一种手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物及其合成方法与流程

本发明涉及螺环羟吲哚类化合物的合成，具体涉及手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物及其催化合成方法。

背景技术：

五元及六元含氧杂环如吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃以及四氢呋喃等是重要的结构单元，广泛存在于多种具有生物活性的药物分子及天然产物分子中。许多人工合成或从海洋生物中提取的药性分子中都具有一个或多个含氧杂环结构单元。而且，经实验证明，这类分子呈现各种生理药理活性往往归因于分子结构中的五元或六元含氧杂环结构单元。此外，环状缩醛结构由于其结构特殊性，往往具有较好的生理活性，因而广泛存在于药物分子及天然产物分子中，不仅如此，许多性能优异的手性配体中也存在此类结构单元。

现有技术中含缩醛结构的化合物的合成方法比较常见但基于羟吲哚结构的螺环羟吲哚二氢吡喃缩醛类化合物的合成方法则还鲜有报道。2011年，冯小明课题组报道了铒(iii)催化的γ位单取代的β,γ-不饱和α-酮酸酯的逆电子需求的不对称diels-alder反应，得到了一系列二氢吡喃并四氢呋喃衍生物；2016年，kesavan课题组将脯氨酸衍生的硫脲催化剂用于α-甲酰基酮与靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯间的逆电子需求的不对称diels‒alder反应，高产率、高立体选择性地获得了含非环状缩醛结构的目标产物。（vishwanath,m.;vinayagam,p.;gajulapalli,v.p.r.;kesavan,v.,asymmetricorganocatalyticassemblyofoxindolesfusedwithspiro-3,4-dihydropyranswiththreecontiguousstereocentersconsistingofvicinalquaternarycenters.asian.j.org.chem.2016,5,613‒616.）。

尽管如此，能够通过金属络合物催化合成手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物仍是未报道过且有重要意义的。因此很有必要寻找一种简单、高效的合成结构多样性的手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的合成方法，该方法不仅要收率高、非对映选择性和对映选择性优秀，同时所需底物易合成，廉价易得，催化剂催化效率高，反应条件温和，操作简单。

技术实现要素：

本发明的目的是提供手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物及其催化合成方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：以化合物a和靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性双噁唑啉化合物、cu(ii)络合物存在下，在溶剂中，反应得到含环状缩醛结构的螺环羟吲哚二氢吡喃化合物；

所述靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的化学结构式为：

其中r¹选自：甲基、烯丙基、苄基、乙酰基、甲氧基甲基；r²选自：氢、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、5,7-二甲基、6-氯、7-甲基、7-氟；r³选自：甲基、乙基；

所述化合物a的化学结构式为，其中n=1或者2；

所述手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的化学结构式为：

。

本发明中，所述溶剂为醚类、卤代烃类或者苯类溶剂，优选的，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、均三甲苯或者三氟甲苯；进一步优选三氟甲苯。

本发明中，以摩尔量计，所述cu(ii)络合物的用量为靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的2.5-10%；以摩尔量计，化合物a的用量为靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的1.8-2.2倍，优选2倍。

本发明中，所述cu(ii)络合物的化学结构式如下所示：

所述手性双噁唑啉化合物的化学结构式为：

。

本发明中，所述反应的时间为24小时；所述反应的温度为室温；所述反应结束后，经过柱层析得到产物。

本发明室温下通过不对称[4+2]环加成反应得到含环状缩醛结构的螺环羟吲哚二氢吡喃化合物；反应过程包括在室温下，向反应瓶中依次加入cu(ii)络合物、手性双噁唑啉化合物、化合物a、靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯、溶剂，磁力搅拌进行反应，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为石油醚∶乙酸乙酯=3：1）即可得到目标产物，优选加入cu(ii)络合物、手性双噁唑啉化合物后室温搅拌，再加入其他物质；该类化合物含有螺环羟吲哚、环状缩醛、二氢吡喃重要的生物活性单元，有巨大的潜在应用价值。

优选的技术方案中，反应体系中使用三氟甲苯为溶剂和使用(box)/cu(ii)络合物为催化剂，优选cu(ii)络合物、手性双噁唑啉化合物等量，以提高反应收率以及立体选择性。

上述反应过程如下所示：

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1．本发明首次实现了以靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯和化合物a为反应物、手性(box)/cu(ii)络合物为催化剂合成一种手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的方法，该方法操作简便，收率高，化学选择性择性好；

2．本发明所公开的合成一种手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的反应后处理简单，反应属于串联环化反应，体系中没有副产物生成；

3．本发明公开的合成一种手性螺环羟吲哚二氢吡喃衍生物的方法适用底物范围很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；并且官能团兼容性高，对映选择性以及非对映选择性优秀，收率高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述:

