实施例中，r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在某些实施例中，r⁴是被2、3或4个取代基取代的单环杂芳基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在某些实施例中，r⁴是被2、3或4个取代基取代的吡啶基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在某些实施例中，r⁴是被2、3或4个取代基取代的吡啶基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在某些实施例中，r⁵是氢。

在某些实施例中，x¹是n或c(r⁷)；并且x²是c(r⁷)。

在某些实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，r⁷是氢。

在某些实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，r⁷是氢。

在某些实施例中，n是0。

在某些实施例中，n是1。

在某些实施例中，r⁶是-s(o)2r^6a。在一些这样的实施例中，r^6a是c1-c6烷基。

在某些实施例中，r⁶是-(ch2)-s(o)2r^6a。在一些这样的实施例中，r^6a是c1-c6烷基。

在某些实施例中，r⁶是-n(r^6b)s(o)2r^6c。在一些这样的实施例中，r^6b是氢。在一些这样的实施例中，r^6c是c1-c6烷基。

上文已经讨论了取代基r¹、y、r^y、x¹、x²、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r^6a、r^6b、r^6c、r⁷、g^1a、g^1b、r^a、r^b、和m的各种实施例。可以将这些取代基实施例组合以形成本发明化合物的各种实施例。通过组合上述讨论的取代基实施例而形成的本发明的化合物的所有实施例都在申请人的发明范围内，并且下面提供本发明的化合物的一些说明性实施例。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中y是c(r^y)；x¹是n或c(r⁷)；并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中y是c(r^y)；并且x¹和x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中y是c(r^y)；x¹是n；并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；并且

r²是g^1a、-n(r^a)c(o)r^b、或-n(r^a)c(o)or^b。

在一些这样的实施例中，x¹是且x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；并且

r²是g^1a。

在一些这样的实施例中，x¹是且x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；并且

r²是-n(r^a)c(o)r^b。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；并且

r²是-n(r^a)c(o)or^b。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

r²是g^1a；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；

r²是g^1a；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

r²是-n(r^a)c(o)r^b；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；

r²是-n(r^a)c(o)r^b；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

r²是-n(r^a)c(o)or^b；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一个实施例中，本发明涉及具有式(i)、(i-a)、和(i-b)的化合物，其中

y是c(r^y)；

x¹是n或c(r⁷)；

x²是c(r⁷)；

r²是-n(r^a)c(o)or^b；并且

r⁴是被2、3或4个取代基取代的苯基，其中这些取代基中的两个独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、c1-c6烷基、和c1-c6卤代烷基，并且任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-s(c1-c6烷基)、-s(o)2(c1-c6烷基)、和-(c1-c6亚烷基)-oh。

在一些这样的实施例中，x¹和x²是c(r⁷)。在一些这样的实施例中，x¹是n并且x²是c(r⁷)。

在一些这样的实施例中，r⁴的任选的取代基独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和-(c1-c6亚烷基)-oh。

使用名称2015命名算法(name2015namingalgorithm)通过作为ultrav.12.0.2.1076的一部分的高级化学开发或结构＝名称(struct＝name)命名算法来命名本发明的化合物。

本发明化合物能以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“r”或“s”。本文中使用的术语“r”和“s”是iupac1974recommendationsforsectione，fundamentalstereochemistry[iupac1974中的部分e基础立体化学建议]，于：pureappl.chem.[纯粹与应用化学]1976，45：13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称或手性中心的可商购的起始材料经合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法经合成制备。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：furniss，hannaford，smith，和tatchell，“vogel′stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，longmanscientific&technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(essex)cm202je，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分步重结晶方法。

本发明的化合物能以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷能以顺式或反式构型存在，并且能以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱分离异构体。

应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些形式也构成本发明的一方面。

本公开包括具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占主导地位的原子质量或质量数的原子代替。适合包括在本公开的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢例如²h和³h，碳例如¹¹c、¹³c和¹⁴c，氯例如³⁶cl，氟例如¹⁸f，碘例如¹²³i和¹²⁵i，氮例如¹³n和¹⁵n，氧例如¹⁵o、¹⁷o和¹⁸o，磷例如³²p，和硫例如³⁵s。某些同位素标记的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即³h)和碳-14(即¹⁴c)因易于掺入且容易探测而尤其可用于此目的。用较重的同位素如氘(即²h)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如¹¹c、¹⁸f、¹⁵o和¹³n)进行取代可在正电子发射断层扫描(pet)研究中使用，以检查底物受体占有率。经同位素标记的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物通常可通过本领域普通技术人员熟知的常规技术来制备，或可通过与阐述在随附实例中的那些类似的方法使用适当经同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。

因此，本说明书内的式图只能表示可能的互变异构形式、几何异构形式、或立体异构形式之一。应该理解，本发明涵盖任何互变异构形式、几何异构形式、或立体异构体形式，以及它们的混合物，并且不仅限于在式图内利用的任何一种互变异构形式、几何异构体、或立体异构体形式。

示例性的化合物包括但不限于：

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺；

n-[顺式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺；

甲基[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]甲烷磺酰胺；

叔丁基[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2，2，2-三氟乙酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]丙酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2，2-二甲基丙酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2-甲氧基乙酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]环丙烷甲酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺；

n-{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}乙酰胺；

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯；

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯；

甲基[反式-4-({5′-[(乙烷磺酰基)氨基]-2′-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-6-氧代[1，6-二氢[3，3′-双吡啶]]-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯；

甲基{反式-4-[(5-{2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯；

5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-4-{[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮；以及

n-[反式-4-({5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-n-甲基乙酰胺。

具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物能以药学上可接受的盐形式来使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。

药学上可接受的盐已经描述于s.m.berge等人j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志]，1977，66：1-19中。

具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可含有碱性或酸性官能度或二者，且可在需要时通过使用适宜酸或碱转化成药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。

酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。

可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用于形成碱加成盐的有机胺的实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。

本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。

本文中所述的化合物能以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

c.一般合成

本文所述的化合物，包括具有通式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物和具体实例，可以例如通过方案1-3中描述的反应路线制备。除非另有说明，否则在以下方案中使用的变量x¹、x²、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r^a、r^b、y、和m具有如发明内容和具体实施方式部分中所示的含义。

在这些方案和具体实例的描述中使用的缩写具有以下含义：dmso是二甲亚砜，psi是磅/平方英寸，hplc是高效液相色谱，lc/ms是液相色谱/质谱，并且mplc是中效(mediumperformance)液相色谱。

方案1

如方案1中所示，具有通式(i)的化合物可以通过在铃木偶联条件下将具有式(1)的硼酸或其衍生物(例如频哪醇酯)与具有式(2)的化合物(其中r101是cl、br、i、或三氟甲磺酸盐)进行反应来制备(n.miyama和a.suzuki，chem.rev.[化学综述]1995，95：2457-2483，j.organomet.chem.[有机化学杂志]1999，576：147-148)。例如，可以在升高的温度(约60℃至约150℃)下，在钯催化剂和碱的存在下，并且任选地在配体的存在下，并且在合适的溶剂中进行偶联反应。可以通过微波辐射来促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)以及乙酸钯(ii)。可以使用的合适的碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐、乙酸盐或磷酸盐以及氟化铯。合适的配体的实例包括但不限于1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(x-phos)以及1，1′-双(二苯基磷烷基)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、n，n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、甲苯以及水或其混合物。

如方案1中所示，具有通式(i)的化合物还可以通过在如上文所述的铃木偶联条件下将具有式(4)的硼酸或其衍生物(例如频哪醇酯)与具有式(3)的化合物(其中r101是cl、br、i、或三氟甲磺酸盐)进行反应来制备。

方案2

可以使用如方案2中示出的通用合成路线制备具有式(1)和式(3)的化合物，其中r101是br。可以在溶剂(例如但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃)中并且在碱(例如但不限于叔丁醇钾，铯、钾或钠的碳酸盐，或氢化钠)存在下，并且在温度为约40℃至约120℃下完成具有式(5)的化合物(其中r102是cl或f)的卤素与适当的醇的置换。用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)处理具有式(6)的化合物通常得到具有式(7)的化合物。通常，可以通过以下来促进转化：钯催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(ii)；任选的配体，例如但不限于2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(x-phos)、或1，1′-双(二苯基磷烷基)二茂铁；以及碱，例如但不限于钠、钾和铯的碳酸盐、乙酸盐或磷酸盐；以及氟化铯。合适溶剂的非限制性实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、n，n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃和水、或其混合物。

方案3

具有式(3)的化合物的代表性实例(其中r101是溴，并且g¹被n(h)c(o)r^b或n(h)c(o)or^b取代)可以如方案3中示出地制备。

将(8)转化为相应的酰胺(9)和氨基甲酸酯(10)是本领域技术人员已知的，例如通过在碱(例如但不限于三甲胺)存在下，分别用合适的酸酐或合适的氯甲酸酯处理。

可以理解，如合成实例部分所示的合成方案和具体实例是说明性的，并且不被视为限制本发明的范围，如在所附权利要求中所限定的。合成方法和具体实例的所有替代物、修改和等效物都包括在权利要求的范围内。

每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，否则本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在合成实例部分中提供。能以常规方式处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中除去溶剂并进一步纯化，这些方法例如但不限于结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱。除非另有描述，否则起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。

常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。合适的保护基团和用于使用这类合适的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以发现于t.greene和p.wuts，protectinggroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团](第3版)，johnwiley&sons[约翰威利出版社]，纽约(1999)，将其通过引用以其全文并入本文。本发明化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。

起始材料(如果不可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，与合成已知的、结构上相似的化合物类似的技术，或与以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序类似的技术。

当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用光学活性的起始材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行本文所述的程序之一、或通过使用标准程序(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。

类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。

d.药物组合物

当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这样的组合物能以制药领域熟知的方式制备，并且包含治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐(单独的或与至少一种另外的治疗剂组合)以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。

包含具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物(单独的或与至少一种另外的治疗剂组合)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口喷雾或鼻喷雾而给予受试者。如本文使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。

如本文使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯

；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。

用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酷)及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。

可以通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在某些实施例中，固体剂型可含有1％至95％(w/w)的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。在某些实施例中，具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物能以5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或如下混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。

药物组合物可为单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。如果需要，组合物还可以含有其他相容治疗剂。

有待给予给受试者的剂量可以由所用的具体化合物的功效和受试者的病症以及有待治疗的受试者的体重或体表面积确定。还根据具体受试者体内伴随具体化合物的给予的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。通常，对于典型的受试者，化合物的剂量当量为约1μg/kg至100mg/kg。

对于给予，具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于化合物的ld50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同浓度下的副作用。给予可以经由单次或多次剂量实现。

在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给予。在某些实施例中，日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以根据受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量开始。此后，逐步以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。为方便起见，如果需要，任选地将每日总剂量分为若干部分且每日分多次给予。

使用例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的载体，类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和壳(例如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣)来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。

用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。

除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡等载体混合来制备，这些载体在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。

具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除了具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物之外，呈脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，prescott编辑，methodsincellbiology[细胞生物学方法]，第xiv卷，academicpress[学术出版社]，纽约(1976)，第33页及以下。

