本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种制备4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的方法
技术背景：
尼拉帕尼(Niraparib，化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-引唑-7-甲酰胺)是美国Tesaro公司研发的一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶向抑制剂，临床上主要应用于针对BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌，目前已经通过了针对晚期卵巢癌的三期临床，其临床数据可以将患者的无进展生存期中位数延长280％，达到22个月。因此，该药物在治疗卵巢癌领域上有着巨大的应用前景。文献(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)报道了尼拉帕尼的首个公斤级的合成方法，其中用到了一个非常重要的中间体4-(3-哌啶基)苯胺(1)，其结构式如下：
目前国内外对4-(3-哌啶基)苯胺的合成方法报道极少，就我们知道而言，只有以下一种：
文献(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)报道了一种通过Suzuki交叉偶联反应合成4-(3-哌啶基)苯胺的方法。该方法以3-吡啶硼酸为原料，先与4-硝基溴苯反应，然后高压氢化还原制得4-(3-哌啶基)苯胺。该方法的的优点在于其路线较短，但是缺点也十分明显：起始原料3-吡啶硼酸、以及催化剂[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和氧化铂等试剂价格昂贵，且反应需要高压氢化，对于设备要求很高。该合成路线如下：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料易得，试剂成本低廉，收率较为理想，操作简便的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法。
本发明的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：以对硝基苯乙酸(2)为起始原料，溶于甲醇，加入浓硫酸后回流，得到对硝基苯乙酸甲酯(3)；
步骤(2)：步骤(1)中的产物溶于有机溶剂中，在碱的作用下与丙烯腈进行Michael加成，得到产物4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)；
步骤(3)：步骤(2)中的产物溶于甲醇中，在无水氯化钴和硼氢化钠的作用下同时还原氰基和硝基成氨基，形成的脂肪族氨基继续与酯基进行分子内酰化，得到内酰胺产物3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)；
步骤(4)：步骤(3)的产物在还原剂的作用下，还原内酰胺，得到4-(3-哌啶基)苯胺(1)；
步骤(5)：步骤(4)的产物在酒石酸的作用下成盐，得到4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸盐(6)。
所述步骤(2)中，对硝基苯乙酸甲酯与丙烯腈以及碱的摩尔比为1∶1～2∶0.1～0.8，优选1∶1.3∶0.2。反应时间为1～12小时。反应温度为0～10℃，优选控制在2℃。反应中的碱为苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种，优选氢氧化钠。有机溶剂可使用四氢呋喃、三氯甲烷或乙腈中的一种或几种，优选三氯甲烷为溶剂。更优选的反应条件为两相溶剂转移催化体系，溶剂为三氯甲烷与水(体积比1.5∶1)，相转移催化剂为四丁基溴化铵，碱为氢氧化钠。
所述步骤(3)中，4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯与硼氢化钠、无水氯化钴的摩尔比例为1∶20～50∶1～3，优选1∶25∶2。反应时间为4～20小时，优选16小时。
所述步骤(4)中，所述还原剂可以是四氢铝锂或硼烷-四氢呋喃络合物，优选硼烷-四氢呋喃络合物。3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮与还原剂的摩尔比例为1∶1～10，优选为1∶4。反应时间为14～24小时，优选16小时。
所述步骤(5)中，与4-(3-哌啶基)苯胺成盐的酒石酸为(L)-酒石酸。
本发明突出的实质性优点和显著的改进主要体现在：
(1)选取的初始原料简单易得、成本低廉，且各步骤反应使用的试剂也具有价格低廉的优势，大大降低整体反应成本。
(2)本发明与现有的技术相比较，优势主要有：
与现有技术以3-吡啶硼酸为原料相比，此路线以对硝基苯乙酸为初始原料价格更加低廉；不需要使用昂贵的金属配体、金属试剂等，进一步降低反应成本；同时也无需使用加压氢化设备，与现有技术相比更加安全环保。本发明提供了一种切实可行的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的合成方法。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但是实施例并不限制本发明的保护范围。
1.对硝基苯乙酸甲酯(3)的制备
将20g(0.11mol)对硝基苯甲酸溶于300ml甲醇中，加入2ml浓硫酸，加毕升温至回流，反应2小时。减压蒸馏除去部分溶剂，残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到21.2g淡黄色针状晶体。粗品不经过纯化，直接用于下一步。
2. 4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)的制备
将上一步的粗品溶于300ml三氯甲烷中，置于2℃下搅拌，将0.88g(0.022mol)NaOH配置成200ml水溶液加入反应体系。在剧烈搅拌下，分批加入10.63g(0.033mol)四丁基溴化铵，继续剧烈搅拌20分钟后，缓慢滴加7.58g(0.143mol)丙烯腈，加毕，维持2℃下反应1.5小时。反应结束后，加入2mol/L的稀盐酸调节pH至3-4，然后向反应液中加水100ml，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。萃取液减压浓缩，柱层析得到浅黄色油状物19.66g，两步收率为71％。
3. 3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)的制备
将上一步产物4溶于400ml甲醇中，分批向反应液中加入20.57g(0.158mol)无水氯化钴，接着在1小时内将74.14g(1.98mol)硼氢化钠加入反应体系中，室温搅拌16小时后，浓缩反应液，往残余物中加入2mol/L的稀盐酸，以溶解其中的固体，搅拌15分钟后加入2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11-12，过滤，滤饼用二氯甲烷(100ml×5)洗涤后丢弃，滤液用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体7.5g，收率50％。
4. 4-(3-哌啶基)苯胺(1)的制备
将上一步所得化合物5溶于150ml干燥的四氢呋喃中，室温下缓慢加入158.4ml(1mol/L，0.158mol)硼烷-四氢呋喃络合物，加毕，缓慢升温至回流，反应16小时。然后，反应液用冰浴冷却，缓慢加入10ml浓盐酸，接着升温继续回流2小时。反应结束后冷却，反应液用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至13-14，乙酸乙酯(150ml×5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体4.88g，收率72％。
5. 4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸盐(6)的制备
将上一步的游离胺产品1溶于300ml无水乙醇中，5分钟内加入1M的(L)-酒石酸乙醇溶液(28ml，0.028mol)，加毕，反应液回流2小时，然后缓慢降温，冷冻析晶，待结晶完全后过滤，滤饼用无水乙醇(100ml×2)洗涤，干燥，得浅黄色固体5.9g，收率60％。Mp：132-134℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.91(2H，d，J＝8.1Hz)，6.51(2H，d，J＝8.1Hz)，5.51-4.02(7H，m)，4.03(2H，s)，3.28-3.17(2H，m)，2.87-2.70(3H，m)，1.81-1.56(4H，m).HRMS(ESI)m/z calcd for C11H16N2[M+H]+177.1386，found 177.1383。