本发明属医药领域，具体涉及一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法。
背景技术：
：重症胰腺炎又称急性出血性坏死性胰腺炎，发病率占全部胰腺炎的10％左右，是一种发病急，进展快、病情重、并发症多、死亡率高的急腹症。国外报道重症胰腺炎的死亡率一般在30％-50％之间，国内报道多在50％左右。重症胰腺炎因其常并多发脏器功能衰竭(msof)，如何防治msof是重症胰腺炎治疗中必须解决的重要问题。肠道屏障功能障碍、继发肠道菌群及内毒素移位是触发全身炎症应答综合征(sirs)、多器官功能障碍综合征(mods)及msof的重要环节。现有技术已有一些治疗重症胰腺炎的药物，例如，奥曲肽是公知的对于重症急性胰腺炎有治疗作用的化合物，但是其存在合成困难、副作用强烈的缺点。另外，已有研究表明，大黄素对胰腺激肽释放酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶均有很强的抑制作用，大黄素与早期肠内营养联合治疗是恢复肠道功能、抑制重症胰腺炎发展的有效方法。然而大黄素的溶解度差，影响了其药效的发挥。因此，仍然存在开发新的能够用于治疗重症胰腺炎的化合物的需求。技术实现要素：本发明涉及通式(i)的化合物或其盐，优选为其药学上可接受的盐，其中，a选自o或s；r1、r2、r3独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、c1-4烷基、c1-4烷基-o-及c3-6环烷基；r4、r5独立地选自氢或c1-4烷基，或者r4、r5可以与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元饱和碳环，其中所述饱和碳环任选地被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基-o-、氨基的取代基取代；cy选自：a)具有1、2、3或4个独立地选自o、n及s(o)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，b)具有1、2或3个独立地选自o、n及s(o)r的杂原子的5或6元单环的饱和的杂环烷基，及c)具有1、2或3个独立地选自o、n及s(o)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，其中r为0、1或2；其中所述基团a)、b)及c)各自任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：c1-4烷基、c1-4烷基-o-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、c3-6环烷基及c3-6环烷基-o-；n为1、2、3、4、5或6。在一个优选的实施方案中，卤素选自氟、氟、溴及碘。在一个优选的实施方案中，5或6元单环杂芳基选自以下：吡咯基、呋喃基、二唑基、异唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基及嘧啶基。在一个优选的实施方案中，5或6元单环的饱和的杂环烷基选自以下：四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及二噻烷基。在一个优选的实施方案中，9或10元双环杂芳基选自以下：吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及喹喔啉基。在一个优选的实施方案中，所述化合物为：通式(i)的化合物的药学上可接受的盐，为通式(i)的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。本发明的另一个目的，在于提供一种通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明所述的通式(i)的化合物通过以下步骤合成：其中，a、r1-r3、n、cy的定义同上文所述；r代表c1-4烷基；x代表卤素，优选氯和溴；所述路易斯酸优选为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼，更优选三氯化铝；所述碱包括磷酸盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，优选为磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，最优选磷酸钾；所述催化剂包括cu、cui或其组合。本发明的再一个目的，在于提供一种药物组合物，其包含本发明的通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。用于给予本发明的通式(i)的活性化合物的适合制剂对本领域的普通技术人员而言是显而易知的且包括例如片剂、丸剂、胶囊、糖衣片、溶液、糖浆剂、药囊及散剂等。药学上通式(i)的活性化合物的含量应在整个组合物的0.05重量％至90重量％、优选0.1重量％至50重量％范围内。可例如通过将通式(i)的一种或多种活性化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂及/或润滑剂)混合来获得适合的片剂。片剂也可由若干层组成。本发明的再一个目的，在于提供通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗重症胰腺炎的药物中的用途。有益效果通过体内试验发现，本发明化合物在大鼠重症急性胰腺炎模型中显示出了与奥曲肽相当的肠道屏障功能保护作用，预期其可用于重症胰腺炎的治疗。具体实施方式在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。实施例1：1-{2-(3,7-二甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙基)-3-(吡啶-2-基)脲(化合物1)步骤1)将多聚磷酸(20.0g，183.0mmol)加入安装有冷凝器、温度计和氮气出口的三颈烧瓶中。将烧瓶加热至约70℃，以得到容易搅拌的液体。伴随搅拌，以小份量加入4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(4.0g，35.0mmol)。将溶液温度在搅拌的时候缓慢升高至78℃。然后，将乙酰乙酸乙酯(4.9g，42.0mmol)通过滴液漏斗缓慢滴入，并将混合物在氮气下加热至110℃，反应6小时。将反应混合物冷却，加入水(40ml)和乙酸乙酯(100ml)。搅拌混合物直至所有固体均溶解。