用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。

e.使用方法

可以向罹患布罗莫结构域介导的障碍或病症的受试者给予具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐以及包含具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予本文描述的化合物。另外，可以经皮、局部、经由植入和经皮给予具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。在某些实施例中，可以口服递送具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经耳(andially)或通过吹入递送这些化合物。根据障碍或病症的性质，可以使用具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物预防性地、急性地和慢性地治疗布罗莫结构域介导的障碍和病症。典型地，在这些方法的每种方法中宿主或受试者是人类，尽管其他哺乳动物也可以受益于具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物的给予。

“布罗莫结构域介导的障碍或病症”由一种或多种布罗莫结构域(例如brd4)参与障碍或病症的一种或多种症状或疾病标志物、严重程度或进展的起始、表现来表征。因此，本发明提供了用于治疗癌症的方法，该癌症包括但不限于听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病(单核细胞，成髓细胞，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞和早幼粒细胞)，急性t细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞(粒性白细胞)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫大b-细胞淋巴瘤，异常增生变化(发育异常和化生)，胚胎癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏瘤(ewing’stumor)，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链病，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍，t-细胞或b-细胞源的淋巴样恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，nut中线癌(nmc)，非小细胞肺癌，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma)，实体瘤(上皮癌和肉瘤)，小细胞肺癌(smallcelllungcancer)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌以及维尔姆斯瘤。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

本发明进一步提供了用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫疾病的方法，这些疾病包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(copd)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、下垂体炎、炎症性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

本发明进一步提供了用于治疗糖尿病肾病、高血压肾病、hiv相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、iga肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病或肾小管间质性肾炎的方法。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

本发明进一步提供了用于治疗急性肾损伤或疾病或病症的方法，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自下组，该组由以下组成：缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入诱发的肾脏疾病、放射性造影剂诱发的肾脏疾病、败血症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

本发明进一步提供了用于治疗慢性肾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自下组，该组由以下组成：糖尿病肾病、高血压肾病、hiv相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、iga肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

本发明进一步提供了用于治疗aids的方法。该方法包括向有需要的受试者给予与或不与药学上可接受的载体一起的治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其优选实施例的步骤。

在另一个实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在治疗如上文所述的疾病或障碍中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

一个实施例涉及具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。该药物任选地可包含至少一种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药物用于治疗如上文所述的疾病和障碍。

本发明还涉及根据式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如上文所述的疾病和障碍的药物中的用途。该药物任选地可包含至少一种另外的治疗剂。

具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物)共给予，这些其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且确定对于这种组合给予是安全和有效的。术语“共给予”意指给予两种或更多种不同的治疗剂或治疗(例如，辐射治疗)，其是通过在单一的药物组合物或分开的药物组合物中而给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包含两种或更多种不同治疗剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。

本发明的化合物可以与治疗有效量的至少一种另外的治疗剂共给予以治疗癌症，其中这些治疗剂的实例包括，例如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如，bcl-xl、bcl-w和bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、bcr-abl激酶抑制剂、bite(双特异性t细胞接合剂)抗体、抗体药物缀合物、生物反应修饰剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、dvd(双可变域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(erbb2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(hsp)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、激素疗法、免疫剂、细胞凋亡蛋白抑制剂(iap)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标、微小rna、有丝分裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(nsaid)、聚adp(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(parp)抑制剂、铂化学疗法、polo样激酶(plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(布罗莫结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid、植物碱、小型抑制性核糖核酸(sirna)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，以及与这些药剂中的至少一种组合。

bite抗体是通过同时结合两种细胞来引导t-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。然后t细胞攻击靶标癌细胞。bite抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab)(micrometmt201)、博纳吐单抗(blinatumomab)(micrometmt103)等。不受理论限制，t细胞引发靶标癌细胞凋亡的机制之一是细胞溶解性颗粒组分(其包括穿孔素和颗粒酶b)的胞吐作用。在此方面，已经显示bcl-2会削弱穿孔素和颗粒酶b对细胞凋亡的诱导。这些数据表明，当靶向癌细胞时，bcl--2的抑制可以增强t细胞引发的细胞毒性作用(v.r.sutton，d.l.vaux和j.a.trapani，j.ofimmunology[免疫学杂志]1997，158(12)，5783)。

sirna是具有内源性rna碱基或经化学修饰的核苷酸的分子。这些修饰不会消除细胞活性，反而可赋予增强的稳定性和/或增加的细胞效力。化学修饰的实例包括硫代磷酸酯基、2′-脱氧核苷酸、含有2′-och3的核糖核苷酸、2′-f-核糖核苷酸、2′-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。sirna可以具有不同长度(例如，10-200bp)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、不匹配)并且在细胞中被加工而提供活性基因沉默。双链sirna(dsrna)可以在各链上具有相同数目的核苷酸(钝端)或具有不对称末端(突出端)。具有1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上、以及存在于给定链的5′-端和/或3′-端。

多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程化以具有三个或更多个抗原结合位点并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合两种或更多种相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(dvd)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的dvd可以是单特异性的(即，能够结合一种抗原)或多特异性的(即，能够结合两种或更多种抗原)。包含两种重链dvd多肽和两种轻链dvd多肽的dvd结合蛋白被称作dvdig。dvdig的每一半都包含一种重链dvd多肽、一种轻链dvd多肽以及两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变域及轻链可变域，且每抗原结合位点在抗原结合时涉及总共6个cdr。多特异性dvd包括结合dll4和vegf、或者c-met和efgr、或者erbb3和egfr的dvd结合蛋白。

烷基化剂包括六甲蜜胺、amd-473、ap-5280、阿帕兹酮(apaziquone)、苯达莫司汀、布洛利辛(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(bcnu)、苯丁酸氮芥、(拉莫司汀(laromustine)、vnp40101m)、环磷酰胺、达喀尔巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、kw-2170、洛莫司汀(ccnu)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥n-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。

血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(igfr-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(mmp-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(mmp-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(pdgfr)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(vegfr)抑制剂等。

抗代谢剂包括(培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)，ly231514，mta)、5-阿扎胞苷、(卡培他滨)、卡莫氟、(克拉屈滨)、克罗拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、脱氧氟尿苷、依氟鸟氨酸(eflornithine)、eicar(5-乙炔基-1-β-d-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、(吉西他滨)、羟基脲、(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐、培利曲索(pelitrexol)、喷司他汀、雷替曲塞、病毒唑、三安平(triapine)、三甲曲沙、s-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶、ts-1、阿糖腺苷、uft等。

抗病毒剂包括利托那韦、羟氯奎等。

极光激酶抑制剂包括abt-348、azd-1152、mln-8054、vx-680、极光a特异性激酶抑制剂、极光b特异性激酶抑制剂以及全极光激酶抑制剂等。

bcl-2蛋白抑制剂包括at-101((-)棉子酚)、(g3139或奥利默森(oblimersen))(靶向bcl-2的反义寡核苷酸)、ipi-194、ipi-565、n-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1r)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(abt-737)、n-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1r)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(abt-263)、gx-070(奥巴克拉(obatoclax))等。

bcr-abl激酶抑制剂包括(bms-354825)、(伊马替尼)等。

cdk抑制剂包括azd-5438、bmi-1040、bms-032、bms-387、cvt-2584、夫拉平度(flavopyridol)gpc-286199、mcs-5a、pd0332991、pha-690509、塞利西利(seliciclib)(cyc-202，r-roscovitine)、zk-304709等。

cox-2抑制剂包括abt-963、(依托昔布)、(伐地考昔)、bms347070、(塞来昔布)、cox-189(罗美昔布)、ct-3、(德拉昔布(deracoxib))、jte-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1h-吡咯)、mk-663(依托昔布)、ns-398、帕瑞昔布、rs-57067、sc-58125、sd-8381、svt-2016、s-2474、t-614、(罗非昔布)等。

egfr抑制剂包括egfr抗体、abx-egf、抗egfr免疫脂质体、egf-疫苗、emd-7200、(西妥昔单抗)、hr3、iga抗体、(吉非替尼)、(埃罗替尼或osi-774)、tp-38、egfr融合蛋白质、(拉帕替尼)等。

erbb2受体抑制剂包括cp-724-714、ci-1033(卡拉替尼)、(曲妥珠单抗)、(拉帕替尼)、(2c4，帕妥珠单抗(petuzumab))、tak-165、gw-572016(洛那法尼(ionafarnib))、gw-282974、ekb-569、pi-166、dher2(her2疫苗)、apc-8024(her-2疫苗)、抗-her/2neu双特异性抗体、b7.her2igg3、asher2三功能双特异性抗体、mabar-209、mab2b-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、laq-824、ms-275、曲普欣(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、tsa、丙戊酸等。

hsp-90抑制剂包括17-aag-nab、17-aag、cnf-101、cnf-1010、cnf-2024、17-dmag、格尔德霉素、ipi-504、kos-953、(针对hsp-90的人类重组抗体)、ncs-683664、pu24fcl、pu-3、根赤壳菌素、snx-2112、sta-9090ver49009等。

细胞凋亡蛋白抑制剂包括hgs1029、gdc-0145、gdc-0152、lcl-161、lbw-242等。

抗体药物缀合物包括抗cd22-mc-mmaf、抗cd22-mc-mmae、抗cd22-mcc-dm1、cr-011-vcmmae、psma-adc、medi-547、sgn-19am、sgn-35、sgn-75等。

死亡受体途径活化剂包括trail，靶向trail或死亡受体(例如，dr4和dr5)的抗体或其他药剂，例如阿扑单抗(apomab)、康纳木单抗(conatumumab)、etr2-st01、gdc0145(来沙木单抗(lexatumumab))、hgs-1029、lby-135、pro-1762以及曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括eg5抑制剂，例如azd4877、arry-520；cenpe抑制剂如gsk923295a等。

jak-2抑制剂包括cep-701(来他替尼(lesaurtinib))、xl019以及incb018424等。

mek抑制剂包括arry-142886、arry-438162、pd-325901、pd-98059等。

mtor抑制剂包括ap-23573、cci-779、依维莫司、rad-001、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、atp竞争性torc1/torc2抑制剂(包括pi-103、pp242、pp30、托林(torin)1)等。

非甾体抗炎药包括(双水杨酸酯)、(二氟尼柳)、(布洛芬)、(酮洛芬)、(萘丁美酮)、(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、(萘普生)和(萘普生)、(双氯芬酸)、(吲哚美辛)、(舒林酸)、(托美汀)、(依托度酸)、(酮咯酸)、(噁丙嗪)等。

pdgfr抑制剂包括c-451、cp-673、cp-868596等。

铂化学治疗剂包括顺铂、(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、赛特铂、吡铂(picoplatin)等。

polo样激酶抑制剂包括bi-2536等。

磷酸肌醇-3激酶(pi3k)抑制剂包括渥曼青霉素、ly294002、xl-147、cal-120、onc-21、aezs-127、etp-45658、px-866、gdc-0941、bgt226、bez235、xl765等。

