本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯的制备方法。
背景技术：
吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，mpm)是由瑞士罗氏(roche)公司研发的一种新型免疫抑制剂，于1995年首次在美国上市，商品名为骁悉，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸(mycophenolicacid，mpa)。
它主要用于肾脏、心脏移植后器官排斥的预防。其作用机制是选择性抑制与排斥反应有关的t淋巴细胞和b淋巴细胞，并且有抑制动脉平滑肌增生的作用，后者是目前其它免疫抑制剂所没有的。归纳它的作用机制有如下几个特异性：(1)选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，对非淋巴细胞和器官无毒性作用；(2)直接抑制b淋巴细胞增殖；(3)高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖，可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。
吗替麦考酚酯结构式
目前文献报道吗替麦考酚酯的合成工艺主要有以下几种：
专利wo02100855、us5247083等采用直接酯化法，即麦考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸点溶剂中与吗啉乙醇在回流状态下直接酯化生成粗品，然后经一系列后处理得成品，此法反应时间长（通常需60-120h），产物颜色深，需要脱色处理。
直接酯化法制备吗替麦考酚酯
专利wo2000034503、wo2006024582利用生物酶催化合成吗替麦考酚酯，缺点是反应时间较长、收率较低、有大量反应原料残留；专利us4753935采用间接酯化法，即用麦考酚酸与酰氯反应生成麦考酚酰氯后，再与吗啉乙醇缩合生成产品，此法缺点在于需要两步合成步骤，酰氯及产生的酸性气体会对设备产生腐蚀，“三废”难处理，反应生成的杂质较多。
间接酯化法制备吗替麦考酚酯
光延反应（mitsunobu反应）是由日本化学家光延旺洋（mitsunobu,o）等人于1967年发现，该反应能将醇通过与三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯（dead）反应转化为多种化合物，如酯，胺等。此反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。
光延反应方程式
本发明针对现有技术中的缺陷，首次采用光延反应（mitsunobu反应）来制备吗替麦考酚酯，该方法反应条件温和，不需要长时间加热回流，也避免酸性气体产生，对设备无腐蚀，工艺简便，收率高，适合工业化生产。
技术实现要素：
为了进一步实现本发明，本发明采用的技术方案为：
一种吗替麦考酚酯的制备方法：麦考酚酸与吗啉乙醇，在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯（diad）作用下，经光延反应（mitsunobu反应）制备吗替麦考酚酯。包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将三苯基膦、吗啉乙醇溶于反应溶剂，控制反应体系温度下依次加入diad溶液、麦考酚酸溶液，搅拌至反应结束；
(2)步骤(1)所得反应液经水洗，萃取，浓缩后得到粗品，加入醇类溶剂重结晶一次，即可得到吗替麦考酚酯。
反应式如下所示：
步骤(1)中所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。
步骤(1)中所述各物料的摩尔比为：吗啉乙醇:麦考酚酸:三苯基膦:偶氮二甲酸二异丙酯（diad）=1.0:(1.0~2.5):(1.0~3.0):(1.0~3.0)，优选为1.0:1.05:1.25:1.40。
步骤(1)中，加入diad溶液、麦考酚酸溶液时控制反应体系温度为0℃到10℃。优选为5℃。
步骤(1)中，偶氮二甲酸二异丙酯（diad）可由其类似物偶氮二甲酸二乙酯（dead）、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苯酯替代，优选为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。
步骤(1)中，三苯基膦可由其类似物二苯基甲基膦、三丁基膦替代，优选为三苯基膦。
步骤(2)中，重结晶用醇类溶剂为无水乙醇、95%乙醇、异丙醇、甲醇，优选为无水乙醇。
步骤(2)中，重结晶时的析晶温度为0-20℃，优选为10℃。
本发明的优点在于：
本发明公开了一种制备吗替麦考酚酯的新方法，首次采用光延反应（mitsunobu反应）来制备吗替麦考酚酯，该方法反应条件温和，不需要长时间加热回流，避免酸性气体产生，对设备无腐蚀，工艺简便，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1