实施例一：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1a(25.9mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1a消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得32.2mg白色固体3ab，白色固体，收率为94%，161–162°c。

对产物3ab进行分析，结果如下：>99:1dr,94%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=12.087,t(minor)=15.133];[α]25d=148.9(c0.14,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(td,j=7.6,1.7hz,1h),7.16–7.02(m,2h),6.84(d,j=7.8hz,1h),5.67(s,1h),5.60(d,j=8.9hz,1h),4.23(qq,j=7.5,3.7hz,2h),4.13–4.00(m,1h),3.63(td,j=12.0,2.5hz,1h),3.20(s,3h),1.94(ddd,j=12.7,8.9,4.2hz,1h),1.65–1.38(m,2h),1.36–1.15(m,5h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ175.3,161.2,144.1,143.3,129.2,128.6,122.8,122.7,108.3,107.7,97.5,66.3,61.0,50.5,41.7,26.0,24.7,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2947,2925,2871,1719,1700,1649,1608,1493,1471,1370,1345,1303,1275,1260,1223,1176,1136,1080,1057,1016,991,926,841,765,751,671,650cm^-1;hrms(esi):m/z=366.1310(calcdforc19h21no5+na⁺=366.1312)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例二：

氮气氛围下，cu(otf)2(1.8mg,0.005mmol,5mol%)、l(3.69mg,0.005mmol,5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1b(24.5mg,0.1mmol)以及2b(33.6mg,0.4mmol,4equiv)，室温下反应24小时至底物1b消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得29.9mg白色固体3bb，白色固体，收率为91%，140–141°c。

对产物3bb进行分析，结果如下：96:4dr,93%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=13.307,t(minor)=18.928];[α]25d=191.7(c0.1,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(td,j=7.5,1.8hz,1h),7.16–7.06(m,2h),6.85(d,j=7.8hz,1h),5.70(s,1h),5.63(d,j=8.9hz,1h),4.09(dd,j=11.8,4.6hz,1h),3.80(s,3h),3.65(td,j=12.0,2.5hz,1h),3.22(s,3h),1.96(ddd,j=12.8,8.9,4.2hz,1h),1.48(d,j=13.7hz,2h),1.37–1.26(m,2h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.3,161.8,143.9,143.3,128.6,122.8,121.4,119.3,108.6,107.7,97.5,66.3,51.9,50.5,41.7,26.0,24.7,21.7;ir(kbr)nmax:2932,2867,1729,1709,1639,1611,1494,1371,1349,1304,1282,1222,1198,1169,1130,1087,1024,991,956,883,763,673,653cm^-1;hrms(esi):m/z=352.1145(calcdforc18h19no5+na⁺=352.1155)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例三：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1c(28.9mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1c消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得34.6mg白色固体3cb，白色固体，收率为93%，63–64°c。

对产物3cb进行分析，结果如下：>99:1dr,93%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=10.943,t(minor)=12.549];[α]25d=185(c0.16,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(s,1h),7.18–7.08(m,2h),7.04(d,j=7.9hz,1h),5.69(d,j=1.6hz,1h),5.59(dd,j=9.0,1.6hz,1h),5.21–4.99(m,2h),4.25(qq,j=7.2,2.6,2.1hz,2h),4.14–3.99(m,1h),3.65(tt,j=12.1,2.1hz,1h),3.33(s,3h),2.04–1.93(m,1h),1.65–1.36(m,3h),1.34–1.23(m,4h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.0,161.2,144.2,141.6,128.7,128.7,123.4,122.9,109.3,108.2,97.5,71.3,66.4,61.2,56.0,50.9,41.6,24.7,21.9,13.7;ir(kbr)nmax:2935,2864,1716,1643,1610,1487,1466,1342,1321,1296,1276,1242,1175,1113,1083,1055,1017,991,914,754,663,618cm^-1;hrms(esi):m/z=396.1404(calcdforc20h23no6+na⁺=396.1418)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例四：

氮气氛围下，cu(otf)2(1.8mg,0.005mmol,5mol%)、l(3.69mg,0.005mmol,5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1d(28.5mg,0.1mmol)以及2b(33.6mg,0.4mmol,4equiv)，室温下反应24小时至底物1d消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.2mg白色固体3db，白色固体，收率为90%，37–38°c。

