本发明涉及一种药物化合物的合成方法，特别涉及一种抗组胺药物富马酸氯马斯汀的新的制备方法富马酸氯马斯汀是一速效、长效、高效、安全可靠的抗组胺药。富马酸氯马斯汀片在人体药代动力学表明，本品口服吸收快，30分钟后见效，迅速解除症状，1小时后血药浓度达最高值与同类抗组胺药如息斯敏、氯雷他定相对照，本品是见效最快的。其抗组胺作用可持续12小时，抗组胺作用比扑尔敏强10倍，嗜睡副作用(中枢作用)轻微。治疗过敏性鼻炎总有效率为98％，治疗慢性荨麻疹荨治愈率61.3％。氯马斯汀不仅对嗜碱粒细胞和肺组织所释放的组织胺有对抗作用，而且在高浓度时对细胞毒素也有一定的对抗作用，该药对过敏性疾病具有多方面的治疗作用。临床上主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎。富马酸马斯汀结构式如下：化学名称：(r-(r*,r*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷(e)-2-丁烯二酸盐。现有富马酸氯马斯汀的制备包括在以下文献中：gb942152(1963tosandoz).synthesisandabsconfig:a.h.p.weber,helv.chim.acta59,2462(1976).中国专利201310330986公开了一种手性合成的方法，该方法操作复杂，步骤多，成本高，该方法步骤如下：氯马斯汀作为手性异构体，采用将合成得到的氯马斯汀消旋体拆分的方法最为简单，因此现有技术其最后的拆分步骤常采用化学法拆分，本发明人在研究化学拆分的过程中，发现现有溶剂下存在不析晶、拆分不完全等问题。本发明对拆分方法进行了研究，发现采用l-(+)-酒石酸和富马酸复合拆分方法，可以成功得到所需手性构型的富马酸氯马斯汀产品。本发明是在得到氯马斯汀琥珀酸盐精制品的基础上，进行碱化、萃取、旋干得到高纯度游离态氯马斯汀，然后在丙酮水溶剂中，采用l-(+)-酒石酸和富马酸的复合酸的作用下析晶得到所需手性构型的富马酸氯马斯汀产品。本发明可以提高富马酸氯马斯汀的手性拆分效率、提高收率和品质。技术实现要素：：本发明提供一种富马酸氯马斯汀的合成方法啊，所述方法包括以下步骤：步骤1：中间体n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的合成以n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷为起始原料，对羟基进行氯化取代，制备得到n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷；具体步骤可以采用以下方法：(1)将n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷、二氯甲烷混合，通入氮气，降温至0～10℃；(2)将二氯亚砜和二氯甲烷混合溶液加入；(3)；升温至40～50℃反应2小时；(4)蒸除溶剂；(5)向剩余物中加入石油醚，搅拌；(6)过滤，干燥得到n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷；步骤2：中间体消旋的氯马斯汀琥珀酸盐的合成以n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷和1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇为原料，在氨基钠的作用下反应得到消旋的氯马斯汀，再加入琥珀酸，制备得到消旋的氯马斯汀琥珀酸盐；具体步骤可以采用以下方法：(1)将1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇、n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷和甲苯混合，加入氨基钠；(2)升温反应4～5小时；(3)降温至室温；(4)过滤；(5)滤液减压蒸除溶剂；(6)向剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌下加热至60～65℃；(7)加入琥珀酸，降温析晶；(8)过滤；干燥得到白色固体；步骤3：富马酸氯马斯汀粗品的制备以消旋的氯马斯汀琥珀酸盐为原料，在丙酮和水中用l-(+)-酒石酸进行拆分，最后加入富马酸成盐得到富马酸氯马斯汀。具体步骤可以采用以下方法：(1)将消旋的氯马斯汀琥珀酸盐加入水中，用氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，石油醚萃取，有机相减压蒸除溶剂；(2)向剩余物中加入丙酮和水的混合溶剂，搅拌下加热至50～60℃；(3)加入l-(+)-酒石酸，富马酸降温析晶；(9)过滤，干燥得到白色固体。其中，丙酮和水的体积比例为15-25:1，优选19-21:1，最优选为20:1。本发明还包括将步骤3得到的富马酸氯马斯汀纯化的方法，所述方法步骤如下：步骤4：纯化富马酸氯马斯汀粗品，用丙酮水溶液进行重结晶，得到富马酸氯马斯汀纯品，hplc检测，纯度为99.5％，光学纯度为99.9％。