本发明涉及一种麻醉剂，具体为七氟醚的合成新方法。
背景技术：
七氟醚是一种比较优良的新型全身麻醉剂,与常规的麻醉剂相比具有不可燃性、诱导期短、恢复快、代谢能力强、对人体基本无毒副作用等优点,是一种比较理想的全身麻醉剂。由于其高度的不溶性(氟烷在血中的溶解度是七氟醚的3倍以上)使其具有诱导和苏醒快速的特性,麻醉深度容易控制。七氟醚不刺激气道,因此诱导迅速而且病人舒服。作为一种含有七个氟原子的甲丙醚，与非醚结构的氟烷相比,这种醚结构的肌松性效果较好,心肌对儿茶酚胺的敏感性由此而降低。七氟醚对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的抑制与异氟醚相近,不会引起咳嗽,它可以安全地用于成人、儿童(尤其是不合作儿童)和老年人的麻醉诱导。七氟醚对臭氧层的损害作用也明显低于氯结合结构的异氟醚和安氟醚。此外,七氟醚在控制性低血压中也占有重要地位。其效果明显优于异氟醚、氟烷、氨氟醚等降压药物。最后,七氟醚也可以作为一种高选择性的氟化试剂而用于卤素交换反应。与氟烷不同,七氟醚不含稳定剂。七氟醚最初在60年代后期就已经被合成,但它直到最近才得以普遍使用。国家药品监督管理局注册司已在2002年9月22日的《关于新批准临床研究的新药品种公告(第49号)》中批准其为可以临床使用的新型、高效、低副作用吸入型麻醉新药。与橡胶和塑料接触,七氟醚明显比异氟醚或氟烷较少分解。
七氟醚的传统合成由于近年来七氟醚展现的广阔应用前景,七氟醚的合成及其应用研究也越来越多的受到人们的关注。概括起来七氟醚的合成主要有以下几种合成方法。1)六氯异丙基氯甲基醚或六氯异丙基甲基醚与三氟化溴反应。该合成方法是由chialanghuang等1989年提出的。反应在50℃温度下进行,反应结束后加入稀的硫酸钠溶液消除反应生成的溴和未反应的三氟化溴,接着加入稀的氢氧化钠溶液将反应溶液调成中性,再通过蒸馏将七氟醚从反应体系中直接分离出来。该合成方法采用全氯代底物经过氟代脱氯将底物上所有的氯原子置换成氟原子,虽然该法有一定的可行性,但是存在诸多问题。首先是该反应所用的氟化试剂三氟化溴价格昂贵,三氟化溴在空气中发烟腐蚀皮肤,与酸接触能放出剧毒的溴蒸气和氟。遇水猛烈反应,放出剧毒烟雾。能使可燃物或有机物着火燃烧。另外,在氟代脱氯过程中，有大量的取代不一的副产物生成,缺乏良好的选择性，缺乏工业化应用前景。2)2-甲氧基-丙二腈与三氟化溴的反应。这种合成方法是由maxt.baker等最初于1998年报道的,他们采用2-甲氧基-丙二腈作为反应底物,用三氟化溴对其进行氟化。所报道的合成是在20～60℃下进行的,反应生成的产物七氟醚通过直接蒸馏从反应装置中分离。该反应进行的时候不需要额外添加溶剂,反应的控制也较为简单。只需在装有2-甲氧基-丙二腈的反应装置中边搅拌边慢慢连续加入三氟化溴,反应温度控制在20～60℃,在反应的过程中收集挥发出的产物,当反应进行完后再升高温度进一步收集其中的产物。该反应的具体反应机理目前尚不十分明确。该路线合成七氟醚并没有特别的优越性,首先是该反应所用的氟化试剂价格过于昂贵,这大大地增加了七氟醚生产的成本。另外反应所用的原料难以得到,反应所得的产物除了七氟醚外还有六氟异丙基甲基醚,这不仅降低反应的总产率,同时也增添额外的分离步骤,使得该合成方法欠缺合理性,对工业生产和实验室合成都是不利的。3)六氟异丙醇和氟甲基醚反应。这种方法首先是由thomasanthonyryan等1999年报道的,而以前的合成思路是将六氟异丙醇、甲醛、hf和浓硫酸混合在57℃下反应。