在氮气保护下，ph3p（32.8g，125mmol，1.25eq）、吗啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min内加入diad（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入麦考酚酸（33.6g，105mmol，1.05eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加毕，于室温下搅拌4h。将反应液倒入200ml水中，搅拌5min，分液，有机相用120ml的1n盐酸溶液萃取一次，盐酸溶液接着用50ml乙酸乙酯洗一次，用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8，有较多白色混浊析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡紫色油状液体。
往淡紫色油状液体中加入350ml无水乙醇，加热回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，继续回流20min，趁热过滤，滤液置于10℃左右析晶4h，抽滤，40ml无水乙醇洗，得白色粉末，吗替麦考酚酯30.4g，收率70%。
实施例2
在氮气保护下，ph3p（18.4g，70mmol，1.40eq）、吗啉乙醇（6.6g，50mmol，1.0eq）溶于200ml乙酸乙酯后，冷却至0℃，控制温度不超过10℃，在15-20min内加入diad（15.2g，75mmol，1.50eq）的乙酸乙酯（30ml）溶液，加毕，橙色溶液继续搅拌15min。再于0~10℃下加入麦考酚酸（17.6g，55mmol，1.10eq）的乙酸乙酯（40ml）溶液，加毕，于室温下搅拌6h。将反应液倒入150ml水中，搅拌5min，分液，有机相用60ml的1n盐酸溶液萃取一次，盐酸溶液接着用30ml乙酸乙酯洗一次，用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8，有较多白色混浊析出，依次用50ml乙酸乙酯、20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状液体。
往黄色油状液体中加入180ml无水乙醇，加热回流溶解，稍冷，加入1g活性炭，继续回流10min，趁热过滤，滤液置于5℃左右析晶4h，抽滤，30ml无水乙醇洗，得白色粉末，吗替麦考酚酯16.2g，收率75%。
实施例3
在氮气保护下，ph3p（68.2g，260mmol，1.30eq）、吗啉乙醇（26.2g，200mmol，1.0eq）溶于2-甲基四氢呋喃（500ml）后，冷却至5℃，控制温度不超过10℃，在20-30min内加入dead（48.8g，280mmol，1.40eq）的2-甲基四氢呋喃（80ml）溶液，加毕，橙色溶液继续搅拌15min。再于0~10℃下加入麦考酚酸（76.9g，240mmol，1.20eq）的2-甲基四氢呋喃（150ml）溶液，加毕，于室温下搅拌6h。将反应液倒入400ml水中，搅拌5min，分液，有机相用240ml的1n盐酸溶液萃取一次，盐酸溶液接着用90ml乙酸乙酯洗一次，用饱和碳酸氢钠溶液调ph至9，有较多白色混浊析出，依次用100ml2-甲基四氢呋喃、50ml2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状液体。
往黄色油状液体中加入650ml甲醇，加热回流溶解，稍冷，加入5g活性炭，继续回流15min，趁热过滤，滤液置于0℃左右析晶3h，抽滤，80ml甲醇洗，得白色粉末，吗替麦考酚酯58.1g，收率67%。
实施例4
在氮气保护下，ph3p（28.9g，110mmol，1.10eq）、吗啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min内加入diad（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入麦考酚酸（35.2g，110mmol，1.10eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加毕，于室温下搅拌4h。将反应液倒入200ml水中，搅拌5min，分液，有机相用130ml的1n盐酸溶液萃取一次，盐酸溶液接着用60ml乙酸乙酯洗一次，用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8，有较多白色混浊析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡紫色油状液体。
往淡紫色油状液体中加入450ml异丙醇，加热回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，继续回流5min，趁热过滤，滤液置于10℃左右析晶6h，抽滤，50ml异丙醇洗，得白色粉末，吗替麦考酚酯31.2g，收率72%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。