凝血栓蛋白类似物包括abt-510、abt-567、abt-898、tsp-1等。

vegfr抑制剂包括(贝伐单抗)、abt-869、aee-788、angiozyme^tm(抑制血管生成的核糖核酸酶(核糖核酸酶制药公司(ribozymepharmaceuticals)(博尔德，科罗拉多州)和凯龙公司(chiron)(埃默里维尔，加州))、阿西替尼(ag-13736)、azd-2171、cp-547，632、im-862、macugen(哌加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼、bay43-9006)、帕唑帕尼(gw-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(ptk-787、zk-222584)、(舒尼替尼、su-11248)、vegf捕获剂、zactima^tm(凡德他尼、zd-6474)、ga101、奥法木单抗(ofatumumab)、abt-806(mab-806)、erbb3特异性抗体、bsg2特异性抗体、dll4特异性抗体以及c-met特异性抗体等。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素d、氨柔比星、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、(博莱霉素)、道诺霉素、或(脂质体多柔比星(liposomaldoxorubicin))、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、(伊达比星)、丝裂霉素c、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、(戊柔比星(valrubicin))、净司他汀(zinostatin)等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康(belotecan)、bn-80915、(盐酸依立替康)、喜树碱、(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、或(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、sn-38、他弗泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。

抗体包括(贝伐单抗)、cd40特异性抗体、chtnt-1/b、地诺单抗、(西妥昔单抗)、(扎木单抗(zanolimumab))、igf1r特异性抗体、林妥珠单抗、(依决洛单抗)、(wxg250)、(利妥昔单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、i型和ii型cd20抗体等。

激素疗法包括(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐昔芬、(比卡鲁胺)、(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、(曲洛司坦)、地塞米松、(氟他胺)、(雷洛昔芬)、afema^tm(法屈唑)、(托瑞米芬)、(氟维司群)、(来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、(度骨化醇)、(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮)、nilandron^tm(尼鲁米特)、(柠檬酸他莫昔芬)、plenaxis^tm(阿巴瑞克(abarelix))、泼尼松、(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、(布含瑞林(buserelin))、(促黄体激素释放激素(lhrh))、(组胺瑞林植入物)、(曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。

deltoid和类视黄醇包括西奥骨化醇(eb1089、cb1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(kh1060)、芬维a胺(fenretinide)、(阿利维a酸(aliretinoin))、(脂质维甲酸)、(贝沙罗汀)、lgd-1550等。

parp抑制剂包括abt-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼(olaparib)、ku-59436、azd-2281、ag-014699、bsi-201、bgp-15、ino-1001、ono-2231等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括(硼替佐米)、mg132、npi-0052、pr-171等。

免疫剂的实例包括干扰素以及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其他药剂包括(ifn-α)、bam-002(氧化型谷胱甘肽)、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑单抗)、ctla4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、达喀尔巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、(来格司亭)、香菇多醣、白血球α干扰素、咪喹莫特、mdx-010(抗ctla-4)、黑素瘤疫苗、米图单抗(mitumomab)、莫拉司亭、mylotarg^tm(吉妥珠单抗奥唑米星)、(非格司亭)、oncovac-cl、(奥戈伏单抗(oregovomab))、派图单抗(pemtumomab)(y-muhmfg1)、(希普希勒-t(sipuleucel-t))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、(卡介苗(bacilluscalmette-guerin))、乌苯美司(ubenimex)、(免疫治疗剂，洛斯制药公司(loruspharmaceuticals))、z-100(丸山特异性物质(specificsubstanceofmaruyama(ssm))、wf-10(四氯十氧化物(tcdo))、(阿地白介素)、(胸腺法新(thymalfasin)、(达利珠单抗)、(90y-替伊莫单抗(90y-ibritumomabtiuxetan))等。

生物反应修饰剂是修饰活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(如存活、生长或分化)以指导其具有抗肿瘤活性的药剂，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、pf-3512676(cpg-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(arac或阿拉伯糖苷c)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-fu(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、(雷替曲赛)、troxatyl^tm(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和(巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素d(kos-862)、n-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(bms247550)、紫杉醇、(多西他赛)、pnu100940(109881)、帕妥匹隆、xrp-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、zk-epo(合成埃博霉素)等。

泛素连接酶抑制剂包括mdm2抑制剂(如努特林(nutlins))、nedd8抑制剂(如mln4924)等。

本发明的化合物还可以作为增强放疗功效的辐射敏化剂使用。放射疗法的实例包括外粒子束放射疗法、远距放射疗法、近距离放射疗法以及密封型、非密封型源放射疗法等。

另外，具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可以与其他化学治疗剂组合，例如abraxane^tm(abi-007)、abt-100(法尼基转移酶抑制剂)、(ad5cmv-p53疫苗)、或(洛伐他汀)、(polyi：polyc12u，一种合成rna)、(依昔舒林)、(帕米膦酸)、阿加来滨(arglabin)、l-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、(他扎罗汀)、ave-8062(康普瑞汀衍生物)、bec2(米妥莫单抗(mitumomab))、恶病质素或恶病质蛋白(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(canvaxin)(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素)、(组胺二盐酸盐)、(人乳头瘤病毒疫苗)、(c：(环磷酰胺)；h：(羟基多柔比星)；o：长春新碱p：泼尼松)、cypat^tm(醋酸环丙孕酮)、康普瑞丁a4p(combrestatina4p)、dab(389)egf(经由his-ala连接物融合于人类表皮生长因子的白喉毒素的催化和转运结构域)或transmid-107r^tm(白喉毒素)、达喀尔巴嗪、放线菌素d、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(dmxaa)、恩尿嘧啶、evizon^tm(乳酸角鲨胺)、(t4n5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、dx-8951f(甲磺酸依喜替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、epo906(埃博霉素b)、(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、gmk(神经节苷脂结合疫苗)、(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组胺瑞林(histerelin)、羟基尿素、伊班膦酸、ign-101、il-13-pe38、il-13-pe38qqr(辛曲德开贝舒托(cintredekinbesudotox))、il-13假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、junovan^tm或mepact^tm(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、(ae-941)、(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、(喷司他汀)、(一种核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治疗)、(il-2疫苗)、orathecin^tm(鲁比替康)、(基于抗体的细胞药物)、mab(鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、pandimex^tm(来自人参的包含20(s)原人参二醇(appd)和20(s)原人参三醇(appt)的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、-vf(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、peg干扰素a、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、(卡妥索单抗)、(来那度胺)、rsr13(乙丙昔罗(efaproxiral))、la(兰瑞肽)、(阿曲汀)、星形孢菌素(链霉菌星状孢子(streptomycesstaurospores))、塔拉司他(talabostat)(pt100)、(贝沙罗汀)、(dha-紫杉醇)、(堪佛司非米德(canfosfamide)，tlk286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、(stn-klh)、赛米他(thymitaq)(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、tnferade^tm(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的dna载体)、或(波生坦)、维甲酸(瑞汀-a(retin-a))、粉防己碱、(三氧化二砷)、伍克兰(ukrain)(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗体)、(莫特沙芬钆)、xinlay^tm(阿曲生坦)、xyotax^tm(聚谷氨酸紫杉醇)、(曲贝替定)、zd-6126、(右雷佐生)、(唑来膦酸(zolendronicacid))、佐柔比星等。

本发明化合物还可与治疗有效量的至少一种另外的治疗剂共给予，以治疗炎性疾病或病症，或自身免疫疾病，其中这些试剂的实例包括例如：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦氯喹/羟化氯喹、青霉胺、金硫苹果酸根(肌内和口服的)、咪唑硫嘌呤、秋水仙素、皮质类固醇(口服的、吸入的和局部注射)、b-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸钠、奈多罗米、酮替芬、异丙托胺和氧托溴铵、环孢素、fk506、帕雷霉素、霉酚酸酯、来氟米特、nsaid(例如，布洛芬)、皮质类固醇(例如，泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素剂、通过促炎性细胞因子(例如tnfα或il-1(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制剂))介入信号转导的试剂、il-1β转换酶抑制剂、t-细胞信号转导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺砒啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶的细胞因子受体及其衍生物(例如可溶的p55或p75tnf受体和衍生物p75tnfrigg(依那西普)和p55tnfrigg(来那西普)，sil-1ri，il-1rii，sil-6r)、抗炎细胞因子(例如il-4、il-10、il-11、il-13和tgfβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟化氯喹、罗非考昔、依那西普、英夫利昔、萘普生、伐地考昔、柳氮磺砒啶、甲泼尼龙、美洛昔康、甲泼尼龙乙酸盐、酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、叶酸、萘丁美酮、双氯芬酸钠、吡咯西康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、羟考酮hcl、酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白芷素(anakinra)、曲马多hcl、双水杨酯、苏林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、氨基葡萄糖sulf/软骨素、阿米替林hcl、磺胺嘧啶、羟考酮hcl/对乙酰氨基酚、奥洛他定hcl米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、il-1trap、mra、ctla4-ig、il-18bp、抗il-12、抗il15、birb-796、scio-469、vx-702、amg-548、vx-740、罗氟司特、ic-485、cdc-801、s1p1激动剂(例如fty720)、pkc家族抑制剂(例如鲁伯斯塔或aeb-071)和美索不达名。在某些实施例中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，并且在中度或重度类风湿性关节炎的病例中，包括环孢素和如以上提到的抗tnf抗体。

可与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对炎性肠病的治疗剂的非限制性实例包括以下：布地缩松；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素，柳氮磺砒啶；对氨水杨酸盐；6-巯基嘌呤；咪唑硫嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；il-1受体拮抗剂；抗il-1β单克隆抗体；抗il-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，tnf、lt、il-1、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-15、il-16、il-23、emap-ii、gm-csf、fgf、和pdgf；细胞表面分子，如cd2、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd90或其配体；甲氨蝶呤；环孢素；fk506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；nsaid，例如，布洛芬；皮质类固醇，例如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能药剂；通过促炎性细胞因子(如tnfα或il-1)干扰信号转导的药剂(例如，nik、ikk或map激酶抑制剂)；il-1β转化酶抑制剂；tnfα转化酶抑制剂；t-细胞信号转导抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；咪唑硫嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75tnf受体、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)和抗炎性细胞因子(例如，il-4、il-10、il-11、il-13和tgfβ)。可与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物组合的针对克罗恩病的治疗剂的优选实例包括以下：tnf拮抗剂，例如抗tnf抗体、d2e7(阿达木单抗)、ca2(英夫利昔单抗)、cdp571、tnfr-ig构建体(p75tnfrigg(依那西普)和p55tnfrigg(lenercept^tm))抑制剂和pde4抑制剂。具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可以与以下各项组合：皮质类固醇，例如布地缩松和地塞米松；柳氮磺砒啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和干扰促炎性细胞因子(例如il-1)的合成或作用的药剂，例如，il-1β转化酶抑制剂和il-1ra；t细胞信号转导抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；il-11；美沙拉嗪；泼尼松；咪唑硫嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；四环素盐酸盐；氟轻松醋酸酯；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；硫酸莨菪碱；哌替啶盐酸盐；咪达唑仑盐酸盐；羟考酮hcl/对乙酰氨基酚；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；磺胺甲恶唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/对乙酰氨基酚；考来维仑hcl；氰钴胺；叶酸；左氟氧沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括以下：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；咪唑硫嘌呤；环磷酰胺；环孢素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(渤健公司(biogen))；干扰素-β1b(奇隆公司(chiron)/伯莱克斯公司(berlex))；干扰素α-n3(干扰素科学公司(interferonsciences)/藤本公司(fujimoto))、干扰素-α(阿尔法韦士曼公司(alfawassermann)/强生公司(j&j))、干扰素β1a-if(雪兰诺公司(serono)/吸入疗法公司(inhaletherapeutics))、聚乙二醇干扰素α2b(恩综公司(enzon)/先灵葆雅公司(schering-plough))、共聚物1(cop-1；梯瓦制药产业公司(tevapharmaceuticalindustries，inc.))；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂以及他们的受体，例如tnf、lt、il-1、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-23、il-15、il-16、emap-ii、gm-csf、fgf、和pdgf。具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可以与细胞表面分子(例如cd2、cd3、cd4、cd8、cd19、cd20、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80、cd86、cd90或其配体)的抗体相组合。具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物也可以与以下各项试剂组合，例如甲氨蝶呤、环孢素、fk506、帕雷霉素、霉酚酸酯、来氟米特、s1p1激动剂、nsaid(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素剂、通过促炎性细胞因子(例如tnfα或il-1(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制剂))介入信号转导的试剂、il-1β转换酶抑制剂、tace抑制剂、t-细胞信号转导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺砒啶、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶的细胞因子受体及其衍生物(例如可溶的p55或p75tnf受体、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)和抗炎细胞因子(例如il-4、il-10、il-13和tgfβ)。

