该发明属于医药化工领域。
背景技术：
度鲁特韦（式I）由美国葛兰素史克公司研发，于2013 年8 月12 日获美国FDA 批准上市。度鲁特韦是一种人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）整合酶抑制药，通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合的链转移步骤，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗12 岁以上和体重至少40 kg 儿童的HIV-1 感染。
目前报道的度鲁特韦的合成方法主要有两大类，一类是以麦芽酚为原料，见文献US8129385、US8217034、US8552187、WO2015001572；另一类是以取代乙酰乙酸乙甲酯为原料合成，见文献WO2015111080、WO2011119566、WO2012018065。这两类合成线路，虽然起始原料不同，但都会用到相同的中间体(R)-3-氨基丁醇（式 II）。
度鲁特韦关键中间体(R)-3-氨基丁醇的合成方法有如下几种：①手性源合成， 见文献Tetrahedron, 2005, p9031-41; ②化学拆分法，见文献US2011275855; ③ 手性诱导法J. Org. Chem., 1977, p1650-52, US200373723; ④生物催化法, 见文献Tetrahedron Asymmetry, 1999, p2213-24; ⑤不对称催化氢化法, 见文献CN104370755。这些方法或存在操作复杂，或收率低，或线路长，或成本高的缺点。
其中文献CN104370755报道了用硼氢化钠与路易斯酸还原(R)-3-氨基丁酸的方法，但收率较低，而且使用极易吸水的无水氯化锌等路易斯酸，给试剂的保存和生产操作都带来不方便。除此之外，文献WO2014140059, US20060030610, US20050054701, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2007,p1465-73 等还报道了用氢化铝锂还原(R)-3-氨基丁酸为(R)-3-氨基丁醇的方法; 文献WO2006085149, WO2013187467报道了用硼烷还原(R)-3-氨基丁酸为制备(R)-3-氨基丁醇的方法。后两种的不足之处在于，氢化铝锂和硼烷价格昂贵，而且氢化铝锂性质非常活泼，遇水会发生爆炸，存在安全风险，放大生产困难；硼烷有剧毒，可自燃，也存在着极大的安全风险。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的操作复杂、收率低、线路长、成本高、毒性高等缺点，本发明公开了一种(R)-3-氨基丁醇的合成新方法。该方法采用(R)-3-氨基丁酸为原料，经硼氢化钠和质子酸一步还原为产品，粗产品蒸馏后得到化学纯度和光学纯度均大于99%以上的产品，收率在80%左右。相比于类似文献，本方法的收率有大幅提高，不仅降低了成本，而且易于操作，易于实现规模化生产。同时，避免使用安全风险大的、价格昂贵的氢化铝锂、硼烷。相对而言，本发明的方法安全风险极小，是一种安全、有效的方法。具体的，该方法包括以下特征：
溶剂中，以(R)-3-氨基丁酸为原料，在质子酸存在下，与硼氢化物进行还原反应，得到(R)-3-氨基丁醇。
所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种。
所述质子酸选自浓硫酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种。
所述溶剂选自四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
其中，(R)-3-氨基丁酸、硼氢化物、质子酸的摩尔比例为1：1.5~3.0：1.0~3.0，，优选为1：2：1.05。
其中，所述反应温度为0-60℃。
所述的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，将所述的硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶1中，再加入四氢呋喃，冷却待用；另将浓硫酸滴加到含四氢呋喃溶液的反应瓶2中，制成硫酸四氢呋喃溶液；然后将反应瓶2中的硫酸四氢呋喃溶液缓慢滴加到含有硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸的反应瓶1中，尾气用氢氧化钠吸收；滴加完毕后，升温反应至原料消失，加入氢氧化钠溶液淬灭反应后分离浓缩得到 (R)-3-氨基丁醇。
所述的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，将所述的硼氢化物加入到反应瓶1中，再加入四氢呋喃，冷却待用；另将浓硫酸滴加到含四氢呋喃溶液的反应瓶2中，制成硫酸四氢呋喃溶液；然后将反应瓶2中的硫酸四氢呋喃溶液缓慢滴加到含有硼氢化物的反应瓶1中，尾气用氢氧化钠吸收；滴加完毕后，再分批次加入(R)-3-氨基丁酸，升温反应至原料消失，加入氢氧化钠溶液淬灭反应后分离浓缩得到 (R)-3-氨基丁醇。
