专利名称：：一组头孢烷酸与精氨酸的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一组头孢烷酸与精氨酸组成的组合物，属于药物制备
技术领域：
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背景技术：
：头孢类抗生素是一类使用非常广泛的抗生素，头孢烷酸是其活性成分，一般水溶性不好，所以广泛使用其钠盐如头孢唑林钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、头孢尼西钠、头孢替坦二钠等，均在体内水解成头孢烷酸而起作用。其中头孢唑林钠、头孢呋辛钠、头孢尼西钠国内已广泛使用，头孢替坦二钠正在开发，国内上述品种大都采用冻干法生产。头孢唑林钠属第一代头孢类抗菌素，化学名为(6RJR)-3-[[(5-甲基l,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其活性成分为头孢唑林酸，化学名(6RJR)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(111-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢唑林钠溶媒结晶析出后含结晶水，存在多晶型，易失水转化，不稳定，专利CN03123813.0和CN200510016123.5介绍了螯合结构和五水结晶的头孢唑林钠，但结晶条件苛刻，难以准确控制，生产成功率不高。因此工业上广泛采用冻干法，强制去除水分，制备无菌头孢唑林钠。头孢呋辛钠属第二代头孢菌素类抗生素，化学名称(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其活性成分为头孢呋辛酸，化学名称(6R，7Ry7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢呋辛钠的现有主要问题是颜色易变，专利CN200910036828.1对此有描述。为保证产品质量，头孢呋辛钠制剂需在冷处保存，导致储运很不方便，使用受到限制，而实际上其颜色变化和成盐有很大的关系。头孢孟多酯钠属第二代头孢类抗菌素，化学名称7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)一3-[d—甲基"H-四唑一5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，其活性成份为头孢孟多酯酸，化学名称7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(l-甲基-lH-四唑-5基)硫甲萄-3-头孢烯-4-羧酸。头孢孟多酯的缺点是其制剂需混合约5%的碳酸钠才能使用，专利CN200810009182.3方法有所描述和改进。但碳酸钠是无机盐，比重大，混合均匀比较困难，更易因比重差异，在运输过重中受震动而使碳酸钠沉底o头孢尼西钠属第二代头孢抗菌素，化学名为(6R，7R)-7-[(R)-a羟基苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-lH-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，其活性成份为头孢尼西酸，化学名(6R，7R)-7-[(R)-a羟基苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[l-磺酸甲基-lH-四唑-5_基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。头孢尼西钠从溶媒中析出后，水份和有机溶媒的含量高，真空干燥无法去除，导致其很不稳定。工业上也是采用冻干法，强制去除水分和溶剂残留，制备无菌头孢尼西钠。对此，专利CN200710074674.6有所提及。头孢替坦钠属第三代头孢抗菌素，化学名称(7仪)-7-[[4-(氨基甲酰基-羧基-亚甲基)-l,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰基]氨基]-7-甲氧基-3-[(l-甲基四唑-5-基)硫甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，其活性成份为头孢替坦酸，化学名称(7R)"7-[[4-(氨基甲酰基-羧基-亚甲基H，3，二硫杂环丁烷-2-甲酰基]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。头孢替坦钠可成盐从溶媒中析出，但水份和有机溶媒的含量比较高，真空干燥无法去除，导致其不稳定。工业上采用冻干法，强制去除水分和溶剂残留，制备无菌头孢替坦钠。对此，专利CN200610025523.7有所提及。头孢类抗生素因其结构的特点，在酸性环境中相对比较稳定，碱性环境中不稳定，容易发生降解，因此头孢烷酸比头孢垸酸形成的钠盐一般更为稳定。但活性成份头孢烷酸水溶性均不好且呈酸性，与弱碱性的精氨酸组合后溶于水中，精氨酸起助溶和酸碱调节作用，能比较快的将其头孢烷酸溶解，得到的溶液接近中性，颜色浅、澄清，可直接用于注射。上述活性成份头孢烷酸也可以使用其它助溶剂，如常用的无菌碳酸钠，但溶解时产气，使用不方便，而且溶解时容易导致溶液颜色发黄，可能与碳酸钠溶解放热及钠离子的存在有关。且碳酸钠属无机盐比重比较大，和头孢烷酸混合后，如遇震动容易沉底，而精氨酸不存在此问题。专利CN200710026319.1和CN200710026320.4介绍了系列头孢的有机胺盐和氨丁三醇盐，以取代头孢钠盐。其有机胺盐提到了精氨酸盐，但它是成盐，与本发明有着本质的区别本发明是头孢烷酸和精氨酸的组合物，是头孢烷酸和精氨酸的物理混合，CN200710026319.1和CN200710026320.4介绍的是头孢和有机胺发生化学反应，形成了一系列头孢的一种新的有机胺盐。发明目的本发明的目的在于提供一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，既保留头孢烷酸良好抗菌活性的特点，又解决了头孢垸酸溶解性差的问题，适合直接分装成注射用制剂，按本发明实例制得的制剂，经稳定性考察，相对比原钠盐制剂，明显质量更稳定，有临床实用意义。本发明组合物解决了活性成份头孢烷酸不溶水的问题，加入精氨酸做助溶剂，可直接溶解于水溶液中使用；并解决了上述头孢类现在广泛使用的钠盐虽易溶于水但不太稳定的问题，可明显提高产品的稳定性；上述组合物不含钠离子，适合特殊人群使用；还解决了上述头孢类现有钠盐制剂具体存在的一些问题如头孢唑林钠、头孢尼西钠、头孢替坦—钠采用冻干法制备，无菌或热原容易超标，晶型不好稳定性差，水份不容易控制的缺点；头孢呋辛钠溶液颜色易超标；头孢孟多酯钠需加入少量碳酸钠难混匀易沉底等具体问题。