在这样的条件下反应结束后最主要的成分还是六氟异丙醇和大量没有反应的氟甲醚,七氟醚的总收率因此也非常低。鉴于此,thomasantllonyryan就提出了这种新的合成思路,即先有甲醛、hf和浓硫酸反应先制得氟甲醚,接着将生成的氟甲醚分离出来,然后再将所制得的氟甲醚与六氟异丙醇反应来合成七氟醚。六氟异丙醇与氟甲醚反应的条件比较缓和,对于温度相对比较不敏感,所以一般的常温就能很好的适合,虽然在反应过程中会有些热量放出而使得反应温度上升,但这对于该反应基本没有实际的影响。因此这个反应一般在常温常压下就能很好地进行。这个合成思路解决了先前六氟异丙醇转化率低的缺点,因此不用再费力地从反应后的溶液中想方设法去回收未反应的六氟异丙醇,同时也提高了七氟醚的最终产率从表面上看六氟异丙醇与氟甲醚的反应是一个醚的醇解反应,虽然这样一种合成思路在一定程度上解决了六氟异丙醇转化率低的缺点,但并没有太大的改变,只是将原来的一步合成方法拆成为两步进行。其中使用的除水剂也仍然是浓硫酸,因此也没有避免合成中废酸对环境的污染问题,另外这种方法下七氟醚的产率也只有大约55％。4)六氟异丙醇与多聚甲醛、无水hf的反应，该方法合成七氟醚是目前比较常见的合成方法。该合成方法具体步骤是在化学计量过量的多聚甲醛和hf中加入六氟异丙醇,并加入过量的浓硫酸用作除水剂,将反应生成的水除去。该反应的温度控制在60～70℃，这样可以将反应产生的七氟醚变成气态从而从反应装置中分离出来加以冷却收集。虽然该方法可由六氟异丙醇和多聚甲醛在浓硫酸的催化下与hf气体通过一步反应制得七氟醚,但它的转化率却只能达到33～38％。这个合成方法的主要缺点是反应需要过量很多的多聚甲醛、hf和浓硫酸。产生大量有害物质,包括有致癌作用的甲醛；与有强致癌作用的氯甲醚结构相似的氟甲醚；并且该合成方法会产生大量的废酸,对环境有着较大的影响,而限制了进一步的发展。5)多步法制七氟醚。这条合成线路是由linasv.kudzma等2001年报道的,首先由六氟异丙醇通过甲基化制得相应的甲基醚，接着对甲基醚进行控制性氯化反应,合成六氟异丙基氯甲基醚；最后在三乙胺和hf的络合物中进行卤素交换制得较高产率的七氟醚。6)自由基合成法。这种合成路线是由cbristherbieniarz等2001年报道的,这个合成思路是通过六氟异丙醇和α-卤代羧酸或羧酸酯在碱性条件下发生亲核取代反应生成相应的醚,然后再通过氯代脱羧反应生成六氟异丙基氯甲基醚,接着用氟化剂对其进行氟化即得七氟醚。他们的这个合成思路是在patrick所提出的合成路线上改进的。patrick的合成思路是由相应的羧酸通过氟代脱羧制得七氟醚的,他所采用的方法是在xef和hf存在下进行氟代脱羧的。虽然该反应只需少量的xef也使得该反应缺乏了竞争性。通过bieniarz的改进,使其避免了昂贵的xef和hf的应用,使得其合成路线趋于合理与可取。具体而言该合成思路是由三个相应的反应组成的。首先由六氟异丙醇在强碱nah的作用下与溴代乙酸乙酯在四氢呋喃作溶剂的情况下在冰浴下反应,第一步先制得相应的羧酸醚；接着由相应的羧酸醚和醋酸铅、氯化锂在由苯作溶剂的条件下于80℃反应制备六氟异丙基氯甲基醚；最后通过相应的氟化剂将六氟异丙基氯甲基醚转化成七氟醚。虽然这条合成路线解决了氟代脱羧反应线路存在的一些问题,避免了昂贵试剂xef的使用,有了一定的实际应用价值，但是相对来说该合成路线稍显复杂,总的合成收率缺乏一定的工业化竞争力。吕春绪课题组采用的合成路线很好的解决了上述七氟醚合成中存在的一系列问题。先通过六氟丙烯合成六氟丙酮,接着再由六氟丙酮在所选催化剂下加氢还原制备六氟异丙醇,然后由六氟异丙醇发生氧上的氯甲基化反应生成六氟异丙基氯甲基醚,最后选择一合适溶剂在其中发生卤素交换反应即可得目标产物。
