本发明属于化学医药领域，具体涉及一种不对称制备(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法。
背景技术：
(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，通用名为普瑞巴林，是由辉瑞公司研发的一种氨基丁酸(gaba)受体拮抗剂，用于治疗外周神经痛和部分癫痫发作。2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，2004年12月获得fda批准上市，商品名为lyrica。(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸主要通过调节中枢神经系统中的压力依赖性钙通道而起作用，口服后通过中性氨基酸的载体介导的肠道转运机制吸收，生物利用度高。与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、不良反应更小，具有剂量低、服用次数少，兼具抗焦虑等优点，具有广阔的市场前景，是加巴喷丁的替代产品，市场前景非常广阔。
(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法分为化学法和生物法，该产品的生物制备工艺由于转化率和底物浓度较低使得生物法仅停留在实验室阶段无法应用于工业化放大生产，而化学法工艺相对比较稳定使得工业生产(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸一般采用化学法。目前化学法的制备主要分为三大类：
第一类是先合成普瑞巴林外消旋体，使用手性拆分剂拆分得到普瑞巴林。cn100410242公开了以3-异丁基戊二酸和尿素进行环合反应得到3-异丁基戊二酰亚胺，后经霍夫曼重排得到普瑞巴林外消旋体，(s)-扁桃酸作为手性拆分剂进行拆分得到普瑞巴林，合成路线如下：
此类方法合成的缺点为拆分收率太低(24％)，普瑞巴林对映异构体(r型)丢弃造成原料浪费。
第二类是使用手性化合物为原料，从源头上避免普瑞巴林对映异构体的产生。organicprocessresearch&development1997,1,26-38公开了以l-亮氨酸为原料经9步制备普瑞巴林，合成路线如下：
该方法路线冗长，反应条件苛刻，总收率较低，不适合工业化生产。
第三类是通过使用不对称催化剂控制主要产物为目标构型化合物，j.org.chem.2003,68,5731-5734报道了采用不对称合成方法制备普瑞巴林。先采用手性配体[(r,r)-(me-duphos)rh(cod)]bf4对中间体化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有光学活性的普瑞巴林。该方法所选用的催化剂价格昂贵，回收和循环使用较为困难，反应条件苛刻，工业化生产受阻。
技术实现要素：
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种不对称制备(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法。
具体工艺路线如下所示：
包括，
步骤a：3-异丁基戊二酸与含氮试剂进行环合反应得到3-异丁基戊二酰亚胺(化合物iii)；
步骤b：化合物iii与(s)-(+)-1-苯乙胺反应不对称开环得到化合物iv；
步骤c：化合物iv进行霍夫曼重排反应制备化合物v；
步骤d：化合物v经酰胺水解得到(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(化合物i)。
进一步说，步骤a中所述含氮试剂为尿素、氨水或碳酸氢铵，优选为尿素。
进一步说，步骤a中所述环合反应在100～200℃下进行。
进一步说，步骤a中3-异丁基戊二酸与含氮试剂的摩尔比为1:1～1:3。
进一步说，步骤b中(s)-(+)-1-苯乙胺与化合物iii的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.5：1。
进一步说，步骤b中反应在-20～-10℃下进行。
进一步说，步骤c中霍夫曼重排反应是在naoh、koh或lioh溶液中，在次溴酸钠、溴/氢氧化钠、次氯酸钠、ncs或nbs作用下进行，优选为溴/氢氧化钠。
进一步说，步骤d中酰胺水解反应在碱性溶液naoh、koh或lioh条件下进行。
与现有技术相比，本发明原料价廉易得、反应步骤较短、反应条件温和、避免使用易制毒及易制爆试剂，总收率高达72％，异丁加巴产品纯度大于99％，ee值大于99％，在工业放大生产中具有非常好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成
(1)化合物iii的制备
向5l圆底烧瓶中加入3-异丁基戊二酸(1kg)和尿素(0.64kg)，反应混合物在180℃反应2小时，冷却至80℃，加入水(1l)，乙醇(2l)，活性炭(50g)，80℃加热0.5小时，热过滤、冷却结晶、过滤、干燥得白色结晶化合物iii(0.83kg，收率：92％)。
(2)化合物iv的制备
向6l圆底烧瓶中加入甲苯(2.7l)、(s)-(+)-1-苯乙胺(0.88kg)和dmap(5.9g)，在-20～-10℃下将化合物iii(0.83kg)分批加入烧瓶内(1小时加完)，反应在-20～-10℃下搅拌3小时。水洗反应液、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到化合物iv(1.42kg，收率：90％)，ee为99.4％。
