专利名称：一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法。
背景技术：
目前已有较多的头孢类抗生素上市广泛用于临床，对感染疾病的治疗起到重要作用。但分析起来，已上市的头孢类抗生素多为头孢菌素类。从第一代的头孢氨苄、头孢羟氨苄到新一代的头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗等，各代头孢菌素类抗生素虽各有特点，但该类抗生素的共同缺陷是对某些细菌产的内酰胺酶不稳定，因此对一些可产生内酰胺酶的菌株所致感染的治疗效果受到影响。自从链霉菌中发现头霉素C后，经过合成修饰改造侧链而得到一些头霉素类抗生素药物。此类抗生素在结构上不同于头孢菌素类，在7 位碳原子上有一个反式的甲氧基，其抗菌作用对革兰氏阳性菌的作用虽低于第一代头孢菌素类，但对革兰氏阴性菌抗菌作用优异，耐内酰胺酶(包括革兰氏阴性菌内酰胺酶)性能强。这在临床上有非常重要的意义。头孢替坦是一种由Sti^ptomyces Oganonensis产生的小鹿野霉素G半合成新型的头霉素类抗生素。它有7α_甲氧基取代基的头孢菌素结构，这种结构上的改变使得其抗内酰胺酶的作用增强，抗菌活性更加广泛，特别是抗革兰氏阴性菌，较第一代和第二代头孢菌素强，并且显示出很好的抗厌氧菌活性。可以抵抗多数内酰胺酶，如对大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、沙菌菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌的抗菌作用比头孢美唑、头孢西丁强。对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属的抗菌作用比较弱。对各种细菌产生的内酰胺酶均极稳定，对产生内酰胺酶菌株也有很强的抗菌作用。另外，头孢替坦注射后，具有较高和持续较长时间的血药浓度并向皮肤、扁桃体、痰液、子宫、卵巢、脑脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布较少。头孢替坦在体内不被代谢，主要自尿中排出。用于敏感菌引起的败血症、烧伤和手术切口等浅表性激发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脓胸、 胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。目前由于原料所限或工艺上的困难，对头霉素类抗生素的开发比较薄弱。头孢替坦二钠疗效是经临床认可的，但由于头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。CN101590061A公开了一种头孢替坦二钠的药物组合物，包括头孢替坦二钠，其中， 所述组合物还包括辅料；所述头孢替坦二钠的质量百分比为50% 99% ；所述辅料的质量百分比为 50%。本发明通过在头孢替坦二钠的药物组合物中添加能增强头孢替坦二钠稳定性的辅料，抑制头孢替坦二钠在生产、储存和使用过程中遇水后的迅速降解，提高头孢替坦二钠稳定性，从而得到了高效、稳定的头孢替坦二钠的药物组合物产品。但是从本发明给出的几个实施例中可以看出，本发明的头孢替坦二钠未加入葡萄糖的处方配液后滤液的有关物质均高达百分之五点多，可见该药物组合物做成的冻干产品杂质含量较多，随着时间的推移，杂质的含量会进一步增加，给患者带来安全隐患。
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而且由于头孢替坦二钠稳定性很差，在生产、储存和使用过程中遇水后迅速降解， 即使采用上述添加能增强头孢替坦二钠稳定的辅料也不能得到杂质含量小、稳定性很好的注射用头孢替坦二钠。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种注射用头孢替坦二钠，该注射用头孢替坦二钠不仅稳定性良好，而且有关物质含量很低。本发明的第二目的在于提供上述注射用头孢替坦二钠的制备方法。为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案一种注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦质量的5% 28. 5%，优选 26. 5%。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用水为0 5°C的注射用水。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 θ为14. 5°、16. 3°、18. 6°、20. 8° ,23. 3°、 26. 6° 和 29. 1° 显示。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，步骤2、中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1 2 1 4。根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，步骤2~)中所述的流加速率为10 15ml/ min0为实现上述第二目的，本发明采用如下技术方案一种注射用头孢替坦二钠的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤1)将头孢替坦加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；3)测定溶液pH值至酸性，若不在此范围用稀盐酸调节pH ；4)加入冷却的注射用水至100% ；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；6)中间体检测；7)按細1/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。根据前述的制备方法，其中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0 5°C的注射用水。根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4. 5 5. 5。根据前述的制备方法，其中，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机， 在-40 -45°C预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20 _10°C，真空干燥6 7小时，再升温到10-15°C干燥2-4小时。以下详细描述本发明头孢替坦二钠稳定性很差，在生产、储存和使用过程中遇水后迅速降解， CN101590061A公开了一种添加能使头孢替坦二钠稳定的辅料以得到稳定的头孢替坦二钠药物组合物。但是从本发明给出的几个实施例中可以看出，本发明的头孢替坦二钠未加入葡萄糖的处方配液后滤液的有关物质均高达百分之五点多，可见用头孢替坦二钠作为原料做成的冻干产品杂质含量较多。本发明提供一种以头孢替坦为原料的注射用头孢替坦二钠，该注射用头孢替坦二钠稳定性良好，且该注射用头孢替坦二钠的杂质含量较小。本发明所提供的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦质量的5% 28.