所述的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，将所述的硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶1中，再加入四氢呋喃，冷却待用；另将浓硫酸滴加到含乙二醇二甲醚溶液的反应瓶2中，制成硫酸的乙二醇二甲醚溶液；然后将反应瓶2中的硫酸乙二醇二甲醚溶液缓慢滴加到含有硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸的反应瓶1中，尾气用氢氧化钠吸收；滴加完毕后，升温反应至原料消失，加入氢氧化钠溶液淬灭反应后分离浓缩得到(R)-3-氨基丁醇。
所述的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，将所述的硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃，冰水冷却。然后缓慢滴加三氟乙酸，尾气用氢氧化钠吸收。滴加完毕后，升温反应至原料消失，加入氢氧化钠猝灭反应后分离浓缩得到(R)-3-氨基丁醇。
所述的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，将所述的硼氢化物和(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃，冰水冷却。然后缓慢滴加甲磺酸，尾气用氢氧化钠吸收。滴加完毕后，升温反应至原料消失，加入氢氧化钠溶液淬灭反应后分离浓缩得到(R)-3-氨基丁醇。
具体实施方式
实施例1：
氮气保护下，将90g硼氢化钠和100g(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶1中，再加入1L四氢呋喃，用冰水冷却，待用。反应瓶2中加入200mL四氢呋喃，冰水浴冷却，缓慢滴加浓硫酸到反应瓶2中，制备硫酸的四氢呋喃溶液。将反应瓶2中的硫酸四氢呋喃溶液，缓慢滴加到反应瓶1中，尾气用氢氧化钠溶液吸收。滴加完毕后，升温到60℃反应 至原料消失。加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，有机相蒸馏回收四氢呋喃；水相用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏后得产品。收率：74.3%， 纯度：99.7%，ee: 99.6%。
实施例2：
氮气保护下，将120g硼氢化钠和124g(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶中，加入1.5L四氢呋喃，用冰水冷却。缓慢滴加506g三氟乙酸到反应瓶中，尾气用氢氧化钠溶液吸收。滴加完毕后，升温到20℃反应至原料消失。加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，有机相蒸馏回收四氢呋喃。水相用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏后得产品。收率：84.3%， 纯度：99.5%，ee: 99.6%。
实施例3：
氮气保护下，将45g硼氢化钠和60g(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶1中， 加入1L四氢呋喃，用冰水冷却，待用。反应瓶2中加入乙二醇二甲醚，冰水浴冷却，缓慢滴加62g浓硫酸到反应瓶2中，制备硫酸的乙二醇二甲醚溶液。将反应瓶2中的硫酸乙二醇二甲醚溶液，缓慢滴加到反应瓶1中，尾气用氢氧化钠溶液吸收。滴加完毕后，升温反应至原料消失。加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，有机相蒸馏回收四氢呋喃。水相用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏后得产品。收率：73.3%， 纯度：99.47%，ee: 99.8%。
实施例4：
氮气保护下，将54g硼氢化钾加入到反应瓶1中，加入四氢呋喃，用冰水冷却，待用。反应瓶2中加入1L四氢呋喃，冰水浴冷却，缓慢滴加60g浓硫酸到反应瓶2中，制备硫酸的四氢呋喃溶液。将反应瓶2中的硫酸四氢呋喃溶液，缓慢滴加到反应瓶1中，尾气用氢氧化钠溶液吸收。滴加完毕后，继续搅拌至反应完全，然后分批次加入52g(R)-3-氨基丁酸，升温反应至原料消失。加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，有机相蒸馏回收四氢呋喃；水相用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏后得产品。收率: 83%，纯度：99.6%，ee:99.9%。
实施例5：
氮气保护下，将90g硼氢化钾和75g(R)-3-氨基丁酸加入到反应瓶中，加入四氢呋喃，用冰水冷却。缓慢滴加350g甲磺酸到反应瓶中，尾气用氢氧化钠溶液吸收。滴加完毕后，升温反应至原料消失。加入氢氧化钠溶液淬灭反应，静置分层，有机相蒸馏回收四氢呋喃。水相用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏后得产品。收率:80.2%，纯度：99.7%，ee:99.6%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。