具体步骤可以采用以下方法：(1)将富马酸氯马斯汀粗品和丙酮水溶液混合加热至50～60℃，溶解澄清；(2)加入活性炭，保持50～60℃搅拌30分钟；过滤，滤液降温析晶；(3)过滤，干燥得到白色固体。其中，丙酮和水的体积比例为15-25:1，优选19-21:1，最优选为20:1。本发明的优点主要体现在步骤3和步骤4上，以下通过对比实验数据证明本发明步骤3和步骤4的优点：步骤3本发明的拆分方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：丙酮和水的比例筛选：收率光学纯度丙酮：水＝1:152％79％丙酮：水＝5:154％87％丙酮：水＝10:156％95％丙酮：水＝20:160％99％丙酮：水＝30:1得不到固体/步骤4本发明所用的重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：丙酮和水的比例筛选：收率光学纯度丙酮：水＝1:172％97.5％丙酮：水＝5:173％96.0％丙酮：水＝10:175％98.5％丙酮：水＝20:180％99.9％丙酮：水＝30:1析晶困难，收率70％98.5％结果表明，本发明的方法效果最佳。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1步骤一：中间体n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的合成(1)将1kgn-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷、4l二氯甲烷加入10l三口烧瓶，通入氮气，防治潮湿空气进入，搅拌下降温至0～10℃；(2)将1.11kg二氯亚砜和1l二氯甲烷混合溶液搅拌下滴入三口烧瓶，控制滴加速度使温度不超过50℃，防止爆沸；(3)滴加完毕，升温至40～50℃反应2小时；(4)tlc检测反应完成，40～50℃减压蒸除溶剂；(5)向剩余物中加入1l石油醚，继续40～50℃减压蒸除溶剂；重复4～5次，直到出现块状固体；向剩余物中加入5l石油醚，室温搅拌打浆1小时；(6)过滤，滤饼用石油醚淋洗；40～50℃真空干燥得到棕色固体n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷1.36kg，收率约95％步骤2：中间体消旋的氯马斯汀琥珀酸盐的合成(1)将1.48kg1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇、1.30kgn-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷和6.5l甲苯加入10l三口烧瓶，搅拌下分批加入1.10kg氨基钠；(2)加入完毕，升温至80℃反应4～5小时；(3)tlc监控，反应完毕，搅拌下降温至室温；(4)过滤，反应瓶及滤饼用1.3l甲苯淋洗；滤饼用95％乙醇淬灭；(5)滤液减压蒸除溶剂；(6)向剩余物中加入13l乙酸乙酯，搅拌下加热至60～65℃；(7)搅拌下加入1.00kg琥珀酸，溶解澄清；保温搅拌30分钟，再降温至室温搅拌析晶2小时；(8)降温至0～10℃搅拌析晶2小时；(9)过滤，滤饼用乙酸乙酯冷却液淋洗；(10)将滤饼加入3.9l纯化水中，室温搅拌下用20％氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，再加入3.9l石油醚萃取2次；合并有机相，减压蒸除溶剂；(11)向剩余物中加入10l乙酸乙酯，搅拌下加热至60～65℃；(12)搅拌下加入0.83kg琥珀酸，溶解澄清；保温搅拌30分钟，再降温至室温搅拌析晶2小时；(13)降温至0～10℃搅拌析晶2小时；(14)过滤，滤饼用乙酸乙酯冷却液淋洗；40～50℃真空干燥得到白色固体约1.6kg，收率约55％步骤3：富马酸氯马斯汀粗品的制备(1)将1.50kg消旋的氯马斯汀琥珀酸盐加入4.5l纯化水中，室温搅拌下用20％氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，再加入4.5l石油醚萃取2次；合并有机相，用4.5l纯化水洗涤一次，分去下层水相，上层有机相减压蒸除溶剂；(2)向剩余物中加入7.5l丙酮和0.38l纯化水，搅拌下加热至50～60℃；(3)搅拌下将0.49kgl-(+)-酒石酸加入，溶解澄清；保温搅拌30分钟；(4)再在搅拌下将0.38kg富马酸加入，溶解澄清；保温搅拌30分钟；(8)降温至室温搅拌析晶1小时，再降温至-10～0℃搅拌析晶2小时；(9)过滤，滤饼用-10～0℃丙酮冷却液淋洗；40～50℃真空干燥得到白色固体约900g，收率约60％步骤4：纯化(1)将900g富马酸氯马斯汀粗品和5l丙酮和0.25l纯化水加入10l三口烧瓶，搅拌加热至50～60℃，溶解澄清；(2)加入27g活性炭，保持50～60℃搅拌30分钟；趁热过滤，滤液搅拌下降温至室温析晶1小时；再降温至-10～0℃搅拌析晶2小时；(3)过滤，滤饼用-10～0℃丙酮冷却液淋洗；40～50℃真空干燥得到白色固体约730g，收率约81％，纯度，99.5％，光学纯度99.9％。当前第1页12