(3)化合物v的制备
将naoh(0.78kg)加入到3l异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物iv(1.42kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加液溴(0.7kg)，升温至60℃反应2h，冷却，乙酸乙酯萃取(1l*3)，干燥、减压浓缩，后用正己烷进行结晶得到化合物v(1.32kg，收率：92％)，ee为99.5％。
(4)(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(化合物i)的制备
将化合物v(1.32kg)、naoh(0.19kg)，thf(3.5l)和水(0.7l)加入到6l圆底烧瓶中，65℃搅拌反应6小时后，6n盐酸溶液调ph＝7，冷却到0℃过滤，水洗涤2次，异丙醇洗涤2次，后用异丙醇/水＝1:1重结晶得到(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(0.73kg，收率：95％)，产品纯度为99.5％、ee为99.7％。
实施例2(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成
(1)化合物iii的制备
向5l圆底烧瓶中加入3-异丁基戊二酸(1kg)和40％氨水(0.68kg)，反应混合物在100℃反应2小时，冷却至80℃，加入水(1l)，乙醇(2l)，活性炭(50g)，80℃加热0.5小时，热过滤、冷却结晶、过滤、干燥得白色结晶化合物iii(0.81kg，收率：90％)。
(2)化合物iv的制备
向6l圆底烧瓶中加入甲苯(2.7l)、(s)-(+)-1-苯乙胺(0.88kg)和dmap(5.9g)，在-20～-10℃下将化合物iii(0.81kg)分批加入烧瓶内(1小时加完)，反应在-20～-10℃下搅拌3小时。水洗反应液、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到化合物iv(1.39kg，收率：90％)，ee为99.2％。
(3)化合物v的制备
将naoh(0.75kg)加入到3l异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物iv(1.39kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加液溴(0.62kg)，升温至50℃反应2h，冷却，乙酸乙酯萃取(1l*3)，干燥、减压浓缩，后用正己烷进行结晶得到化合物v(1.32kg，收率：94％)，ee为99.3％。
(4)(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(化合物i)的制备
将化合物v(1.32kg)、koh(0.26kg)，thf(3.5l)和水(0.7l)加入到6l圆底烧瓶中，65℃搅拌反应6小时后，6n盐酸溶液调ph＝7，冷却到0℃过滤，水洗涤2次，异丙醇洗涤2次，后用异丙醇/水＝1:1重结晶得到(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(0.72kg，收率：93％)，产品纯度为99.3％、ee为99.5％。
实施例3(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成
(1)化合物iii的制备
向5l圆底烧瓶中加入3-异丁基戊二酸(1kg)和碳酸氢铵(1.26kg)，反应混合物在180℃反应2小时，冷却至90℃，加入水(1l)，乙醇(2l)，活性炭(50g)，80℃加热0.5小时，热过滤、冷却结晶、过滤、干燥得白色结晶化合物iii(0.82kg，收率：91％)。
(2)化合物iv的制备
向6l圆底烧瓶中加入甲苯(2.7l)、(s)-(+)-1-苯乙胺(0.88kg)和dmap(5.9g)，在-20～-10℃下将化合物iii(0.82kg)分批加入烧瓶内(1小时加完)，反应在-20～-10℃下搅拌3小时。水洗反应液、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到化合物iv(1.45kg，收率：93％)，ee为99.1％。
(3)化合物v的制备
将naoh(0.8kg)加入到3l异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物iv(1.45kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加液溴(0.65kg)，升温至70℃反应2h，冷却，乙酸乙酯萃取(1l*3)，干燥、减压浓缩，后用正己烷进行结晶得到化合物v(1.29kg，收率：88％)，ee为99.4％。
(4)(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(化合物i)的制备
将化合物v(1.29kg)、lioh(0.16kg)，thf(3.5l)和水(0.7l)加入到6l圆底烧瓶中，65℃搅拌反应6小时后，6n盐酸溶液调ph＝7，冷却到0℃过滤，水洗涤2次，异丙醇洗涤2次，后用异丙醇/水＝1:1重结晶得到(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸(0.71kg，收率：94％)，产品纯度为99.4％、ee为99.3％。