日^，优选沈』1^。本发明中，以头孢替坦为原料，碳酸氢钠作为成盐剂，在处方中起做成盐、增加头孢替坦溶解度和溶解速度、PH调节作用。本发明所述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用水为0 5°C的注射用水。本发明中，加入碳酸氢钠使头孢替坦游离酸转变成头孢替坦二钠，由于头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。本发明对药液配制温度控制范围进行了考察，通过考察药液的有关物质筛选出合适的配制药液温度范围。试验结果表明，药液配制过程中，温度控制在0 5°C范围之内，药液的有关物质与原料药的有关物质的差异较小。因此，药液配制温度的控制范围确定为0 5°C，即本发明所用的注射用水为0 5°C的注射用水。本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，稀盐酸作为pH调节剂，必要的时候用来调节溶液的PH值为4. 5 5. 5，其用量根据需要来确定，只要能够满足使溶液的pH值在4. 5 5. 5的范围内即可。本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，注射用水的量为4000 8000ml，可根据所得注射用头孢替坦二钠分装规格的不同如1. Og或2. 0而定为加至4000ml或8000ml。本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，其中所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象。药物多晶型的稳定是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。药物的晶型受环境因素影响(如温度、湿度、放置时间等)可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。如2000年全国评价性抽烟品种——注射用头孢哌酮钠，即有结晶性和无定型之分，以典型的结晶性样品盒无定型样品各3批，进行加速试验，结果无定型粉末IOd含量下降10%，而结晶性样品则下降5%。另外，药物的不同晶型之间是可以转换的，随着晶型的转换，稳定性也是在发生改变的。如结晶水的失去就导致晶型的变化，头孢拉定二水结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为 9. 34%，但经过某种方式处理，其含水量降为8. 35%时，稳定性显著降低。本发明人在进行头孢替坦原料药的合成中意外地得到了一种头孢替坦晶体，并惊喜地发现采用这种头孢替坦晶体做成的注射用头孢替坦二钠不仅稳定性良好，而且具有更强的抑菌特性。本发明所述的头孢替坦晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ % 14. 5° ,16. 3° ,18. 6° ,20. 8° ,23. 3° ,26. 6° 和 29.1° 显示。本发明所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。其中，步骤2)中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1 2 1 4。步骤2)中所述的流加速率为10 15ml/min。步骤3)中所述的静置养晶是指在温度2 8°C下静置养晶20 30min。本发明还提供一种注射用头孢替坦二钠的制备方法，该方法包括如下步骤1)将头孢替坦加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；3)测定溶液pH值4. 5 5. 5，若不在此范围用稀盐酸调节pH ；4)加入冷却的注射用水至100% ；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；6)中间体检测；7)按細1/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。本发明的制备方法中，一方面在低温下加入碳酸氢钠后头孢替坦与碳酸氢钠反应生成头孢替坦二钠，并且反应时会放出热量使药液温度升高。而在溶液状态下，温度越高越不稳定。本发明采用冷却的注射用水，使其形成一个低温的环境，从而有利于头孢替坦二钠的稳定性；另一方面在冷却的注射用水中形成悬浮液有利于头孢替坦与碳酸氢钠充分反应，增大反应接触面积，从而避免反应造成局部反应过快而使溶液局部温度上升过快。上述制备方法中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0 5°C的注射用水。本发明中，加入碳酸氢钠使头孢替坦游离酸转变成头孢替坦二钠，由于头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。本发明对药液配制温度控制范围进行了考察，通过考察药液的有关物质筛选出合适的配制药液温度范围。试验结果表明，药液配制过程中，温度控制在0 5°C范围之内，药液的有关物质与原料药的有关物质的差异较小。因此，药液配制温度的控制范围确定为0 5°C，即本发明所用的注射用水为0 5°C的注射用水。上述制备方法中，步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4. 5 5. 5。
注射用头孢替坦二钠成品的酸度为4. 5 6. 5，需要控制半成品的pH范围。本发明通过试验例考察溶液稳定性以及样品冻干前后PH的变化筛选出半成品的pH控制范围。 试验结果表明，注射用头孢替坦二钠在冻干前后，PH无显著变化。但是，头孢替坦二钠溶液的稳定性受PH的影响，pH较高(pH彡6. 3)时，其稳定性较差；而pH较低时(pH彡5. 5)时， 其稳定性相对较好。因此，本发明中将半成品PH控制范围确定为4. 5 5. 5。上述制备方法中，步骤3)中所述的稀盐酸为0. lmol/L的稀盐酸。上述制备方法中，步骤幻中所述活性炭的用量为0. 的活性炭。冻干制剂采用活性炭吸附法去除内毒素，一般活性炭用量0. 0.5%，活性炭同时可能对药物产生吸附而降低含量。本发明对活性炭的用量进行了筛选。试验结果表明， 活性炭对本发明的头孢替坦二钠有一定的吸附作用。本发明在保证内毒素合格的情况下， 选择加入0. 的活性炭较为合理。上述制备方法中，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机，在-40 _45°C预冻 4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20 -10°C，真空干燥6 7小时，再升温到10-15°C 干燥2-4小时。共晶点是拟定冻干曲线的重要依据，本发明首先测定了头孢替坦二钠水溶液的共晶点，在此基础上，对冻干曲线进行了筛选。当采用本发明的上述冷冻干燥工艺时，可以在保证产品质量的情况下，节约生产成本。上述制备方法中，步骤6)中所述的中间体检测主要检测(1)溶液中头孢替坦二钠的含量，以便确定灌装体积，从而确保冻干后的产品每瓶中含量达到要求；(2)溶液pH值； (3)溶液含菌情况(应该无菌无热源)。上述制备方法中，步骤8)中所述的合格是指符合注射用头孢替坦二钠成品的检验标准，检验合格就可以作为临床用样品供临床使用了，就可以上市销售。主要指标有性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、有关物质、PH值、可见异物、不溶性微粒、无菌、热源或细菌内毒素、装量差异等检查、含量测定。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的注射用头孢替坦二钠稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；(2)本发明所提供的注射用头孢替坦二钠的制备方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产。
