本发明属于一种化合物的制备方法，具体是指一种廉价、温和、高效、适于工业化的N-乙基-3-苯基丙胺(式I)的制备方法。
背景技术：
枸橼酸阿尔维林(alverine citrate)，是由英国Norgine公司研发的一种具有高选择性的钙离子通道调节剂。1996年首次在英国上市，主要用于治疗易激性肠综合征、肠痉挛、腹痛和由憩室病引起的疼痛、胆道痉挛，以及泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛等。
化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)，是合成枸橼酸阿尔维林的重要中间体(Scheme 1所示，Ts＝对甲苯磺酰基、Ms＝甲磺酰基、Tf＝三氟甲磺酰基)。
目前，对化合物N-乙基-3-苯基丙胺的合成，主要有如下三种途径：
(1)由起始原料3-苯基丙醇(式II)在浓H2SO4和NaBr的作用下生成1-溴-3-苯基丙烷(式III)，1-溴-3-苯基丙烷再与乙胺水溶液反应，生成式I化合物(文献1、杨丹，张玉斌，王兰周，吉庆刚，枸橼酸阿尔维林的合成，中国医药工业杂志，2012,43(3)：164-166；文献2、张玉斌，吉庆刚，王兰周，一种新的枸橼酸阿尔维林制备方法，申请号：200910103386.8)。
(2)由3-苯基丙酰乙胺(式IV)经特定的还原剂(或特定的还原性催化剂)还原生成式I化合物(文献3、William J.Horgan,Propylamine derivatives,GB 2246778A；文献4、Darren Willcox,Ben G.N.Chappell,Kirsten F.Hogg,Jonas Calleja,Adam P.Smalley,Matthew J.Gaunt，A general catalyticβ-C–H carbonylation of aliphatic amines toβ-lactams，Science，2016，354(6314)：851-857；文献5、Shiori Hanada,Toshiki Ishida,Yukihiro Motoyama,Hideo Nagashima，The Ruthenium-Catalyzed Reduction and Reductive N-Alkylation of Secondary Amides with Hydrosilanes:Practical Synthesis of Secondary and Tertiary Amines by Judicious Choice of Hydrosilanes，J.Org.Chem.，2007,72(20)：7551-7559)。
(3)以苯乙烯为起始原料，与二乙基胺和三聚甲醛反应，生成式I化合物(文献6、Theodore Cohen，Anatoli Onopchenko，Competing Hydride Transfer and Ene Reactions in the Aminoalkylation of 1-Alkenes with N,N-Dimethylmethyl-eniminium Ions.A Literature Correction，J.Org.Chem.，1983,48(24)：4531-4537；文献7、Manninen,Kalle，Karjalainen,Aira，Hydride transfer reaction products in the aminomethylation of styrene，Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistry and Biochemistry，1986,B40(3)：190-195)。
尽管式I化合物的合成已有过上述一些报道，但其合成工艺目前主要存在以下不足：
(1)反应条件苛刻，对设备要求高，能耗大，污染严重，如：使用浓硫酸，或酰氯等有腐蚀性试剂，还需加热至100℃或115℃高温进行反应，不利于工业化生产，也不利于节能环保；(如文献1-4和6)。
(2)个别方法所用的还原催化剂为稀有金属Ru类催化剂，成本昂贵，且非市售，需特制，还需与较昂贵的还原剂硅氢化物相配合才能得到满意的结果(文献5)。
(3)有些方法所用的还原剂为对环境十分敏感、且极易自燃的LiAlH4,该试剂反应剧烈，使用和操作上难于控制，对设备、反应条件和操作者水平要求较高，且有火灾隐患(文献3和4)。
(4)有些方法的主要副产物较多，成分复杂，不利于后续目标化合物的分离与纯化(文献1,2和7)。
(5)个别方法的收率还较低(仅为42％)，不能令人满意(文献6)。
技术实现要素：
本发明提供一种N-乙基-3-苯基丙胺的制备方法，以解决目前该化合物制备方法上存在的上述不足。
本发明采取的技术方案是：包括下列步骤：
(1)、反应A：在惰性气体保护下，将3-苯基丙醛滴入乙胺盐酸盐的醇溶液中反应；
其中，相对于3-苯基丙醛，乙胺盐酸盐的用量为其0.5～100.0摩尔当量；
(2)、反应B：当反应A达反应终点后，向该反应体系中，投入金属硼氢化物进行还原反应；所述金属硼氢化物的用量，不少于所投反应物3-苯基丙醛物质的量的0.25倍；
或者投入还原类催化剂、并加入还原剂进行还原反应，所述还原类催化剂为：过渡金属催化剂，所述还原剂为：氢气或硅氢化物；
(3)、反应C：当反应B达到反应终点时，控制温度-20℃～15℃，向该反应体系中缓慢加入淬灭溶液，来终止反应B，同时水解所生成的有机硼化物；
反应C达到终点后，终止反应，对所生成的目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺或其相应的盐，进行分离、纯化。
本发明步骤(1)所述惰性气体选自氮气、氩气或氦气中的一种。
本发明步骤(1)所用醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种。
本发明步骤(1)相对于3-苯基丙醛，乙胺盐酸盐的用量为其1.0～20.0摩尔当量。