发明内容本发明提供一种适宜大规模工业化生产、产品质量高和更稳定的头孢烷酸精氨酸组合物。其特征是组合物中的头孢烷酸包括头孢唑林酸、头孢呋辛酸、头孢孟多酯酸、头孢尼西酸、头孢替坦酸，精氨酸与上述中的一种组合而成组合物。具体步骤如下在无菌环境中，按照处方比例称取粒度、比重合适的无菌精氨酸与头孢烷酸无菌原料药，倒入混合机内。按照混粉标准操作规程进行混粉操作，混合均匀后，出料，分包装，然后转移至无菌制剂分装车间，按规格用抗生素玻璃瓶分装成单支包装。具体实施例方式下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明。实施例l头孢唑林酸精氨酸组合物的制备无菌环境下取无菌头孢唑林酸35.8kg与无菌精氨酸14.2kg，置混合机内混合均匀后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。实施例1的头孢唑林酸精氨酸制剂与市售头孢唑林钠制剂进行加速试验(温度4(TC，湿度75%恒温恒湿箱中)，按2005版《中国药典》注射用头孢唑林钠项下方法检测，试验l个月后的检测结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本发明头孢唑林酸精氨酸制剂比头孢唑林钠制剂更稳定。实施例2头孢呋辛酸精氨酸组合物的制备无菌环境下取无菌头孢呋辛酸35.5kg与无菌精氨酸14.5kg，置混合机内混合均匀后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。实施例2的头孢呋辛酸精氨酸制剂，与市售头孢呋辛钠制剂进行加速试验(温度4(TC，湿度75%恒温恒湿箱中)，按2005版《中国药典》注射用头孢呋辛钠项下方法检测，试验1个月后的检测结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本发明头孢呋辛酸精氨酸制剂比头孢呋辛钠制剂更稳定。实施例3头孢孟多酯酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢孟多酯酸36.7kg与无菌精氨酸13.3kg，置混合机内混合均匀后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。实施例3的头孢孟多酯酸精氨酸制剂，与市售头孢孟多酯钠进行加速试验(温度4(TC，湿度75%恒温恒湿箱中)，按注射用头孢孟多酯钠质量标准项下方法检测，试验1个月后的检测结果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明本发明头孢孟多酯酸精氨酸制剂比头孢孟多酯钠制剂更稳定。实施例4头孢尼西酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢尼西酸30.5kg与无菌精氨酸19.5kg，置混合机内混合均匀后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。实施例4的头孢尼西酸精氨酸制剂，与市售头孢尼西钠进行加速试验(温度40°C，湿度75%恒温恒湿箱中)，按注射用头孢尼西钠质量标准项下方法检测，试验1个月后的检测结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明本发明头孢尼西酸精氨酸制剂比头孢尼西钠制剂更稳定。实施例5无菌头孢替坦酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢替坦酸31kg与无菌精氨酸19kg,置混合机内混合均匀后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。实施例5的头孢替坦酸精氨酸制剂，与头孢替坦钠进行加速试验(温度4(TC，湿度75%恒温恒湿箱中)，参照《中国药典》及头孢替坦钠文献报道的有关方法检测，试验1个月后的检测结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明本发明头孢替坦酸精氨酸制剂比头孢替坦钠制剂更稳定。权利要求1、本发明涉及的是一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，其特征是组合物中的头孢烷酸包括头孢唑林酸、头孢尼西酸、头孢替坦酸、头孢呋辛酸、头孢孟多酯酸，上述中的一种与精氨酸组合而成组合物。2、根据权利要求1所述一组头孢垸酸与精氨酸的组合物，其特征是头孢唑林酸与精氨酸的组合物，组合物的重量比为l:0.371:0.57，其较佳重量比为l:0.39。3、根据权利要求1所述一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，其特征是头孢呋辛酸与精氨酸的组合物，组合物重量比为1:0.391:0.62，其较佳重量比为1:0.41。4、根据权利要求l所述一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，其特征是头孢孟多酯酸与精氨酸的组合物，组合物重量比为l:0.341:0.52，其较佳重量比为l:0.36。5、根据权利要求1所述一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，甚f征是头孢尼西酸与精氨酸的组合物，组合物的重量比为l:0.581:0.80，其较佳重量比为l:0.64。6、根据权利要求1所述一组头孢垸酸与精氨酸的组合物，其特征是头孢替坦酸与精氨酸的组合物，组合物重量比为1:0.541:0.76，其较佳重量比为1:0.61。全文摘要本发明涉及的是一组头孢烷酸与精氨酸的组合物，其特征是组合物中的头孢烷酸包括头孢唑林酸、头孢呋辛酸、头孢孟多酯酸、头孢尼西酸、头孢替坦酸，上述头孢烷酸中的一种与精氨酸组合而成的组合物。具体制备步骤如下在无菌环境中，按照处方比例称取粒度、比重合适的无菌精氨酸与上述头孢烷酸无菌原料药，倒入混合机内，按照混粉标准操作规程进行操作，混合均匀后，出料，分装。上述组合物解决了上述头孢类药物现广泛使用的钠盐制剂具体存在的一些问题如晶型差、溶液颜色易超标、无菌或热原容不合格，水分难控制，稳定性不好等，预计本发明有重要的临床应用价值。文档编号A61K31/546GK101653443SQ200910044149公开日2010年2月24日申请日期2009年8月18日优先权日2009年8月18日发明者周革文,蓓唐申请人:长沙京天生物医药科技有限公司