具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物也可以与以下各项试剂共给予，例如阿仑单抗、屈大麻酚、赛尼哌、米托蒽醌、扎利罗登盐酸盐、氨吡啶、格拉替雷乙酸盐、那他珠单抗、辛那比多(sinnabidol)、α-免疫因子(immunokine)nnso3、abr-215062、anergix.ms、趋化因子受体拮抗剂、bbr-2778、卡拉古阿林(calagualine)、cpi-1189、lem(米托蒽醌脂质体)、thc.cbd(大麻素激动剂)、mbp-8298、美索不达名(pde4抑制剂)、mna-715、抗il-6受体抗体、怒若瓦卡斯疫苗(neurovax)、吡非尼酮同素异形体1258(rdp-1258)、stnf-r1、他仑帕奈、特立氟胺、tgf-β2、替他莫泰、vla4拮抗剂(例如tr-14035、vla4ultrahaler、antegran-elan/渤健公司(biogen))、干扰素γ拮抗剂和il-4激动剂。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非考昔、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松和抗tnf抗体、d2e7ca2(英夫利昔单抗)、cdp571、tnfr-ig构建体(p75tnfrigg和p55tnfrigg)。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对哮喘的治疗剂的非限制性实例包括以下：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、氟替卡松丙酸盐、布地奈德、泼尼松、沙美特罗昔萘酸盐、左旋沙丁胺醇hcl、沙丁胺醇硫酸盐/异丙托胺、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、倍氯米松二丙酸盐、异丙托胺溴化物、阿奇霉素、皮丁醇乙酸盐、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水酸、氟尼缩松、变态反应注射剂、色甘酸钠、非索非那定盐酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氟氧沙星、吸入器辅助装置、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、莫西沙星hcl、盐酸多西环素、愈创甘油醚/右美沙芬、p-麻黄素/cod/氯苯那敏、加替沙星、西替利嗪盐酸盐、糠酸莫米松、沙美特罗昔萘酸盐、苯佐那酯、头孢素苄、pe/氢可酮/氯苯那敏、西替利嗪hcl/伪麻黄碱、苯肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄素、氯苯那敏胺/氢可酮、奈多罗米钠、特布他林硫酸盐、肾上腺素、甲泼尼龙、抗il-13抗体、和奥西那林硫酸盐。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对copd的治疗剂的非限制性实例包括以下：沙丁胺醇硫酸盐/异丙托胺、异丙托胺溴化物、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸盐、氟替卡松丙酸盐、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氟氧沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、倍氯米松二丙酸盐、左旋沙丁胺醇hcl、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水酸、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏胺/氢可酮、奥西那林硫酸盐、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄素/cod/氯苯那敏、皮丁醇乙酸盐、p-麻黄素/氯雷他定、特布他林硫酸盐、噻托溴铵溴化物、(r，r)-福莫特罗、tgaat、西洛司特和罗氟司特。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对银屑病的治疗剂的非限制性实例包括以下：钙泊三醇、氯倍他索丙酸盐、曲安奈德、乌倍他索丙酸盐、他扎罗汀、甲氨蝶呤、醋酸氟轻松、倍他米松正庚烷增强、醋酸氟轻松、阿曲汀、焦油洗发水、倍他米松戊酸酯、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、氢化可的松戊酸酯、氟氢缩松、尿素、倍他米松、氯倍他索丙酸盐/润肤剂、氟替卡松丙酸盐、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、匹美莫司、煤焦油、二氟拉松二乙酸盐、依那西普叶酸、乳酸、甲氧沙林、hc/铋副镓/锌氧化物/雷锁辛、甲泼尼龙乙酸盐、泼尼松、防晒剂、氯氟舒松、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙、煤萃取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫磺、去羟米松、安定、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/那乳孢素、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔、环孢素、阿法赛特、依法珠单抗、他克莫司、匹美莫司、puva、uvb、柳氮磺砒啶、abt-874和羽斯特科纳单抗(ustekinamab)。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：甲氨蝶呤、依那西普、罗非考昔、塞来昔布、叶酸、柳氮磺砒啶、萘普生、来氟米特、甲泼尼龙乙酸盐、吲哚美辛、羟化氯喹硫酸盐、泼尼松、苏林酸、倍他米松正庚烷增强、英夫利昔、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡咯西康、双氯芬酸钠、酪洛酚、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、钙泊三醇、环孢素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、氨基葡萄糖硫酸盐、酸金钠、酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿法赛特、d2e7(阿达木单抗)以及依法珠单抗。

可以与具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物共给予的针对sle(狼疮)的治疗剂的实例包括以下：nsaids，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；cox2抑制剂，例如塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔；抗疟疾药，例如羟化氯喹；类固醇，例如，泼尼松、泼尼松龙、布地缩松、地塞米松；细胞毒素，例如，咪唑硫嘌呤、磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤；pde4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物也可以与以下各项试剂组合，例如柳氮磺砒啶、5-对氨水杨酸、奥沙拉秦、和干扰促炎性细胞因子(例如il-1)的合成、产生或作用的试剂(例如半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如il-1β转换酶抑制剂和il-1ra)。还可以将具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物与t细胞信号转导抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂)；或靶向t细胞活化分子的分子(例如，ctla-4-igg或抗b7家族抗体、抗pd-1家族抗体)一起使用。具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物可以与il-11或抗细胞因子抗体(例如芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗ifng抗体))、或抗受体受体抗体(例如抗il-6受体抗体和b-细胞表面分子的抗体)组合。具有式(i)、(i-a)、或(i-b)的化合物还可以与ljp394(阿贝莫司)、消耗或灭活b细胞的药剂一起使用，例如利妥昔单抗(抗cd20抗体)、淋巴抑制素-b(抗blys抗体)、tnf拮抗剂例如抗tnf抗体、d2e7(阿达木单抗)、ca2(英夫利昔单抗)、cdp571、tnfr-ig构建体(p75tnfrigg(依那西普)和p55tnfrigg(lenercept^tm))。

本发明化合物还可与治疗有效量的至少一种用于预防或治疗aids的其他治疗剂共给予，其中该药剂的实例包括hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、免疫调节剂以及其他逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、福韦酯、地拉韦啶、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。

以下实例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。

f.实例

除非另外指明，否则所有试剂都是商业级别的并且在没有进一步纯化的情况下按原样使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，否则所有其他情况下都使用试剂级溶剂。¹hnmr光谱的化学位移(δ)以相对于为内标准的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰(即chcl3(δ7.27))的百万分率(ppm)而报告。以单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出多重性。

制备型反相hplc/ms方法tfa6

将样品通过反相制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/min(0-0.5min15％a，0.5-8.0min线性梯度15％-100％a，8.0-9.0min100％a，7.0-8.9min100％a，9.0-9.1min线性梯度100％-15％a，9.1-10min15％a)。使用定制的纯化系统，其由以下模块组成：gilson305和306泵；gilson806测压模块；gilsonuv/vis155检测器；gilson506c接口盒；gilsonfc204级分收集器；agilentg1968d有源分离器；thermomsqplus质谱仪。该系统通过thermoxcalibur2.0.7软件和使用microsoftvisualbasic6.0内部编写的自定义应用程序的组合进行控制。

制备型反相hplc/ms方法tfa7

将样品通过反相制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/min(0-0.5min25％a，0.5-8.0min线性梯度25％-100％a，8.0-9.0min100％a，7.0-8.9min100％a，9.0-9.1min线性梯度100％-25％a，9.1-10min25％a)。使用定制的纯化系统，其由以下模块组成：gilson305和306泵；gilson806测压模块；gilsonuv/vis155检测器；gilson506c接口盒；gilsonfc204级分收集器；agilentg1968d有源分离器；thermomsqplus质谱仪。该系统通过thermoxcalibur2.0.7软件和使用microsoftvisualbasic6.0内部编写的自定义应用程序的组合进行控制。

制备型反相hplc/ms方法tfa8

将样品通过反相制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/min(0-0.5min35％a，0.5-8.0min线性梯度35％-100％a，8.0-9.0min100％a，7.0-8.9min100％a，9.0-9.1min线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。使用定制的纯化系统，其由以下模块组成：gilson305和306泵；gilson806测压模块；gilsonuv/vis155检测器；gilson506c接口盒；gilsonfc204级分收集器；agilentg1968d有源分离器；thermomsqplus质谱仪。该系统通过thermoxcalibur2.0.7软件和使用microsoftvisualbasic6.0内部编写的自定义应用程序的组合进行控制。

制备型反相hplc/ms方法aa1

将样品通过反相制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％乙酸铵(b)的梯度，流速为30ml/min(0-0.5min5％a，0.5-8.0min线性梯度5％-100％a，8.0-9.0min100％a，7.0-8.9min100％a，9.0-9.1min线性梯度100％-5％a，9.1-10min5％a)。使用定制的纯化系统，其由以下模块组成：gilson305和306泵；gilson806测压模块；gilsonuv/vis155检测器；gilson506c接口盒；gilsonfc204级分收集器；agilentg1968d有源分离器；thermomsqplus质谱仪。该系统通过thermoxcalibur2.0.7软件和使用microsoftvisualbasic6.0内部编写的自定义应用程序的组合进行控制。

实例1

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺实例1a2-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1，3-二甲苯

在氮气下，将2，6-二甲基苯酚(2.195g，17.97mmol)、2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯(4g，14.97mmol)和碳酸铯(5.85g，17.97mmol)在二甲亚砜(29.9ml)中合并，并且在110℃加热过夜，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取三次。将合并的有机层用饱和水性饱和水性氯化钠(100ml)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，在庚烷中的10％-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(5.19g，94％)。

实例1b

4-(苄氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

在n2下，在-7℃，经由套管，经20分钟，向苯甲醇(4.86g，45.0mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中逐滴添加在冰/甲醇中的1.0m叔丁醇钾(45.0ml，45.0mmol)。温度升至约-5℃。在完成添加后，将反应混合物温热至0℃并搅拌约30分钟。向该溶液中逐滴添加5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(5g，22.48mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液。温度升至约0℃。将混合物在0℃搅拌2小时并且在环境温度下过夜。将混合物用饱和氯化铵和水淬灭，用乙酸乙酯萃取并用饱和水性氯化钠洗涤，用na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加石油醚/乙酸乙酯(10∶1)，并且通过过滤收集形成的固体，以提供标题化合物(5.7g，19.38mmol，86％产率)。