本发明步骤(1)：在反应A体系中，在滴加3-苯基丙醛之前加入碱，所述碱选自LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Ca(OH)2或Ba(OH)2中的一种或几种；
对于LiOH、NaOH、KOH、CsOH，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐的物质的量；
对于Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Ca(OH)2、Ba(OH)2，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐物质的量的0.5倍。
本发明步骤(1)：在反应A体系中，在滴加3-苯基丙醛之前加入脱水剂，所述脱水剂为：无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、氧化铝、硅胶或分子筛中的一种或几种混合物。
本发明步骤(2)投入金属硼氢化物进行还原反应，所述金属硼氢化物选自NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3、KBH4、Zn(BH4)2或LiBH4中的一种或几种混合物。
本发明步骤(2)：所述投入金属硼氢化物进行还原反应时，投入添加剂，所述添加剂采用：LiCl、CaCl2、MgCl2或ZnCl2中的一种或几种混合物。
本发明步骤(3)：所述淬灭溶液选自酸的水溶液或酸的醇-水溶液、铵盐的水溶液或铵盐的醇-水溶液、碱的水溶液或碱的醇-水溶液、水或醇-水溶液。
本发明步骤(3)：分离、纯化采取下述方法：
过滤，减压蒸干溶剂；
调节pH值至碱性，pH＝8～14；
以水不溶性溶剂萃取水层2～4次，萃取溶剂选自乙酸乙酯、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种混合液；
合并有机层，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机层；
干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺。
本发明与既有方法相比，主要具有如下特点：
1、首次采用乙胺盐酸盐与3-苯基丙醛(式V)作为起始原料，来合成目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)——从便于质量控制的角度出发，该方法可有效避免式I所示化合物的过烷基化，从而避免了相关的叔胺及季铵盐副产物的产生；
2、采用环境友好的醇类溶剂做反应溶剂，减小了反应对环境的影响，具有环保优势；
3、反应条件温和，采用“一锅法”，操作安全、简便，对设备及操作人员的要求低、能耗小、安全性高，适于工业化；
4、所用起始原料、反应试剂及反应溶剂，均为市售、廉价易得的商品，大幅降低了反应成本；
5、本发明所提供的方法制备的目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)，收率高(相对于起始原料3-苯基丙醛(式V)，目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)的收率可达93％)；后处理简便宜行，仅经上述液-液萃取处理，纯度即可达97％。
具体实施方式
本发明所揭示的“一锅法”，由下述反应构成：1)以市售、廉价、易得的3-苯基丙醛(式V)和市售廉价、稳定安全的乙胺盐酸盐为起始原料，于廉价、环保的醇类溶剂中反应(记为反应A。如在该反应体系中，加入适量的碱，和/或脱水剂，则该步反应的反应速度会更快，转化率会更高)；2)还原反应(记为反应B)；3)水解反应(记为反应C。如反应B的产物(如使用硼氢化物做还原剂所得产物)须通过水解来释放目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)，则须进行此步反应)。之后，通过的液-液萃取方法，即可高产率的得到式I化合物。
该方法适于制备化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)。
具体的，包括下列步骤：
(1)、反应A：在惰性气体保护下，将3-苯基丙醛(式V)滴入乙胺盐酸盐的醇溶液中反应；
其中：
所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的一种；
所用醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或几种混合液；
相对于3-苯基丙醛(式V)，乙胺盐酸盐的用量可以为其0.5～100.0摩尔当量，其中优选1～20.0摩尔当量，更优选1～10.0摩尔当量；
乙胺盐酸盐醇溶液中乙胺盐酸盐与醇的质量比为1：1～100，更优选1:5～50；
所述的摩尔当量为两个物质摩尔数(物质的量)的比值；
进一步的，可以在反应A体系中加入适合的碱，反应A的反应速度会更快，转化率会更高。其中添加碱的操作，优选在滴加3-苯基丙醛(式V)之前，则反应A的反应速度会更快，转化率会更高，副产物会更少；
所述碱选自LiOH，NaOH，KOH，CsOH，Li2CO3，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，Ca(OH)2和Ba(OH)2中的一种或几种混合物。当所述的碱选自LiOH，NaOH，KOH，CsOH中任意一种或几种的混合物时，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐的物质的量；
当所述碱选自Li2CO3，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，Ca(OH)2和Ba(OH)2中任意一种或几种的混合物时，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐物质的量的0.5倍；
进一步的，可以在反应A体系中加入适合的脱水剂，加入脱水剂后，反应A的反应速度会更快，转化率会更高，其中加入脱水剂操作，优选在滴加3-苯基丙醛(式V)之前，则反应A的反应速度会更快，转化率会更高，副产物会更少；