对产物3db进行分析，结果如下：99:1dr,92%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=11.027,t(minor)=13.066];[α]25d=149.7(c0.18,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(dd,j=7.6,1.5hz,1h),7.18–7.04(m,2h),6.84(d,j=7.8hz,1h),5.82(ddt,j=16.1,10.4,5.3hz,1h),5.69(s,1h),5.62(d,j=8.9hz,1h),5.30–5.14(m,2h),4.43(ddd,j=16.1,5.1,2.3hz,1h),4.25(qq,j=6.2,3.6hz,3h),4.09(dd,j=11.8,4.5hz,1h),3.65(td,j=12.0,2.6hz,1h),1.97(ddd,j=12.7,8.9,4.2hz,1h),1.60(tdt,j=12.4,8.8,4.5hz,1h),1.54–1.44(m,1h),1.38–1.22(m,5h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.0,161.3,144.2,142.5,130.5,129.2,128.5,122.8,122.8,117.3,108.7,108.3,97.5,66.3,61.1,50.5,42.2,41.7,24.7,21.8,13.7;ir(kbr)nmax:2936,2864,2361,2341,1710,1644,1610,1487,1465,1353,1321,1302,1275,1225,1175,1083,1018,992,917,753,668cm^-1;hrms(esi):m/z=392.1477(calcdforc21h23no5+na⁺=392.1468)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例五：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1e(33.5mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1e消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得38.1mg白色固体3eb，白色固体，收率为91%，156–157°c。

对产物3eb进行分析，结果如下：98:2dr,92%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=13.721,t(minor)=19.254];[α]25d=152.5(c0.22,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.26(m,5h),7.21(td,j=7.7,1.4hz,1h),7.14(dd,j=7.5,1.3hz,1h),7.06(t,j=7.5hz,1h),6.75(d,j=7.8hz,1h),5.73(s,1h),5.67(d,j=8.9hz,1h),5.06–4.78(m,2h),4.27(qd,j=7.2,2.0hz,2h),4.11(dd,j=11.9,4.5hz,1h),3.68(td,j=12.0,2.5hz,1h),2.01(ddd,j=11.8,8.9,4.3hz,1h),1.66–1.55(m,1h),1.55–1.46(m,1h),1.38(ddd,j=15.9,11.5,6.2hz,2h),1.30(t,j=7.1hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.5,161.3,144.2,142.5,135.0,129.36,128.5,128.4,127.3,126.8,122.9,108.8,108.4,97.6,66.4,61.1,50.5,43.8,41.8,24.8,21.9,13.7;ir(kbr)nmax:2928,2868,2851,1709,1648,1611,1467,1351,1320,1276,1228,1220,1177,1077,1038,983,754,741,697,658cm^-1;hrms(esi):m/z=442.1635(calcdforc25h25no5+na⁺=442.1625)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例六：

氮气氛围下，cu(otf)2(1.8mg,0.005mmol,5mol%)、l(3.69mg,0.005mmol,5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1f(24.5mg,0.1mmol)以及2b(33.6mg,0.4mmol,4equiv)，室温下反应24小时至底物1f消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.3mg白色固体3fb，白色固体，收率为90%，123–124°c。

对产物3fb进行分析，结果如下：94:6dr,96%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=11.168,t(minor)=16.163];[α]25d=127.3(c0.06,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j=8.2hz,1h),7.42–7.32(m,1h),7.28–7.23(m,1h),7.16(dd,j=7.5,1.4hz,1h),5.73(s,1h),5.53(d,j=9.0hz,1h),4.27(pd,j=7.2,4.1hz,3h),3.66(td,j=12.0,2.7hz,1h),2.68(s,3h),1.96(ddd,j=12.7,8.9,3.9hz,1h),1.51(dd,j=13.8,9.0hz,3h),1.34–1.28(m,4h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.6,170.1,161.0,144.4,139.7,128.9,128.3,125.5,122.5,116.2,107.5,97.4,66.4,61.3,51.0,42.6,26.3,24.7,21.8,13.7;ir(kbr)nmax:2920,2850,2360,2341,1748,1716,1651,1462,1372,1334,1299,1260,1238,1199,1163,1132,1115,1085,1054,1032,1016,994,904,862,766,757cm^-1;hrms(esi):m/z=394.1266(calcdforc20h21no6+na⁺=394.1261)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例七：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1g(27.7mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1g消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得32.2mg白色固体3gb，白色固体，收率为93%，132–133°c。