实例1c

4-(苄氧基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮

将实例1b(9.3g，31.6mmol)、乙酸钾(7.14g，72.7mmol)、和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(12.04g，47.4mmol)在烧瓶中合并，并且用氮气吹扫10分钟。添加二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(1.507g，3.16mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.724g，0.790mmol)并且将混合物再吹扫10分钟。同时，将二噁烷脱气10分钟，并且然后添加至反应器中。将反应混合物在80℃(内部温度)搅拌约7小时。然后将其冷却至环境温度并添加硅胶并通过旋转蒸发浓缩混合物。将加载有反应混合物残余物的干燥二氧化硅置于硅胶床上，并且通过乙酸乙酯直至所有颜色脱落。通过旋转蒸发浓缩滤液并添加二乙醚。超声处理后，固体破碎，并且将烧瓶置于冰箱中过周末。将固体通过过滤收集，用冷二乙醚快速洗涤并干燥，以给出呈浅褐色固体的标题化合物(7g，20.52mmol，64.9％产率)。

实例1d

4-(苄氧基)-5-(2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

将500ml3颈圆底烧瓶用实例1c(20g，58.6mmol)、实例1a(23.81g，64.5mmol)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(1.713g，5.86mmol)、碳酸钠(24.85g，234mmol，在烘箱中干燥)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.610g，1.758mmol)填充。使氮气流吹过这些固体一小时，以使材料脱气和脱氧。同时，在干燥的烧瓶中混合无水四氢呋喃(200ml)和水(50.0ml)。通过向其中鼓入氮气使该溶液脱气一小时。一小时后，经由套管将溶剂转移到固体中。将反应混合物在60℃加热过夜。将反应冷却并用乙酸乙酯和水稀释。将两相混合物在环境温度下搅拌30分钟。分离各层，并将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用饱和水性氯化钠洗涤。将橙棕色有机层用约20gsiliamets硫醇钯清除剂(silicycle)搅拌约一小时。添加无水硫酸钠，并将混合物再搅拌30分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下去除溶剂。使用gracereveleris330g硅胶柱将残余物通过analogixmplc快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯洗脱，并且然后用2％至5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，以给出呈白色泡沫状固体的标题化合物(24g，81％产率)。

实例1e

5-(2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-4-羟基-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

将实例1d(24g，47.7mmol)和四氢呋喃(240ml)添加至500ml不锈钢压力瓶中的20％pd(oh)2/c(湿的，4.8g，3.49mmol)中并在30psi的氢、在环境温度下搅拌或振荡45分钟。通过过滤去除固体。浓缩滤液，以给出17.2g的标题化合物。

实例1f

4-氯-5-(2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

将实例1e(0.8g，1.935mmol)和三氯氧磷(18.03ml，193mmol)的混合物在80℃加热2小时。去除过量的三氯氧磷，并通过硅胶快速色谱纯化固体，用100∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱，以给出标题化合物(0.31g，0.718mmol，37.1％产率)。

实例1g

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺

将氢化钠(14.0mg，0.58mmol，5.0当量)称重到4ml小瓶中，并且添加n-(4-羟基环己基)乙酰胺(53.0mg，0.35mmol，3.0当量，顺式和反式异构体的混合物)在500μl二噁烷中的储备溶液。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。添加在500μl二噁烷中的实例1f(50mg，0.12mmol，1.0当量)，并将反应混合物在100℃加热24小时。添加另外的氢化钠(14.0mg，0.58mmol，5.0当量)，并且将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水淬灭并使用制备型反相hplc/ms方法aa1进行纯化。将运行中的级分合并并弄干，以产生作为第一洗脱异构体的标题化合物(13.5mg，21％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.86(d，j＝7.5hz，1h)，7.77-7.67(m，3h)，7.22-7.06(m，3h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.02(s，1h)，4.45-4.36(m，1h)，3.42(s，4h)，3.24(q，j＝7.4hz，2h)，2.05-1.92(m，8h)，1.78(s，3h)，1.75-1.63(m，2h)，1.36-1.21(m，4h)，1.09(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z553.1(m+h⁺)。

实例2

n-[顺式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺

从实例1g中描述的制备型反相hplc中分离作为第二洗脱异构体的实例2(25.2mg，39％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.81-7.70(m，3h)，7.22-7.09(m，3h)，6.55(d，j＝8.6hz，1h)，5.99(s，1h)，4.58(s，1h)，3.51(t，j＝10.0hz，1h)，3.42(s，3h)，3.28(q，j＝7.4hz，2h)，2.02(s，6h)，1.82-1.72(m，5h)，1.68-1.46(m，4h)，1.23-1.08(m，5h)。ms(apci+)m/z553.1(m+h⁺)。

实例3

甲基[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯

实例3a

4-[(反式-4-氨基环己基)氧基]-5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

将氢化钠(139mg，5.79mmol，5.0当量)称量到4ml小瓶中。添加在二噁烷(1ml)中的叔丁基(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸酯(748mg，3.47mmol，3.0当量)并且在环境温度下搅拌10分钟。添加实例1f(500mg，1.158mmol，1.0当量)，并且将反应在100℃加热过夜。24小时后，添加另外的氢化钠(139mg，5.79mmol，5.0当量)，并且将反应混合物在100℃加热过夜。再过24小时后，向反应混合物中给予另外的氢化钠(139mg，5.79mmol，5.0当量)并在100℃加热5天。将反应混合物用水淬灭，并使用制备型反相hplc/ms方法tfa6纯化残余物，以产生作为三氟乙酸盐的标题化合物(345mg，58％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)67.86(s，2h)，7.78-7.67(m，3h)，7.22-7.08(m，3h)，6.49(d，j＝8.5hz，1h)，6.08(s，1h)，4.44-4.30(m，1h)，3.40(s，3h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，3.05-2.91(m，1h)，2.09-1.97(m，8h)，1.91-1.81(m，2h)，1.55-1.34(m，2h)，1.32-1.16(m，2h)，1.12-1.03(m，3h).ms(apci+)m/z511.4(m+h⁺)。

实例3b

甲基[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯

将实例3a(17mg，0.033mmol，1.0当量)、氯甲酸甲酯(3.09μl，0.040mmol，1.2当量)和三乙胺(0.014ml，0.100mmol，3.0当量)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌直至完成，如通过lc/ms确定的。将混合物在氮气流下浓缩。将残余物在甲醇中重构，并使用制备型反相hplc/ms方法tfa8纯化，以产生标题化合物(3.2mg，17％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.76-7.67(m，3h)，7.20-7.07(m，4h)，6.49(d，j＝8.4hz，1h)，6.00(s，1h)，4.39-4.34(m，1h)，3.48(s，3h)，3.39(s，3h)，3.29-3.19(m，3h)，2.03-1.94(m，8h)，1.73-1.65(m，2h)，1.35-1.20(m，4h)，1.08(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z569.0(m+h⁺)。

实例4

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]甲烷磺酰胺

将实例3a(17mg，0.033mmol，1.0当量)、甲磺酰氯(5.15μl，0.067mmol，2.0当量)和三乙胺(0.014ml，0.100mmol，3.0当量)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温搅拌4小时。添加另外的等分试样的甲磺酰氯(5.15μl，0.067mmol，2.0当量)，随后添加吡啶(8.08μl，0.100mmol，3.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌10分钟并在氮气流下浓缩。将残余物在甲醇中重构，并使用制备型反相hplc/ms方法tfa6纯化，以产生标题化合物(3.1mg，16％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.74-7.67(m，3h)，7.18-7.06(m，3h)，7.00(d，j＝6.8hz，1h)，6.47(d，j＝8.3hz，1h)，5.99(s，1h)，4.35(s，1h)，3.38(s，3h)，3.21(t，j＝7.3hz，2h)，3.13(d，j＝5.2hz，1h)，2.84(s，3h)，1.99(s，6h)，1.97-1.90(m，2h)，1.81-1.71(m，2h)，1.44-1.16(m，4h)，1.07(q，j＝7.1hz，3h)。ms(apci+)m/z589.0(m+h⁺)。

实例5

叔丁基[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯

将实例3a(10mg，0.020mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(7.01μl，0.039mmol，2.0当量)在乙腈(1ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。使用制备型反相hplc/ms方法tfa8纯化反应混合物，以产生标题化合物(3.4mg，28％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.74-7.60(m，3h)，7.16-7.03(m，3h)，6.46(d，j＝8.7hz，1h)，5.95(s，1h)，4.30(s，1h)，3.37(s，3h)，3.19(q，j＝7.4hz，2h)，3.14-3.06(m，1h)，1.96(s，8h)，1.71-1.55(m，2h)，1.33-1.11(m，13h)，1.04(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z611.2(m+h⁺)。

实例6

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2，2，2-三氟乙酰胺

实例6是在实例4的制备和分离期间分离的主要副产物(7.85mg，39％)。¹hnmr(501mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ9.33(d，j＝7.5hz，1h)，7.79-7.70(m，3h)，7.21-7.10(m，3h)，6.52(d，j＝8.5hz，1h)，6.08(s，1h)，4.45-4.35(m，1h)，3.61-3.53(m，1h)，3.42(s，3h)，3.27(q，j＝7.3hz，2h)，2.05-2.01(m，8h)，1.81-1.73(m，2h)，1.57-1.45(m，2h)，1.34-1.22(m，2h)，1.11(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z607.0(m+h⁺)。

实例7

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]丙酰胺

将实例3a(在二甲基乙酰胺中的0.07m，350μl，0.024mmol，1.0当量)、丙酸(在二甲基乙酰胺中的0.4m，92μl，0.036mmol，1.5当量)、hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，在二甲基乙酰胺中的0.083m，350μl，0.029mmol，1.2当量)和二异丙基乙胺(21μl，0.12mmol，5.0当量)的混合物在室温下合并并搅拌直至完成(通过lc/ms所确定)。将反应混合物直接加载到注射环中，并使用制备型反相hplc/ms方法tfa7纯化，以提供标题化合物(5.38mg，39％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.77-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.02(s，1h)，4.46-4.36(m，1h)，3.52-3.40(m，4h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，2.09-1.89(m，10h)，1.73-1.65(m，2h)，1.38-1.20(m，4h)，1.09(t，j＝7.4hz，3h)，0.96(t，j＝7.6hz，3h)。ms(apci+)m/z567.4(m+h⁺)。

实例8

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2，2-二甲基丙酰胺

使用实例7的制备程序，用2，2-二甲基-丙酸取代丙酸，制备实例8。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.77-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.51(d，j＝8.6hz，1h)，6.00(s，1h)，4.37-4.29(m，1h)，3.53-3.40(m，4h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，2.04-1.96(m，8h)，1.71-1.63(m，2h)，1.47-1.33(m，2h)，1.30-1.19(m，2h)，1.10(d，j＝7.9hz，3h)，1.05(s，9h)。ms(apci+)m/z595.4(m+h⁺)。

实例9

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-2-甲氧基乙酰胺

使用实例7的制备程序，用甲氧基乙酸取代丙酸，制备实例9。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.77-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.51(d，j＝8.6hz，1h)，6.02(s，1h)，4.48-4.25(m，1h)，3.75(s，3h)，3.59-3.53(m，0h)，3.42(s，3h)，3.34-3.19(m，5h)，2.04-1.95(m，8h)，1.73-1.65(m，2h)，1.50-1.36(m，2h)，1.33-1.19(m，2h)，1.10(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z583.4(m+h⁺)。