所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、氧化铝、硅胶和分子筛中的一种或几种混合物；当所述的脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中任意一种或几种的混合物时，脱水剂的物质的量不低于所投反应物乙胺盐酸盐的物质的量；当所述脱水剂选自硅胶、分子筛、氧化铝中任意一种或几种的混合物时，脱水剂的用量不低于所投反应物乙胺盐酸盐质量的5倍；
(2)、反应B：向反应体系中，直接投入适合的金属硼氢化物进行还原反应；或者投入适合的还原类催化剂，并加入适宜的还原剂进行还原反应。
所述金属硼氢化物选自NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3、KBH4、Zn(BH4)2或LiBH4中的一种或几种混合物；
所述还原类催化剂优选过渡金属催化剂；
所述还原剂优选氢气或硅氢化物；
出于经济以及操作简便性的考虑，优选使用所述金属硼氢化物来还原反应B。所述金属硼氢化物的用量，优选不少于所投反应物3-苯基丙醛(式V)物质的量的0.25倍；
该步反应具体可参见如下文献：
文献8、Michael B.Smith,Jerry March,《MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,REACTIONS,MECHANISMS,AND STRUCTURE,SIXTH EDITION》,A JOHN WILEY&SONS,INC.,PUBLICATION,2007：1789～1869；
文献9、FRANCIS A.CAREY，RICHARD J.SUNDBERG,《Advanced Organic Chemistry：Part B:Reactions and Synthesis,FIFTH EDITION》,Springer Science+Business Media,2007：367～471；
文献10、Katritzky,A.R.,Laurenzo,K.S.：Alkylaminonitro-benzenes by vicarious nucleophilic amination with 4-(alkylamino)-1,2,4-triazoles.J.Org.Chem.1988，53：3978–3982；
文献11、A.R.Hajipour，M.Hantehzadeh，Asymmetric Reduction of Prochiral Cyclic Imines to Alkaloid Derivatives by Novel Asymmetric Reducing Reagent in THF or under Solid-State Conditions，J.Org.Chem.1999,64：8475～8478)，
依据文献8～11，所述金属硼氢化物可以单独应用于反应B；
进一步，可以与某些适合的添加剂联合应用，所述添加剂选自LiCl、CaCl2、MgCl2或ZnCl2中的一种或几种混合物，联合应用后，还原效果进一步提升；
如果采用所述金属硼氢化物来还原反应B，则需进行反应C：水解反应；
(3)、反应C：当反应B达到反应终点时，控制温度-20℃～15℃，向该反应体系中缓慢加入适合的淬灭溶液，来终止反应B，同时水解所生成的有机硼化物；
所述淬灭溶液选自酸的水溶液或酸的醇-水溶液、铵盐的水溶液或铵盐的醇-水溶液、碱的水溶液或碱的醇-水溶液、水或醇-水溶液中的一种；
可以为浓度不超过2mol/L的HCl水溶液或醇水溶液、饱和NH4Cl水溶液或醇水溶液、或任意比例的醇水溶液，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或几种混合液；
反应C达到终点后，终止反应，所生成的目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)或其相应的盐，可依据文献12-13(文献12、中国科学院上海药物研究所编著，《中草药有效成分提取与分离(第二版)》，上海科学技术出版社，1983；文献13、孙毓庆主编，王延琮副主编，《现代色谱法及其在医药中的应用》，人民卫生出版社，1998)进行分离、纯化。
优选采取下述方法：过滤，减压蒸干溶剂；调节pH至碱性，优选pH＝8～14，以合适的水不溶性溶剂萃取水层2～4次，萃取溶剂选自乙酸乙酯、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种混合液；合并有机层，依次用水及饱和食盐水萃取后，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)。
目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)的谱学数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.29-7.16(5H，m)，2.67-2.62(6H，m)，1.82(2H，dt，J＝15.5Hz，7.5Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)0.97(1H，br.s)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ142.2，128.3(2C)，128.2(2C)，125.7，49.4，44.1，33.7，31.8，15.3。
EI-MS(m/z)：163，148，117，91，77，65，58，51。
下边通过具体实施例来进一步说明本发明。
实施例1：
在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛(式V)。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH4，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(V甲醇：V水＝10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，终止反应。
