本发明涉及化学物质制备
技术领域：
，尤其涉及一种西格列汀杂质的制备方法。
背景技术：
：据国际糖尿病联盟(idf)公布的糖尿病及糖耐量受损(igt)的资料以及推算，2003年糖尿病患者人数为1.94亿，2025年则将达到3.33亿；2003年igt人数为3.14亿，2025年则将高达4.72亿。近年来，随着人民生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，我国糖尿病患者的数量也出现了大规模增长。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、二甲双胍类及近来上市的α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，并且容易引起低血糖、体重增加和产生肝毒性等诸多不良反应。二肽基肽酶ⅳ(dipeptidylpeptidaseⅳ，dpp-ⅳ)能快速有效地降解胰高血糖素样肽1(glp-1，glucagon-likepeptide-1)，glp-1是胰岛素生成和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制dpp-ⅳ能增强内源性glp-1的作用，从而提高血液中胰岛素的含量，进而降低并维持糖尿病患者的血糖水平。目前医学已经证实dpp-ⅳ抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果。由于glp-1发挥促进胰岛素生成和分泌的作用是葡萄糖依赖性的，因此不会发生使用抗糖尿病药物所产生的常见低血糖及体重增加等不良反应。磷酸西格列汀由默克公司开发和上市，为第一个二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，该药于2006年10月16日在美国上市，2007年3月30日，该药被美国fda批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。磷酸西格列汀的化学名称为7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，其结构如下：磷酸西格列汀在制成磷酸西格列汀片、西格列汀二甲双胍片，在制剂过程中西格列汀与其中一种辅料硬脂酰富马酸钠会发生反应，其产生的杂质结构式如式ⅰ：欧洲药典和美国药典西格列汀标准中均有杂质ⅰ收载，但没有对照品供应，且国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳，为了提高磷酸西格列汀片和西格列汀二甲双胍片的质量，降低临床用药的风险，需要对磷酸西格列汀片和西格列汀二甲双胍片中的杂质进行研究和监控。严格控制磷酸西格列汀片和西格列汀二甲双胍片中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效的得到杂质i对照品的合成方法成为当务之急。技术实现要素：基于
背景技术：
存在的技术问题，本发明提出了一种西格列汀杂质的制备方法，本发明反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本发明收率好，制备得到的西格列汀杂质纯度高。本发明提出的一种西格列汀杂质的制备方法，包括如下步骤：以西格列汀和富马酸为原料，在催化剂作用下进行加成反应得到西格列汀杂质，其中，西格列汀杂质的结构式如式ⅰ：优选地，催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺、cucl、alcl3、zncl2、mgcl2中的至少一种。优选地，加成反应的温度为40-70℃。优选地，加成反应的温度可以为41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69℃。优选地，加成反应的时间为4-15h。优选地，加成反应的时间可以为4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5h。优选地，加成反应的反应溶剂为四氢呋喃或/和n,n-二甲基甲酰胺。优选地，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1-1.2。优选地，西格列汀与富马酸的摩尔比可以为1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。优选地，催化剂和西格列汀的重量比为4-6：100。优选地，催化剂和西格列汀的重量比可以为4.1：100、4.2：100、4.3：100、4.4：100、4.5：100、4.6：100、4.7：100、4.8：100、4.9：100、5：100、5.1：100、5.2：100、5.3：100、5.4：100、5.5：100、5.6：100、5.7：100、5.8：100或5.9：100。优选地，加成反应后，纯化得到西格列汀杂质。优选地，纯化的具体步骤为：加成反应后，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质。上述西格列汀杂质的制备方法中，不规定反应溶剂、乙醇用量，根据具体操作确定其用量。上述西格列汀杂质的制备方法中，反应结束后，可以用薄层色谱tcl辅助监测反应是否完全。本发明反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本发明收率好，收率可以达到75-90％；且本发明制备得到的西格列汀杂质纯度高，可作为杂质对照品用于西格列汀原料药和制剂的质量研究，提高药品杂质监控的准确度。附图说明图1为本发明提出的一种西格列汀杂质的制备方法的合成路线图。具体实施方式如图1所示，图1为本发明提出的一种西格列汀杂质的制备方法的合成路线图。参照图1，本发明提出的一种西格列汀杂质的制备方法，包括如下步骤：以西格列汀和富马酸为原料，在催化剂作用下进行加成反应得到西格列汀杂质。下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1将西格列汀、富马酸、吡啶、四氢呋喃混匀，升温至40℃，保温搅拌15h，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质，其中，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1，吡啶和西格列汀的重量比为3：50。实施例2将西格列汀、富马酸、三乙胺、n,n-二甲基甲酰胺混匀，升温至70℃，保温搅拌4h，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质，其中，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1.2，三乙胺和西格列汀的重量比为2：50。实施例3将西格列汀、富马酸、alcl3、四氢呋喃混匀，升温至55℃，保温搅拌12h，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质，其中，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1.12，alcl3和西格列汀的重量比为1.1：20。实施例4将西格列汀、富马酸、mgcl2、n,n-二甲基甲酰胺混匀，升温至60℃，保温搅拌7h，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质，其中，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1.18，mgcl2和西格列汀的重量比为4.5：100。实施例5将西格列汀、富马酸、cucl、n,n-二甲基甲酰胺混匀，升温至50℃，保温搅拌8h，减压浓缩，加乙醇混匀，过滤取滤液，低温析晶，烘干得到西格列汀杂质，其中，西格列汀与富马酸的摩尔比为1：1，cucl和西格列汀的重量比为1：20，西格列汀与n,n-二甲基甲酰胺的重量体积(g/ml)比为0.41：4，n,n-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为4：5。统计实施例1-5的收率和西格列汀杂质的纯度，结果如下：项目收率％西格列汀杂质纯度％实施例17599.2实施例28898.5实施例38599.0实施例48799.1实施例59099.5由上表可以看出本发明的收率高，制备得到的西格列汀杂质纯度好。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12