一种有效降低头孢替坦二钠聚合物的方法与流程

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种有效降低头孢替坦二钠聚合物的方法。

背景技术：

头孢替坦二钠为半合成广谱头孢霉素。对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素强。为β内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌类抗菌谱广的特性。由于头孢替坦酸的制备过程会产生聚合物，而头孢替坦酸制备头孢替坦二钠的过程中聚合物的含量不会降低，有时还会进一步增加。在本发明之前，头孢替坦二钠的聚合物控制只能通过降低头孢替坦酸的聚合物含量来实现。当头孢替坦酸的聚合物含量>0.5％时，就意味这该批次头孢替坦酸制备头孢替坦二钠聚合物有超标风险。有关文献和专利对如何控制和降低聚合物的报道非常少。

头孢替坦酸制备头孢替坦二钠的合成路线如下：

现有技术中的成盐方法是将头孢替坦酸悬浮与水中，加入碳酸氢钠，调节ph至一定数值，溶液加入活性炭过滤，再经过膜过滤、冻干得头孢替坦二钠成品。

相关专利cn101050219a、cn102247375a等，相关专利没有有关头孢替坦酸制备成头孢替坦二钠前后聚合物含量比较的报道。

本

技术实现要素：

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方，其可以有效降低头孢替坦二钠中聚合物的产生，它的关键点在于我们在头孢替坦成盐的过程中引入了一定量的吸附剂(诸如al2o3、硅藻土、sio2等)，可有效地吸附部分杂质和聚合物，从而达到控制聚合物含量的目的。实验显示，当头孢替坦酸聚合物>0.5％时，用本发明制备成头孢替坦二钠聚合物含量与不用本发明吸附剂制备的头孢替坦二钠相比可降低30-60％。

本发明操作简单，添加的吸附剂成本低、对环境无污染，适合产业化。

具体方案如下：

头孢替坦酸在吸附剂的存在下与碳酸氢钠反应，生成头孢替坦二钠，同时有效降低聚合物含量。

具体投料重量比为：头孢替坦酸:碳酸氢钠:吸附剂＝1:(0.2～0.3):(0.5～2.0)。

优选的投料重量比为：头孢替坦酸:碳酸氢钠:吸附剂＝1:0.25:(0.7～1.0)。

所述吸附剂选自al2o3、硅藻土、sio2中的一种或多种的混合物。

优选的吸附剂为al2o3。

反应优选温度为0～20℃，进一步优选为5℃。

反应时间优选为10～60min，进一步优选为15～30min。

附图说明

图1为实施例1中头孢替坦酸聚合物hplc图谱；

图2为实施例1中头孢替坦二钠聚合物hplc图谱。

具体实施方式

对比例1

在250ml反应瓶中投入50ml注射用水，搅拌下加入20g头孢替坦酸(头孢替坦酸聚合物含量：0.52％)，冷却至5℃，慢慢加入固体碳酸氢钠约5g左右，调节溶液ph至5.5，搅拌至ph稳定，加入0.5g活性炭，搅拌15min，过滤，滤液再用0.22μ滤膜过滤一次，滤液装入冻干盘冷冻干燥。得冻干粉19g(孢替坦二钠聚合物含量：0.56％)。

实施例1

在250ml反应瓶中投入50ml注射用水，搅拌下加入20g头孢替坦酸(头孢替坦酸聚合物含量：0.59％)，冷却至5℃，慢慢加入固体碳酸氢钠约5g左右，调节溶液ph至5.5，搅拌至ph稳定，加入15g中性al2o3，搅拌15min，将0.5g活性炭用注射用水洗涤过滤在布氏漏斗上备用，将反应液倾入在活性炭上过滤，滤液再用0.22μ滤膜过滤一次，滤液装入冻干盘冷冻干燥。得冻干粉18.5g(孢替坦二钠聚合物含量：0.2％)。头孢替坦酸聚合物hplc图谱见图1；头孢替坦二钠聚合物hplc图谱见图2。

实施例2

在250ml反应瓶中投入50ml注射用水，搅拌下加入20g头孢替坦酸(头孢替坦酸聚合物含量：0.52％)，冷却至5℃，慢慢加入固体碳酸氢钠约5g左右，调节溶液ph至5.5，搅拌至ph稳定，加入10g中性al2o3，10g(200-300目)sio2搅拌15min，将0.5g活性炭用注射用水洗涤过滤在布氏漏斗上备用，将反应液倾入在活性炭上过滤，滤液再用0.22μ滤膜过滤一次，滤液装入冻干盘冷冻干燥。得冻干粉18g(孢替坦二钠聚合物含量：0.32％)。

实施例3

在250ml反应瓶中投入50ml注射用水，搅拌下加入20g头孢替坦酸(头孢替坦酸聚合物含量：0.59％)，冷却至5℃，慢慢加入固体碳酸氢钠约5g左右，调节溶液ph至5.5，搅拌至ph稳定，加入15g中性硅藻土，搅拌15min，将0.5g活性炭用注射用水洗涤过滤在布氏漏斗上备用，将反应液倾入在活性炭上过滤，滤液再用0.22μ滤膜过滤一次，滤液装入冻干盘冷冻干燥。得冻干粉18g(孢替坦二钠聚合物含量：0.30％)

实施例4

在反应釜中加入5l注射用水,冷至5-7℃，加入1.2kg头孢替坦酸(头孢替坦酸聚合物含量：0.3％)，分批加入固体碳酸氢钠，共320g，ph为5，搅拌，再用饱和碳酸氢钠调节至ph为4.8-5恒定，加入中性氧化铝870g，搅拌15min。将80g活性炭用注射用水洗涤过滤在布氏漏斗上备用，将反应液倾入在活性炭上过滤，滤液再用0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠1.1kg(孢替坦二钠聚合物含量：0.20％)。

表1本发明实施例4的检测结果

技术特征：

技术总结
本发明提供了一种有效降低头孢替坦二钠中聚合物的方法，它的关键点在于我们在头孢替坦成盐的过程中引入了一定量的诸如Al2O3、硅藻土、SiO2等的吸附剂，可有效地吸附部分杂质和聚合物，从而达到控制聚合物的目的。实验显示，当头孢替坦酸聚合物>0.5％时，用本发明制备成头孢替坦二钠聚合物含量可降低30-60％。本发明操作简单，添加的吸附剂成本低、对环境无污染，适合产业化。

技术研发人员：朱阳;施丽蓓;郝惠庆;张晓航;顾惠华;胡佳英
受保护的技术使用者：上海医药集团股份有限公司;上海新亚药业有限公司
技术研发日：2015.12.25
技术公布日：2017.07.04