一种富马酸替诺福韦二吡呋酯新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯新的可药用晶型(即9-[(r)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐)。

技术背景

富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)化学名为9-[(r)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐，其结构式如下式所示：

富马酸替诺福韦二吡呋酯是美国吉利德公司(gileadsciences)公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂，具有抗人类免疫缺陷病毒(hiv)和慢性乙型肝炎(chb)的活性，最初于2001年fda批准用于hiv感染的治疗，然后于2008年4月和8月，欧盟委员会和美国fda分别于批准用于治疗chb。

专利文献报道了富马酸替诺福韦二吡呋酯多种晶型，分别为：formⅰ、forma、formb。专利cn100383148c公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯(formⅰ)晶型。crystalgrowth&design(characterizationoftenofovirdisoproxilfumarateanditsbehaviorunderheating)期刊公布了富马酸替诺福韦二吡呋酯forma、formb等多种晶型。

技术实现要素：

本发明公开了一种新的纯度高、稳定性好的富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型。

本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯新晶型称为晶型1，使用cu-kα辐射检测其x射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1具有如附图1所示的x粉末衍射图谱。

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1具有如附图2所示的差示扫描量热法分析图谱。

本发明同时提供一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1的方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于异丙醇中，配置成150-300g/l混悬液，加热到50-70℃使溶液完全溶解，将溶液预冷至-5～10℃，过夜，抽滤、真空干燥富马酸替诺福韦二吡呋酯至恒重。

附图说明

附图1根据本发明实施例1得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。

附图2根据本发明实施例1得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1的差示扫描量热法分析图谱(dsc)。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明

本发明的分析检测条件如下：

1、x-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的brukerd8advance测定的，电压电流：40kv,40ma；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：ds＝2°,ss＝1/2°,mask＝15mm,rs＝5.0mm；探测器：lynxeye检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。

2、dsc是由德国netzsch公司的dsc200f3测定，测试条件为n2流速50ml/min,升温速度10℃/min。

实施例1

将1g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于5ml异丙醇形成悬浊液，搅拌下加热至60℃使其完全溶解，搅拌下冷却至0℃搅拌1小时。抽滤、真空40℃干燥.得到富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1。

实施例2

将5g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于25ml异丙醇形成悬浊液，搅拌下加热至60℃使其完全溶解，搅拌下冷却至0℃搅拌2小时。抽滤、真空40℃干燥.得到富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1

实施例3

将10g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于50ml异丙醇形成悬浊液，搅拌下加热至60℃使其完全溶解，搅拌下冷却至0℃搅拌2小时。抽滤、真空40℃干燥.得到富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1

实施例4

将100g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于500ml异丙醇形成悬浊液，搅拌下加热至60℃使其完全溶解，搅拌下冷却至0℃搅拌2小时。抽滤、真空40℃干燥.得到富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种新的富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型以及其制备方法。所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯新晶型命名为晶型1，使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在约4.9，5.4，10.3，10.7，14.7，18.6，19.5，24.6，29.6，34.7(±0.2)度处有特征峰。本发明还提供一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1的方法，简便、重现性好，所得富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型1纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

技术研发人员：苏虎;郭效文;黄超;许炜;黄鲁宁;陶安平;安建国;陈茜;顾虹
受保护的技术使用者：上海科胜药物研发有限公司;浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2017.05.17
技术公布日：2018.12.07