图1为注射用头孢替坦二钠的制备工艺流程图；图2为规格Ig的注射用头孢替坦二钠的冻干曲线；图3为规格2g的注射用头孢替坦二钠的冻干曲线；图4为本发明头孢替坦晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
处方
实施例1
每1000支处方量
头孢替坦
碳酸氢钠
稀盐酸
注射用水加至
规格l.og
lOOO.Og
265.0g
适量
4000.0ml
1000 支
制成制备工艺(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80%的冷却的注射用水中(0 5°C)，搅拌，使其成为悬浮液； 处方
(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清； ⑶测定溶液pH(范围为4. 5 5. 5)，必要时用0. lmol/L稀盐酸调节pH ； ⑷加入冷却的注射用水(0 5°C )至100% ；
(5)加入0.的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0. 22μ m的滤膜滤过；
(6)中间体检测；
(7)按細1/支(规格lg)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖。
(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。 实施例2
每1000支处方量规格2.0g 头孢替坦 2000.0g 碳酸氢钠 530.0g 稀盐酸适量注射用水加至_8000.0ml 处方
制成1000支
制备工艺同实施例1，所不同的是步骤(7)中按8ml/支(规格2g)的装量灌装t 实施例3
每1000支处方量规格l.Og
头孢替坦lOOO.Og
碳酸氢钠245.Og
稀盐酸适量
注射用水加至_4000.0ml
1000 支
制成制备工艺(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80%的0°C的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；
(3)测定溶液pH(范围为4. 5 5. 5)，必要时用0. lmol/L稀盐酸调节pH ；(4)加入0°C的注射用水至100% ；(5)加入0. 的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0. 22 μ m的滤膜滤过；(6)中间体检测;(7)按細1/支(规格lg)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为启动冻干机，在-40°C预冻6小时后，启动真空泵，程序升温至-20°C，真空干燥6小时，再升温到10°C干燥4小时。 处方
权利要求
1.一种注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、 碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦用量的24. 5% 28. 5%，优选 26. 5%。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的注射用水为0 5°C的注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。
4.根据权利要求3所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 θ为14. 5°、16.3°、18.6°、 20.8° ,23. 3° ,26. 6° 和 29. 1° 显示。
5.根据权利要求4所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。
6.根据权利要求5所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，步骤幻中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1 2 1 4。
7.根据权利要求6所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，步骤幻中所述的流加速率为 10 15ml/min。
8.—种权利要求1-7任意一项所述的注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于， 所述的制备方法包括如下步骤1)将头孢替坦加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；3)测定溶液pH值至酸性，若不在此范围用稀盐酸调节pH；4)加入冷却的注射用水至100%；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；6)中间体检测；7)按細1/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0 5°C的注射用水；步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4. 5 5. 5。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机，在-40 -45°C预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20 _10°C，真空干燥 6 7小时，再升温到10-15°C干燥2-4小时。
全文摘要
本发明涉及一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法。该注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦用量的24.5％～28.5％，优选26.5％。本发明还提供一种头孢替坦晶体制备的注射用头孢替坦二钠及其制备方法。本发明所提供的注射用头孢替坦二钠稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；而采用本发明的晶体所制备的注射用头孢替坦二钠不仅稳定良好，有关物质含量低，而且由于其含有一种头孢替坦晶体，其具有更强的抑菌特性。
文档编号A61K9/19GK102247375SQ201110131898
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月20日 优先权日2011年5月20日
发明者朱正兵, 石均平 申请人:海南合瑞制药股份有限公司