近年来，利用氟化剂在卤素交换法中合成氟化合物是一种重要的方法，在制备含氟农药和医药方面具有广阔的应用前景。但是，由于价格和来源的限制，目前具有应用价值的氟化剂较少。而且，在氟化反应体系中，须使用相转移催化剂或者非质子极性溶剂加速反应，在反应过程中金属氟化剂的溶解度较低，反应副产物较多，生产过程中产生大量废渣，严重影响了在合成含氟化合物中的实际应用。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，提供一种利用氟烃类化合物及其副产品作为氟化剂去制备七氟醚的方法，是一种制备七氟醚的新方法。
为解决以上技术问题，本发明研究了七氟醚的合成新方法，该方法以六氟异丙基氯甲基醚为原料，以氟烃类化合物及其副产品为氟化试剂，在sbc15与助催化剂作用下，得到sbc14f，再与氯原子进行氟化反应，制得如下所示结构的产物七氟醚，
所述助催化剂为金属硫酸盐类负载到载体后得到。
进一步地，所述氟化试剂为二氟二氯甲烷、三氟甲烷、二氟一氯甲烷、二氟甲烷、五氟乙烷、硫酰氟、硫酰氯氟、六氟丙烯、七氟丙烷、六氟丙酮或五氟一氯乙烷中的一种或一种以上的混合物。
进一步地，所述sbc15与助催化剂的重量比为1：1～10
进一步地，所述金属硫酸盐类为naal(so4)2、kal(so4)2、rbal(so4)2、csal(so4)2、nh4al(so4)2、tlal(so4)2、nacr(so4)2、kcr(so4)2、rbcr(so4)2、cscr(so4)2、nh4cr(so4)2、tlcr(so4)2、nafe(so4)2、kfe(so4)2、rbfe(so4)2、csfe(so4)2、nh4fe(so4)2或tlfe(so4)2中的一种或一种以上的混合物；所述载体为活性炭、氧化铝、氧化镁、硅藻土或二氧化硅中的一种或一种以上的混合物；金属硫酸盐类与载体重量比为1：1～10。
进一步地，该合成过程为在装有sbc15与助催化剂的管道反应器中，将气相六氟异丙基氯甲基醚以2.2kg/min、氟化试剂以0.3mol/min通入反应器中,在80～250℃，反应压力1～5kg/cm2绝对压力下进行反应1～10分钟，物料进入冷凝分离塔蒸馏得产品七氟醚。
进一步地，所述sbc15与助催化剂通过下述方法制备得到，
(1)、按重量百分比称料，将载体在-60kpa的真空泵下抽真空处理1小时后，与金属硫酸盐混合搅拌均匀，在-60kpa的真空泵下抽真空80℃烘干脱水，经研磨机研磨成助催化剂粉末备用；
(2)将步骤(1)得到的助催化剂粉末与sbc15按比例放入反应器即可。
本发明的有益效果如下：
1)本发明所用的催化剂组分价廉易得，制造成本低，而且操作过程简单、条件温和，后处理方便，对设备的腐蚀小，催化剂的活性高；
2)本发明的氟化剂采用氟烃类化合物及其副产品，是一种绿色环保的合成方法，适于工业化生产。且利用氟烃类化合物及其副产品作为氟化剂合成产品七氟醚目前尚未见报道，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1活性炭负载的助催化剂的制备