实例10

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺

使用实例7的制备程序，用1-甲基-环丙烷甲酸取代丙酸，制备实例10。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.76-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.51(d，j＝8.7hz，1h)，6.00(s，1h)，4.42-4.26(m，1h)，3.53-3.48(m，1h)，3.42(s，3h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，2.04-1.96(m，8h)，1.72-1.64(m，2h)，1.50-1.36(m，2h)，1.29-1.21(m，2h)，1.21(s，3h)，1.09(t，j＝7.3hz，3h)，0.94-0.87(m，2h)，0.52-0.45(m，2h)。ms(apci+)m/z593.3(m+h⁺)。

实例11

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]环丙烷甲酰胺

使用实例7的制备程序，用环丙烷甲酸取代丙酸，制备实例11。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.77-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.51(d，j＝8.7hz，1h)，6.03(s，1h)，443-4.38(m，1h)，3.53-3.40(m，4h)，3.23(q，j＝7.3hz，2h)，2.04-1.92(m，8h)，1.74-1.66(m，2h)，1.57-1.46(m，1h)，1.40-1.20(m，4h)，1.09(t，j＝7.3hz，3h)，0.67-0.50(m，4h)。ms(apci+)m/z579.4(m+h⁺)。

实例12

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺

使用实例7的制备程序，用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸取代丙酸，制备实例12。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.77-7.68(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.03(s，1h)，4.66(d，j＝6.1hz，2h)，4.42-4.35(m，1h)，4.23(d，j＝6.0hz，2h)，3.54-3.45(m，1h)，3.42(s，3h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，2.04-1.96(m，8h)，1.75-1.67(m，2h)，1.44(s，3h)，1.42-1.21(m，4h)，1.10(d，j＝7.2hz，3h)。ms(apci+)m/z609.3(m+h⁺)。

实例13

n-[反式-4-({5-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-5-(乙烷磺酰基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-3，3-二氟环丁烷-1-甲酰胺

使用实例7的制备程序，用3，3-二氟环丁烷甲酸取代丙酸，制备实例13。¹hnmr(400mhz，dmso-d6∶d2o＝9∶1(v/v))δ7.79-7.67(m，3h)，7.21-7.08(m，3h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.03(s，1h)，4.40(s，1h)，3.50-3.45(m，1h)，3.42(s，3h)，3.24(q，j＝7.3hz，2h)，2.88-2.76(m，1h)，2.71-2.57(m，4h)，2.04-1.93(m，8h)，1.74-1.66(m，2h)，1.39-1.21(m，4h)，1.09(t，j＝7.3hz，3h)。ms(apci+)m/z629.4(m+h⁺)。

实例14

n-{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}乙酰胺

实例14a

1-(4-(2-溴-4-硝基苯氧基)-3，5-二甲基苯基)乙-1-酮

向3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(cas5325-04-2，4.66g，28.4mmol)和2-溴-1-氟-4-硝基苯(cas701-45-1，5.67g，25.8mmol)在二甲亚砜(25.8ml)中的溶液中添加碳酸铯(12.60g，38.7mmol)。将混合物在70℃在氮气下搅拌2小时，冷却至环境温度，用300ml的水稀释，并搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯(4x100ml)萃取。合并有机萃取物，用饱和水性氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(9.48g，95％)，其无需进一步纯化即可使用。

实例14b

1-(4-(4-氨基-2-溴苯氧基)-3，5-二甲基苯基)乙-1-酮

将实例14a(5.0g，13.73mmol)、铁粉(3.83g，68.6mmol)和氨盐酸盐(1.102g，20.59mmol)在四氢呋喃(29.4ml)、乙醇(29.4ml)和水(9.81ml)的溶剂混合物中合并，并在95℃在剧烈搅拌下加热2小时。将混合物冷却并通过硅藻土塞过滤以去除固体。用甲醇和四氢呋喃重复冲洗塞子。浓缩滤液，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈褐色固体的标题化合物(4.89g，定量产量)。

实例14c

n-(4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-3-溴苯基)乙烷磺酰胺

在环境温度下，在氮气下，将实例14b(1.0g，3.0mmol)和三乙胺(1.25ml，8.98mmol)在二氯甲烷(7.48ml)中的溶液用乙磺酰氯(0.808g，6.28mmol)逐滴处理。将混合物搅拌两小时并浓缩。将残余物溶于1，4-二噁烷(7.48ml)中，用2.0m水性氢氧化钠(4ml，8.00mmol)处理，并在90℃加热2小时。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，并且通过小心添加1m盐酸将ph调节至ph8。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.369g，92％)。

实例14d

n-(3-溴-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺

在氮气下，在20℃，向实例14c(1.37g，3.21mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(4.28ml，12.85mmol，在二乙醚中的3m)。将溶液在环境温度下搅拌5小时，用5％水性氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯和水分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，在庚烷中的5％-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到呈白色粉末的标题化合物(0.8g，53％)。

实例14e

n-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺

将实例14d(0.74g，1.673mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.850g，3.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.038g，0.042mmol)和乙酸钾(0.328g，3.35mmol)的混合物在微波管中合并，密封，并用氩气吹扫10分钟。向该混合物中添加氩气吹扫的2-甲基四氢呋喃(6.97ml)，并将混合物在80℃加热48小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，在庚烷中的5％-60％的乙酸乙酯)纯化残余物，以提供标题化合物(0.62g，72％)。

实例14f

5-溴-4-氟吡啶-2-胺

在5℃，在氮气下，在箔包裹的圆底烧瓶中，向2-氨基-4-氟吡啶(cas944401-77-8，17.56g，157mmol)在乙腈(234ml)中的溶液中分批添加n-溴代琥珀酰亚胺(28.4g，160mmol)。添加完成后，将混合物在黑暗中搅拌，经1小时升温至环境温度。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并将残余物用水(3x300ml)反复洗涤以去除琥珀酰亚胺。通过过滤收集所得固体，干燥至恒重，得到呈浅褐色粉末的标题化合物(23.1g，76％产率)

实例14g

5-溴-4-氟吡啶-2-醇

在环境温度下，向硫酸(21.81ml，393mmol)和水(25ml)的溶液中分批添加来自实例14f的产物(15g，79mmol)。将所得溶液冷却至5℃，并用亚硝酸钠(17.88g，259mmol)在水(50ml)中的溶液逐滴处理。将所得混合物在5℃-10℃下搅拌四小时，并用氢氧化铵(43.7ml，314mmol)逐滴处理至恒定ph为9。将混合物搅拌20分钟，并且通过过滤收集固体，用冷水冲洗，并且干燥至恒重，以得到呈褐色固体的标题化合物(14.5g，92％产率)。

实例14h

5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

在环境温度下，在氮气下，向实例14g(29g，151mmol)和碳酸铯(59.1g，181mmol)在二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物中逐滴添加碘甲烷(11.3ml，181mmol)，保持温度低于30℃。经大约30分钟的时间段完成添加。添加完成后，将混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后稀释到800ml的水中。将水性混合物用乙酸乙酯(5x150ml)萃取。合并有机物，并用饱和水性氯化钠(3x50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在环境温度下用脱色炭处理30分钟，过滤并浓缩。将粗固体用最小体积的9∶1庚烷/乙酸乙酯研磨并过滤，以得到呈灰白色粉末的标题化合物(17.1g)。浓缩滤液并通过色谱(硅胶，在庚烷中的20％-50％的3∶1乙酸乙酯/乙醇)进行纯化，以得到另外的8.67g标题化合物。标题化合物的总产量是25.77g(81％产率)。

实例14i

叔丁基{反式-4-[(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

在0℃，在氮气下，将实例14h(9.0g，43.7mmol)和叔丁基(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸酯(9.88g，45.9mmol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液用叔丁醇钾(50.2ml，50.2mmol，在四氢呋喃中的1m)逐滴处理。将混合物在氮气下在0℃-5℃搅拌60分钟，并且然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，并用饱和水性氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出灰白色固体。通过在最小体积的95∶5庚烷/乙酸乙酯中研磨来纯化残余物，得到呈白色粉末的标题化合物(17.27g，43.0mmol，99％产率)。

实例14j

4-[(反式-4-氨基环己基)氧基]-5-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮盐酸盐

将实例14i(17.27g，43.0mmol)用盐酸(215ml，861mmol，在二噁烷中的4m)处理，在40℃搅拌三小时，并且然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用庚烷(200ml)稀释，并且通过真空过滤收集所得固体，用另外的庚烷洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供标题化合物(15.54g，46.0mmol，定量产量)。

实例14k

n-{反式-4-[(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}乙酰胺

将在二氯甲烷(10.6ml)中的实例14j(0.359g，1.06mmol)用三乙胺(0.592ml，4.25mmol)和乙酸酐(0.150ml，1.59mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷至100％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇))纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.0663g，0.193mmol，18％产率)。

实例14l

n-{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}乙酰胺

将实例14k(0.035g，0.102mmol)、实例14e(0.060g，0.122mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.80mg，3.06μmol)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(2.98mg，10.20μmol)和碳酸钠(0.043g，0.408mmol)合并并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫4∶1四氢呋喃/水(1.0ml)的溶液15分钟，并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。将混合物在氩气下在60℃搅拌18小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，在二氯甲烷中的2％-10％甲醇)进行纯化，得到呈白色粉末的标题化合物(0.060g，89％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.52(s，1h)，7.74(d，j＝7.5hz，1h)，7.62(s，1h)，7.17(s，2h)，7.06(d，j＝2.6hz，1h)，7.02(dd，j＝8.7，2.7hz，1h)，5.98(s，1h)，4.92(s，1h)，4.37(s，1h)，3.45(s，1h)，3.38(s，3h)，3.00(q，j＝7.4hz，2h)，1.99(s，6h)，1.95(s，2h)，1.75(s，3h)，1.70(s，2h)，1.39(s，6h)，1.28(t，j＝8.8hz，4h)，1.20(t，j＝7.3hz，3h)。ms(esi-)m/z624.0(m-h)⁺。

实例15

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

实例15a

甲基{反式-4-[(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

将实例14j(0.3463g，1.026mmol)在二氯甲烷(10.3ml)中的溶液用三乙胺(0.572ml，4.10mmol)和氯甲酸甲酯(0.119ml，1.54mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌约4小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷至100％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇))纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.0722g，0.201mmol，20％产率)。

实例15b

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

将实例15a(0.035g，0.097mmol)、实例14e(0.057g，0.117mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.68mg，2.92μmol)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(2.85mg，9.74μmol)和碳酸钠(0.041g，0.390mmol)合并并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫4∶1四氢呋喃/水(1.0ml)的溶液15分钟，并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。将混合物在氩气下在60℃下搅拌18小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，在庚烷中的25％-75％的3∶1乙酸乙酯/乙醇)纯化残余物，得到标题化合物(0.046g，69％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.49(m，1h)，7.62(s，1h)，7.17(s，2h)，7.15-7.08(m，1h)，7.06(d，j＝2.7hz，1h)，7.02(dd，j＝8.8，2.7hz，1h)，6.22(d，j＝8.7hz，1h)，5.95(s，1h)，4.92(s，1h)，4.33(m，1h)，3.48(s，3h)，3.37(s，3h)，3.23(s，1h)，3.00(q，j＝7.3hz，2h)，1.98(d，j＝5.9hz，6h)，1.94(m，2h)，1.72(d，j＝8.9hz，2h)，1.39(s，6h)，1.35-1.22(m，4h)，1.18(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi-)m/z640.0(m-h)⁺。