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，有机层用1nhcl水溶液、饱和nahco3洗涤，蒸去溶剂获得灰色固态粗产物，用乙醇重结晶得到白色固体的3,7-二甲基-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮4.1g，产率62％，esi-ms：181.04[m+h]+。步骤2)将三氟化铝(5.6g，44.0mmol)、甲苯(100ml)加入安装有冷凝器、温度计和氮气出口的三颈烧瓶中，搅拌，然后加入3,7-二甲基-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.6g，20.0mmol)和2-溴乙酰溴(4.0g，20.0mmol)，加热至90℃，反应8小时。停止反应后将反应混合物倾倒入冰-浓盐酸中，用二氯甲烷萃取，有机相用盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂进行浓缩，然后用硅胶柱色谱分离，以甲醇-乙腈体系为流动相进行梯度洗脱(10-90至90-10)，得到白色固体6-(2-溴乙酰基)-3,7-二甲基-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮5.1g，产率86％，esi-ms：300.96[m+h]+。步骤3)将1-(吡啶-2-基)脲(1.6g,12.0mmol)、6-(2-溴乙酰基)-3,7-二甲基-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.0g,10.0mmol)、k3po4(4.22g,20.0mmol)、cui(0.19g,1.0mmol)和dmf(30ml)在室温下加入到带螺帽的反应管中，密封后加热至90℃，持续6小时。冷却至室温，将所得的反应混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩；粗产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-环己烷(1:2)，得到白色固体1-{2-(3,7-二甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙基)-3-(吡啶-2-基)脲3.28g，产率为92％。esi-ms：358.09[m+h]+元素分析：理论值/实测值，c(53.77/53.61)，h(4.23/4.29)，n(19.60/19.51)，o(13.43/13.50)，s(8.97/9.09)1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.54(s，1h)，8.07(d，1h)，7.56(m，1h)，6.53-6.63(m，2h)，6.10(s，1h)，5.87(s，1h)，4.80(s，2h)，2.89(t，3h)，2.29(t，3h)。实施例2：1-{2-(7-氟甲基-3-甲基-5-氧代-5h-噁唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙基)-3-(喹啉-2-基)脲(化合物2)按照实施例1的方法，用4-甲基-1,3-噁唑-2-胺代替4-甲基-1,3-噻唑-2-胺，用4-氟-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，用1-(喹啉-2-基)脲代替1-(吡啶-2-基)脲，得到浅黄色固体，总产率48％，esi-ms：410.12[m+h]+。实施例3：1-{2-(7-环丙基-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙基)-3-(哌啶-4-基)脲(化合物3)按照实施例1的方法，用4-环丙基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，用1-(哌啶-4-基)脲代替1-(吡啶-2-基)脲，得到淡黄色固体，总产率55％，esi-ms：390.15[m+h]+。实施例4：1-{[1-(2-{3,7-二甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}-2-氧代乙基)环戊基]甲基}-3-(1h-1,2,3-三唑-5-基)脲(化合物4)按照实施例1的方法，用2-[1-(溴甲基)环戊基]乙酰溴代替2-溴乙酰溴，用1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)脲代替1-(吡啶-2-基)脲，得到白色固体，总产率41％，esi-ms：430.16[m+h]+。药效学试验-目标化合物的肠道屏障功能保护作用采用3％牛胆磺酸钠胰胆管逆行注射法制备大鼠重症胰腺炎模型，经空肠造瘘管给药，完成对肠道屏障功能的评估。将模型大鼠分成6组，每组10只，分别为模型对照组、奥曲肽阳性对照组，及给予化合物1-4的试验组1-4，所有动物实验前禁食不禁水12小时，模型组灌胃给予1％羟甲基纤维素钠溶液，阳性对照组给予40mg/kg奥曲肽1％羟甲基纤维素钠混悬液，试验组1-4均给予40mg/kg的测试化合物1％羟甲基纤维素钠混悬液。给药后24h，测定il-1b、il-10、d-乳酸、二胺氧化酶、内毒素、il-8等指标，评价化合物重症胰腺炎大鼠模型的肠道屏障功能保护作用，实验结果见表1。表1目标化合物对重症胰腺炎大鼠模型的肠道屏障功能保护作用il-1bil-8d-乳酸二胺氧化酶内毒素模型对照组230±110238±34531±211.91±0.23288±11奥曲肽对照组57±1812±4*482±9*1.61±0.18*259±20*试验组159±19*20±7*492±11*1.64±0.26*260±22*试验组271±20*25±12*496±9*1.71±0.17*264±19*试验组366±27*29±14*510±15*1.69±0.20*262±21*试验组4101±32**40±21**503±8**1.77±0.27**270±26**注：*p<0.05，**p<0.01，vs模型对照组试验结果表明：给药后24h，试验组1-4的il-1b、d-乳酸、二胺氧化酶、内毒素、il-8等各项指标均较模型对照组有显著改变(p<0.05或p<0.01)，而与给予奥曲肽的阳性对照组相比，均无显著差异(p>0.05)，即本发明化合物表现出明显的肠道屏障功能保护作用，因此可用于重症胰腺炎的治疗。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。当前第1页12