首先将150kg活性炭在-60kpa的真空泵下抽真空，进行预处理，另外将15kg金属硫酸盐naal(so4)2与处理过的活性炭充分混合搅拌均匀，在-60kpa抽真空80℃烘干脱水，经研磨机研磨成粉末备用。
上述的载体可用活性炭、氧化铝、氧化镁、硅藻土或二氧化硅中的一种或一种以上以任意比混合；金属硫酸盐类可用naal(so4)2、kal(so4)2、rbal(so4)2、csal(so4)2、nh4al(so4)2、tlal(so4)2、nacr(so4)2、kcr(so4)2、rbcr(so4)2、cscr(so4)2、nh4cr(so4)2、tlcr(so4)2、nafe(so4)2、kfe(so4)2、rbfe(so4)2、csfe(so4)2、nh4fe(so4)2、tlfe(so4)2中的一种或一种以上任意比混合物。
实施例2硅藻土负载的助催化剂的制备
首先将150kg重量比为1：2：1的硅藻土、二氧化硅和氧化铝的混合物在-60kp的真空泵下抽真空，进行预处理，另外将100kg金属硫酸盐kal(so4)2与上述载体充分混合搅拌均匀，在抽真空条件下80℃烘干脱水，经研磨机研磨成粉末备用。
实施例3硅藻土与活性炭负载的助催化剂的制备
首先将150kg重量比为1：1的硅藻土和活性炭在-60kp的真空泵下抽真空，进行预处理后，将150kg金属硫酸盐kcr(so4)2与上述载体充分混合搅拌均匀，在抽真空条件下80℃烘干脱水，经研磨机研磨成粉末状备用。
实施例4氧化镁与活性炭负载的助催化剂的制备
首先将150kg氧化镁和活性炭在-60kp的真空泵下抽真空，进行预处理，另外将50kg重量比为1：1的金属硫酸盐nafe(so4)2和kfe(so4)2的混合物与上述载体充分混合搅拌均匀，在抽真空条件下80℃烘干脱水，经研磨机研磨成粉末状备用。
实施例5氟化催化剂的制备
将实施例1制备好的活性炭负载助催化剂粉末100kg与五氯化锑10kg装入反应器制得。
实施例6氟化催化剂的制备
将实施例4制备好的活性炭和氧化镁负载助催化剂粉末100kg与五氯化锑20kg装入反应器制得。
实施例7氟化催化剂的制备
将实施例2制备好的硅藻土、二氧化硅和氧化铝负载助催化剂100kg或实施例3制备好的硅藻土和活性炭负载助催化剂粉末100kg与五氯化锑20kg装入反应器制得。
实施例8七氟醚的制备
在已装入实施例5制备好的氟化催化剂的管道反应器中，将原料六氟异丙基氯甲基醚以2.2kg/min、氟化试剂以0.3mol/min通入反应器,在80℃，反应压力1kg/cm2绝对压力下进行催化反应10分钟，物料进入冷凝分离塔蒸馏得产品七氟醚，测得转化率99％。
实施例9七氟醚的制备
在已装入实施例7制备好的氟化催化剂的管道反应器中，将原料六氟异丙基氯甲基醚以2.2kg/min、氟化试剂以0.3mol/min通入反应器,在150℃，反应压力3kg/cm2绝对压力下进行催化反应5分钟，物料进入冷凝分离塔蒸馏得产品七氟醚，测得转化率99％。
实施例10七氟醚的制备
在已装入实施例6制备好的氟化催化剂的管道反应器中，将原料六氟异丙基氯甲基醚以2.2kg/min、氟化试剂以0.3mol/min通入反应器,在250℃，反应压力5kg/cm2绝对压力下进行催化反应1分钟，物料进入冷凝分离塔蒸馏得产品七氟醚，测得转化率99％。
上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好的使本领域技术人员能够理解本发明，不能理解为是对本发明保护范围的限制；只要是根据本发明所揭示精神所作出的任何等同变更或修饰，均落入本发明保护的范围。