实例16

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

实例16a

甲基(反式-4-{[1-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}环己基)氨基甲酸酯

将实例15a(0.300g，0.835mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.424g，1.670mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.019g，0.021mmol)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.024g，0.084mmol)、和乙酸钾(0.164g，1.670mmol)用氮气吹扫约1小时。添加脱气的2-甲基四氢呋喃(8.35ml)，以给出紫色悬浮液。将反应混合物加热至80℃(浴温)持续22小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过快速色谱(硅胶，50％-100％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.174g，0.428mmol，51％产率)。

实例16b

4-氟-2，6-二甲基苯酚

向配备有磁力搅拌棒的1l三颈圆底烧瓶中填充二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(8.37g，19.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.51g，4.92mmol)和氢氧化钾(41.4g，739mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气回填。分别地，将二噁烷(150ml)、2-溴-5-氟-1，3-二甲基苯(50g，246mmol)和水(150ml)用氮气流动吹扫约30分钟并经由套管转移至反应烧瓶中。将反应容器加热至约100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，通过添加6nhcl酸化至ph2，并用二氯甲烷(3x250ml)萃取。将合并的有机层与巯基丙基硅胶一起搅拌约30分钟，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物。(31.2g，223mmol，90％产率)

实例16c

2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1，3-二甲苯

向3-溴-4-氟硝基苯(0.7481g，3.40mmol)和实例16b(0.512g，3.66mmol)在二甲亚砜(3.40ml)中的溶液中添加碳酸铯(1.717g，5.27mmol)。将反应混合物在80℃加热约2小时并冷却至环境温度。添加水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，10％-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.9495g，2.79mmol，82％产率)。

实例16d

3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯胺

向实例16c(0.9495g，2.79mmol)在乙醇(12.7ml)和水(1.27ml)中的溶液中添加铁(0.779g，13.96mmol)和氯化铵(0.747g，13.96mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物通过2gcelite固相萃取(spe)柱过滤，并用乙酸乙酯冲洗。使用饱和碳酸氢钠使滤液呈碱性(ph10)。将滤液用乙酸乙酯萃取2x。将合并的有机层用饱和水性氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色固体的标题化合物(0.814g，2.62mmol，94％产率)。

实例16e

n-(3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺

向实例16d(0.814g，2.62mmol)在二氯甲烷(26.2ml)中的溶液中添加三乙胺(1.463ml，10.50mmol)和乙磺酰氯(0.746ml，7.87mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌约1小时。在减压下去除溶剂，并添加二噁烷(25ml)和2n氢氧化钠(26.2ml，52.5mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和水性氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，10％-70％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.9877g，2.46mmol，94％产率)。

实例16f

甲基{反式-4-[(5-{5-[(乙烷磺酰基)氨基]-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

将实例16e(0.040g，0.099mmol)、实例16a(0.0484g，0.119mmol)、碳酸钠(0.037g，0.347mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(4.55mg，4.96μmol)、和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(4.93mg，0.017mmol)用氮气吹扫约30分钟。添加脱气的四氢呋喃(0.794ml)和水(0.199ml)。将反应混合物在50℃加热约4小时。将反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，20％-80％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0363g，0.060mmol，61％产率)。¹hnmr(501mhz，dmso-d6)δ9.55(s，1h)，7.62(s，1h)，7.11(d，j＝7.5hz，1h)，7.06(d，j＝2.7hz，1h)，7.03(dd，j＝8.8，2.8hz，1h)，6.97(d，j＝9.1hz，2h)，6.26(d，j＝8.8hz，1h)，5.96(s，1h)，3.48(s，3h)，3.38(s，3h)，3.23(s，1h)，3.00(q，j＝7.4hz，2h)，1.99(s，8h)，1.95(d，j＝10.7hz，2h)，1.71(d，j＝10.8hz，2h)，1.29(td，j＝23.1，10.5hz，4h)，1.18(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi-)m/z602.0(m+h)⁺。

实例17

甲基[反式-4-({5′-[(乙烷磺酰基)氨基]-2′-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-6-氧代[1，6-二氢[3，3′-双吡啶]]-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯

实例17a

3-溴-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-5-硝基吡啶

根据用于制备实例16c的程序制备实例17a，用3-溴-2-氯-5-硝基吡啶取代3-溴-4-氟硝基苯，以提供呈白色固体的标题化合物(0.8688g，2.55mmol，81％产率)。

实例17b

5-溴-6-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-胺

根据用于制备实例16d的程序制备实例17b，用实例17a取代实例16c，以提供呈黄色固体的标题化合物(0.7928g，2.55mmol，100％产率)。

实例17c

n-(5-溴-6-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)乙烷磺酰胺

根据用于制备实例16e的程序制备实例17c，用实例17b取代实例16d，以提供呈黄色固体的标题化合物(0.8011g，1.99mmol，78％产率)。

实例17d

甲基[反式-4-({5′-[(乙烷磺酰基)氨基]-2′-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-6-氧代[1，6-二氢[3，3′-双吡啶]]-4-基}氧基)环己基]氨基甲酸酯

根据用于制备实例16f的程序制备实例17d，用实例17c取代实例16e，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0246g，0.041mmol，41％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.74(s，1h)，7.80(d，j＝2.6hz，1h)，7.72(s，1h)，7.50(d，j＝2.7hz，1h)，7.09(d，j＝7.5hz，1h)，6.89(d，j＝9.1hz，2h)，5.98(s，1h)，4.38-4.31(m，1h)，3.46(s，3h)，3.37(s，3h)，3.20(d，j＝10.4hz，1h)，3.06(q，j＝7.3hz，2h)，1.95(s，8h)，1.70(d，j＝11.0hz，2h)，1.37-1.21(m，4h)，1.18(t，j＝7.3hz，3h)。ms(esi-)m/z603.0(m+h)⁺。

实例18

甲基{反式-4-[(5-{2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

实例18a

甲基3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯甲酸酯

根据用于制备实例16c的程序制备实例18a，用甲基3-溴-4-氟苯甲酸酯取代3-溴-4-氟硝基苯，以提供呈白色固体的标题化合物(10.5g，29.7mmol，99％产率)。

实例18b

(3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基)甲醇

在0℃，向实例18a(9.45g，26.8mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中逐滴添加在四氢呋喃中的氢化二异丁基铝(1.0m，107ml，107mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时，用饱和酒石酸钾钠淬灭，并剧烈搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和水性氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，在庚烷中20％-40％乙酸乙酯)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(8.01g，24.6mmol，92％产率)。

实例18c

2-(2-溴-4-(溴甲基)苯氧基)-5-氟-1，3-二甲苯

向实例18b(7.00g，21.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加在二氯甲烷中的三溴化磷(1.0m，23.7ml，23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约2小时并倒入冰水中。通过添加饱和水性碳酸氢钠将ph调节至约8。将反应混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和水性氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(7.10g，18.3mmol，85％产率)。

实例18d

2-(2-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯氧基)-5-氟-1，3-二甲苯

向实例18c(0.5010g，1.291mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(12.9ml)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(0.198g，1.937mmol)。将反应混合物在65℃搅拌三小时。将反应混合物冷却至环境温度并且用水稀释。过滤所得悬浮液，并将固体用水冲洗并在60℃真空烘箱中干燥过夜，以提供呈白色固体的标题化合物(0.4673g，1.21mmol，93％产率)。

实例18e

甲基{反式-4-[(5-{2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}氨基甲酸酯

根据用于制备实例16f的程序制备实例18e，用实例18d取代实例16e，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0223g，0.038mmol，51％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.62(s，1h)，7.26(d，j＝2.2hz，1h)，7.21(dd，j＝8.5，2.3hz，1h)，7.09(d，j＝7.5hz，1h)，6.99(d，j＝9.1hz，2h)，6.31(d，j＝8.4hz，1h)，5.96(s，1h)，4.39(s，2h)，3.48(d，j＝5.7hz，4h)，3.38(s，3h)，3.20(s，1h)，2.86(s，3h)，2.00(s，6h)，1.94(d，j＝10.3hz，2h)，1.71(d，j＝10.4hz，2h)，1.30(dq，j＝21.8，12.6，11.2hz，4h)。ms(esi+)m/z587.0(m+h)⁺。

实例19

5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-4-{[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮

实例19a

5-溴-1-甲基-4-{[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮向实例14j(0.200g，0.592mmol)和三乙胺(0.248ml，1.78mmol)在二氯甲烷(5.9ml)中的溶液中逐滴添加4-氯丁酰氯(0.092g，0.65mmol)。将混合物在环境温度下在氮气下搅拌约2小时并用水分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5.9ml)中，用氢化钠(0.090g，3.6mmol)处理，并在60℃加热约18小时。将混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，在二氯甲烷中的1％-8％甲醇)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.17g，0.45mmol，76％)。

实例19b

乙基(4-氟苯基)硫烷

将三乙胺(5.44ml，39mmol)添加至4-氟苯硫醇(5g，39mmol)和碘乙烷(3.78ml，46.8mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后过滤。将滤液浓缩。将残余物用己烷研磨，并在真空下干燥，以得到标题化合物(4.8g，76％)。

实例19c

1-(乙基磺酰基)-4-氟苯

将在二氯甲烷(200ml)中的实例19b(5g，32mmol)用3-氯过氧苯甲酸(14.3g，70.4mmol)处理，并在环境温度下搅拌6小时。通过过滤去除反应混合物中形成的固体，并将其用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的滤液用10％水性氢氧化钠溶液(50ml，两次)和饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，在石油醚中的15％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(4.6g，76％)。

实例19d

2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯

将在硫酸(6ml，113mmol)中的实例19c(1g，5.31mmol)用m溴代琥珀酰亚胺(1.04g，5.84mmol)处理，在环境温度下搅拌6小时，并且然后在50℃搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤收集所得固体，用冷水洗涤三次，并在真空烘箱中干燥16小时。然后通过快速色谱(硅胶，在石油醚中的9％-20％乙酸乙酯)纯化该固体，以得到标题化合物(1.1g，78％)。

实例19e

2-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷

将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.665g，2.62mmol)、实例19d(0.5g，1.9mmol)、乙酸钾(0.367g，3.74mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.041g，0.056mmol)在二噁烷(10ml)/二甲亚砜(0.3ml)的氩气吹扫的混合物中合并，并在氩气下在90℃加热24小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并通过硅藻土塞过滤以去除元素钯。分离各层并用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理15分钟，过滤并浓缩。将残余物在最少量的庚烷/二乙醚(20∶1)中研磨并过滤，以给出粗产物。然后将该物质溶解在乙酸乙酯中，再次用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。将残余物吸收到庚烷/乙酸乙酯(9∶1)中，并收集形成的固体，以得到标题化合物(0.3g，77％)。

实例19f

5-[5-(乙烷磺酰基)-2-氟苯基]-1-甲基-4-{[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮

将实例19a(0.0383，0.104mmol)、实例19e(0.039g，0.124mmol)、碳酸钠(0.038g，0.363mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(4.75mg，5.19μmol)、和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(5.15mg，0.018mmol)用氮气吹扫约30分钟。添加脱气的四氢呋喃(0.830ml)和水(0.207ml)。将反应混合物在50℃加热约4小时。将反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和水性氯化钠洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％-100％(3∶1乙酸乙酯：乙醇)：庚烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0319g，0.067mmol，64％产率)。

实例19g

5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-4-{[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮

向实例19f(0.0319g，0.067mmol)和实例16b(10.09mg，0.072mmol)在二甲亚砜(1.0ml)中的溶液中添加碳酸铯(0.034g，0.104mmol)。将反应混合物在80℃加热约2小时并冷却至环境温度。添加水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(30％-100％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(0.0156g，0.026mmol，39％)。¹hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.75-7.67(m，3h)，7.04(d，j＝9.0hz，2h)，6.53(d，j＝8.6hz，1h)，6.01(s，1h)，3.25(td，j＝7.2，5.8hz，4h)，2.17(t，j＝8.1hz，2h)，2.04(d，j＝4.0hz，1h)，2.02(s，6h)，1.92-1.82(m，2h)，1.69-1.58(m，2h)，1.53(d，j＝12.0hz，2h)，1.28-1.17(m，4h)，1.08(t，j＝7.3hz，3h)。ms(esi+)m/z596.9(m+h)⁺。

实例20

n-[反式-4-({5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-n-甲基乙酰胺

实例20a

叔丁基{反式-4-[(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}甲基氨基甲酸酯

向叔丁基(反式-4-羟基环己基)(0.935g，4.08mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(19.42ml)中的溶液中添加氢化钠(0.349g，8.74mmol，在矿物油中的60％)。将反应混合物搅拌约30分钟，并且然后用实例14h(0.6g，2.91mmol)处理。将反应混合物在氮气下在50℃搅拌约2小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用饱和水性氯化钠(3x25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在95/5庚烷/乙酸乙酯中研磨来纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.034g，2.49mmol，85％产率)。

实例20b

5-溴-1-甲基-4-{[反式-4-(甲基氨基)环己基]氧基}吡啶-2(1h)-酮

将实例20a(1.0g，2.408mmol)用盐酸(12.04ml，48.2mmol，在二噁烷中的4n)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌约三小时并浓缩。将残余物与甲苯共沸两次并干燥至恒重，以提供作为hcl盐的标题化合物(1.14g，2.4mmol，定量)。

实例20c

n-{反式-4-[(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]环己基}-n-甲基乙酰胺

向实例20b(0.300g，0.853mmol)和三乙胺(0.357ml，2.56mmol)在二氯甲烷(8.5ml)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(0.079ml，1.109mmol)。将混合物在环境温度下在氮气下搅拌约4小时，用水稀释，并搅拌10分钟。分离各层，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱(20％-90％(3∶1乙酸乙酯∶乙醇)∶庚烷)纯化残余物，以提供呈白色泡沫的标题化合物(0.185g，0.487mmol，57％)。

实例20d

n-[反式-4-({5-[5-(乙烷磺酰基)-2-氟苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-n-甲基乙酰胺

根据用于制备实例19f的程序制备实例20d，用实例20c取代实例19a，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0336g，0.072mmol，60％产率)。实例20e

n-[反式-4-({5-[5-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)环己基]-n-甲基乙酰胺

根据用于制备实例19g的程序制备实例20e，用实例20d取代实例19f，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.0173g，0.030mmol，41％产率)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.74-7.64(m，3h)，7.02(d，j＝9.2hz，2h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.00(d，j＝9.2hz，1h)，4.35(d，j＝12.4hz，1h)，3.71(s，3h)，3.38(s，3h)，3.23(q，j＝7.4hz，2h)，2.04-1.88(m，9h)，1.80-1.50(m，3h)，1.47-1.39(m，1h)，1.35-1.09(m，3h)，1.07(td，j＝7.3，2.5hz，3h)。ms(esi+)m/z584.9(m+h)⁺。g.生物学实例

布罗莫结构域的结构域结合测定

时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)测定用于测定表1中列出的实例的化合物对brd4的每个布罗莫结构域的亲和力。表达并纯化brd4的带his标签的第一(bdi：氨基酸k57-e168)和第二(bdii：氨基酸e352-m457)布罗莫结构域。在测定中使用alexa647标记的bet抑制剂作为荧光探针。

alexa647标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成

2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸

将甲基2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸酯(参见例如，wo2006129623)(100.95mg，0.243mmol)悬浮于1ml甲醇中，向其中添加新鲜制备的氢氧化锂一水合物的溶液(0.973ml，0.5m，0.487mmol)，并在环境温度下振荡3小时。蒸发甲醇，用水性盐酸(1m，0.5ml，0.5mmol)调节ph，并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发，以得到2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸(85.3mg，87.0％)；esi-msm/z＝401.1[(m+h)+]，将其直接用于下一反应。

n-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺双(2，2，2-三氟乙酸酯)

将2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸(85.3mg，0.213mmol)与2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙胺(西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)，0.315mg，2.13mmol)合并在5ml无水二甲基甲酰胺中。添加(1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鳞六氟磷酸盐(v)(pybob，希施生物公司(csbio)，门洛帕克(menlopark)，加利福尼亚州(ca)；332mg，0.638mmol)并在环境温度下振荡反应16小时。将反应用二甲亚砜∶水(9∶1，v∶v)稀释至6ml，并以两次注射进行纯化，随时间收集，watersdeltapakc18200x25mm柱，用在水和乙腈中的0.1％三氟乙酸(v/v)梯度洗脱。将含有两种纯化产物的级分冻干，以得到n-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺双(2，2，2-三氟乙酸酯)(134.4mg，82.3％)；esi-msm/z＝531.1[(m+h)⁺]；529.1[(m-h)^-]；和(s，z)-n，n′-(2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双(2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)双(2，2，2-三氟乙酸酯)(3.0mg，1.5％)；esi-msm/z＝913.2[(m+h)⁺]；911.0[(m-h)^-]。

n-(2-(2-(2-酰胺基-(alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(2，2，2-三氟乙酸酯)

将n-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺双(2，2，2-三氟乙酸酯)(5.4mg，0.0071mmol)与alexa647羧酸、琥珀酰亚胺酯(生命技术公司(lifetechnologies)，格兰德岛，纽约；3mg，0.0024mmol)合并在含有二异丙基乙胺(1％v/v)的1ml无水二甲亚砜中，并在环境温度下振荡16小时。将反应用二甲亚砜∶水(9∶1，v∶v)稀释至3ml，并以一次注射进行纯化，随时间收集，watersdeltapakc18200x25mm柱，用在水和乙腈中的0.1％三氟乙酸(v/v)梯度洗脱。将含有纯化产物的级分冻干，以得到呈深蓝色粉末的n-(2-(2-(2-酰胺基-(alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6s，z)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(2，2，2-三氟乙酸酯)(1.8mg)；maldi-msm/z＝1371.1，1373.1[(m+h)⁺]。

测定

经由约3倍连续稀释，在dmso中制备化合物稀释系列。使用labcyteecho，结合labcyteaccess和thermomultidropcombinlrobotics，将化合物稀释液直接添加到白色低容量测定板(珀金埃尔默公司(perkinelmer)proxiplate384plus#6008280)中。然后将化合物悬浮在8微升(μl)含有带his标签的布罗莫结构域、铕缀合的抗his抗体(英杰公司(invitrogen)pv5596)和alexa-647缀合的探针的测定缓冲液(20mm磷酸钠(ph6.0)，50mmnacl，1mm乙二胺四乙酸二钠盐二水合物，0.01％tritonx-100，1mmdl-二硫苏糖醇)中。

最终浓度的1x测定混合物包括2％dmso、12nm带his标签的brd4(bdi_k57-e168)和100nm探针或者4nm带his标签的brd4(bdii_e352-m457)和30nm探针、以及1nm铕缀合的抗his标签抗体，并且化合物浓度范围为：49.02μm-0.61nm或0.98μm-0.15nm。

在室温下平衡一小时后，使用envision多标记读板仪(ex340，em495/520)确定tr-fret比率。

将tr-fret数据标准化为24个无化合物对照(“高”)和8个含有1μm未标记探针的对照(“低”)的平均值。将抑制百分比作为化合物浓度的函数作图，并将数据与4参数逻辑方程拟合以获得ic50。从ic50、探针kd和探针浓度计算抑制常数(ki)。

平均ki值记录在表1中。

表1

发现所有测试的化合物在上述tr-fret测定中具有对brd4bdii超过brd4bdi的选择性，并且对brd4bdii的选择性比brd4bdi高至少10倍。在一个实施例中，本发明化合物对brd4bdii的选择性比brd4bdi高约50至约100倍。在一个实施例中，本发明化合物对brd4bdii的选择性比brd4bdi高约100至约200倍。在一个实施例中，本发明化合物对brd4bdii的选择性比brd4bdi高至少约200倍。

经由从0.47mm至7.8nm的大约3倍连续稀释，在dmso中制备化合物a-e的化合物稀释系列。

使用labcyteecho，结合labcyteaccess和thermomultidropcombinlrobotics，将化合物稀释液直接添加到白色低容量测定板(珀金埃尔默公司(perkinelmer)proxiplate384plus#6008280)中。然后将化合物悬浮在8微升(μl)含有带his标签的布罗莫结构域、铕缀合的抗his抗体(英杰公司(invitrogen)pv5596)和alexa-647缀合的探针的测定缓冲液(20mm磷酸钠(ph6.0)，50mmnacl，1mm乙二胺四乙酸二钠盐二水合物，0.01％tritonx-100，1mmdl-二硫苏糖醇)中。

最终浓度的1x测定混合物包括2％dmso，8nm带his标签的布罗莫结构域，1nm铕缀合的抗his标签抗体和100nm或30nm探针(分别对于bdi或bdii)，并且化合物浓度在9.19μm-150pm的范围内。

在室温下平衡一小时后，使用envision多标记读板仪(ex340，em495/520)确定tr-fret比率。

将tr-fret数据标准化为24个无化合物对照(“高”)和8个含有1μm未标记探针的对照(“低”)的平均值。将抑制百分比作为化合物浓度的函数作图，并将数据与4参数逻辑方程拟合以获得ic50。从ic50、探针kd和探针浓度计算抑制常数(ki)。典型的z′值在0.65和0.75之间。确定最小显著比率以评估测定再现性(eastwood等人，(2006)jbiomolscreen[生物分子筛选杂志]，11：253-261)。对于bdi，msr被确定为2.03，并且对于bdii，msr被确定为1.93，并且对于bdi和bdii两者的移动msr(最后六次超时运行msr)典型地是＜3。ki值记录在表2中。

表2

化合物a是叔丁基4-[(5-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸酯

化合物b是n-[4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺

化合物c是n-{4-(2，4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(哌啶-4-基氧基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺

化合物d是叔丁基4-{[(5-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸酯

化合物e是叔丁基6-[(5-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯

应理解，前面的具体实施方式和随附的实例仅仅是说明性的，并且不被视为对本发明的范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求书及其等效物限定。对于所公开的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行改变和修改，其包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制品和/或使用方法有关的那些改变和修改。本文引用的所有公开物、专利和专利申请都出于所有目的以其全文而特此结合。