实施例2：
取实施例1的反应溶液，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率72％，气相色谱检测其纯度85％)。
实施例3：
在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，缓慢加入2mmol的LiOH后，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛(式V)。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH4，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(V甲醇：V水＝10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率75％，气相色谱检测其纯度90％)
实施例4:
在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，缓慢加入投入20mmol脱水剂无水硫酸钠，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛(式V)。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH4，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(V甲醇：V水＝10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率76％，气相色谱检测其纯度92％)
实施例5：
在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，缓慢加入2mmol的LiOH后，再投入20mmol脱水剂无水硫酸钠，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛(式V)。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH4，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(V甲醇：V水＝10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，用水萃取一次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率85％，气相色谱检测其纯度95％)。
实施例6：
在氩气保护下，将400mmol乙胺盐酸盐溶于600mL乙醇中，缓慢加入100mmol的Na2CO3后，再投入400mmol脱水剂无水硫酸钙，搅拌60min。于0℃，滴加2mol/L的3-苯基丙醛(式V)乙醇溶液20mL。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于0℃，缓慢投入40mmol的NaBH(OAc)3，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于0℃，加入饱和NH4Cl水溶液40mL淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点。
实施例7
取实施例6的反应溶液，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝12。用氯仿萃取水层3次，合并有机层，用水萃取3次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率86％，气相色谱检测其纯度96％)。
实施例8：
在氩气保护下，将200mmol乙胺盐酸盐溶于800mL正丁醇中，缓慢加入100mmol的Ca(OH)2后，再投入82g脱水剂硅胶，搅拌120min。于15℃，滴加0.5mol/L的3-苯基丙醛(式V)正丁醇溶液20mL。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢投入40mmol的LiBH4及20mmol的LiCl，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢加入0.5mol/L的HCl水溶液50mL，淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝14。用甲苯萃取水层4次，合并有机层，用水萃取2次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率92％，气相色谱检测其纯度97％)。
实施例9：
在氩气保护下，将200mmol乙胺盐酸盐溶于800mL异丙醇中，缓慢加入80mmol的K2CO3后，再投入90g脱水剂3A分子筛，搅拌120min。于15℃，滴加0.5mol/L的3-苯基丙醛(式V)异丙醇溶液20mL。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢投入40mmol的LiBH4及20mmol的MgCl2，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢加入1.0mol/L的HCl水溶液50mL，淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝13。用二氯甲烷萃取水层4次，合并有机层，用水萃取2次，收集有机层；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率93％，气相色谱检测其纯度97％)。