对产物3gb进行分析，结果如下：99:1dr,94%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=10.926,t(minor)=13.741];[α]25d=167.8(c0.09,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(td,j=8.8,2.5hz,1h),6.88(dd,j=7.7,2.5hz,1h),6.78(dd,j=8.5,4.0hz,1h),5.65(s,1h),5.60(d,j=8.9hz,1h),4.25(dtd,j=8.4,7.0,6.4,3.7hz,2h),4.09(dt,j=12.1,3.0hz,1h),3.64(td,j=12.2,2.4hz,1h),3.20(s,3h),1.90(ddd,j=12.8,8.8,4.2hz,1h),1.66–1.55(m,1h),1.52–1.44(m,1h),1.33–1.23(m,5h);¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–119.1;¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.0,161.1,159.1(d,j=240.0hz),144.4,139.2,130.9(d,j=8.0hz),114.8(d,j=23.0hz),111.1(d,j=76.0hz),108.3(d,j=8.0hz),107.5,97.4,66.3,61.2,50.9,41.6,26.2,24.6,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2859,1712,1645,1618,1489,1450,1277,1261,1227,1093,1080,994,880,811,670cm^-1;hrms(esi):m/z=384.1228(calcdforc19h20fno5+na⁺=384.1218)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例八：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1h(29.3mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1h消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得34.7mg白色固体3hb，白色固体，收率为93%，162–163°c。

对产物3hb进行分析，结果如下：99:1dr,99%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=10.250,t(minor)=14.271];[α]25d=187.1(c0.07,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(dd,j=8.4,1.9hz,1h),7.11(d,j=2.0hz,1h),6.78(dd,j=8.3,1.6hz,1h),5.65(d,j=1.6hz,1h),5.63–5.57(m,1h),4.34–4.17(m,2h),4.10(dd,j=12.9,4.1hz,1h),3.65(t,j=12.0hz,1h),3.21(s,3h),2.01–1.84(m,1h),1.49(d,j=13.8hz,1h),1.38–1.18(m,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.9,161.1,144.5,141.9,131.0,128.5,128.2,123.4,108.7,107.3,97.4,66.3,61.2,50.7,41.6,26.2,24.6,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2968,2942,2860,1715,1651,1608,1488,1381,1365,1322,1304,1287,1273,1220,1081,1057,1024,993,849,817,774,666cm^-1;hrms(esi):m/z=400.0930(calcdforc19h20clno5+na⁺=400.0922)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例九：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1i(25.9mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1i消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得39.9mg白色固体3ib，白色固体，收率为95%，181–182°c。

对产物3ib进行分析，结果如下：>99:1dr,99%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=10.738,t(minor)=13.323];[α]25d=177.8(c0.14,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),6.73(d,j=8.3hz,1h),5.64(s,1h),5.59(d,j=8.9hz,1h),4.26(qd,j=7.2,4.3hz,2h),4.15–4.03(m,1h),3.64(td,j=12.1,2.5hz,1h),3.20(s,3h),1.91(ddd,j=12.7,8.9,4.1hz,1h),1.60(ddt,j=12.6,8.8,4.4hz,1h),1.53–1.44(m,1h),1.36–1.23(m,5h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.8,161.1,144.5,142.4,131.4,131.3,126.1,115.4,109.2,107.3,97.4,66.3,61.2,50.6,41.6,26.1,24.6,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2969,2940,2855,1713,1651,1606,1493,1485,1322,1304,1286,1273,1261,1219,1082,1057,1024,993,847,814,773,664cm^-1;hrms(esi):m/z=446.0413(calcdforc19h20brno5+na⁺=444.0417)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1j(28.9mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1j消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得35.1mg白色固体3jb，白色固体，收率为94%，190–191°c。

对产物3jb进行分析，结果如下：>99:1dr,98%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=14.524,t(minor)=16.544];[α]25d=154.0(c0.20,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(dd,j=8.5,2.5hz,1h),6.76(s,1h),6.74–6.71(m,1h),5.68(s,1h),5.60(d,j=8.9hz,1h),4.24(qq,j=7.4,3.8hz,2h),4.12–4.03(m,1h),3.78(s,3h),3.64(td,j=12.0,2.5hz,1h),3.18(s,3h),1.91(ddd,j=12.7,8.9,4.2hz,1h),1.58(tq,j=12.4,4.2hz,1h),1.51–1.42(m,1h),1.34–1.24(m,5h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.0,161.3,156.0,144.1,136.7,130.6,112.8,110.0,108.3,108.1,97.5,66.3,61.1,55.3,50.9,41.8,26.1,24.7,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2966,2926,2871,1708,1644,1598,1493,1464,1440,1357,1318,1289,1276,1259,1230,1204,1174,1139,1116,1083,1057,1020,996,839,802,774,666cm^-1;hrms(esi):m/z=396.1426(calcdforc20h23no6+na⁺=396.1418)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十一：

氮气氛围下，cu(otf)2(1.8mg,0.005mmol,5mol%)、l(3.69mg,0.005mmol,5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1k(28.7mg,0.1mmol)以及2b(33.6mg,0.4mmol,4equiv)，室温下反应24小时至底物1k消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.4mg白色固体3kb，白色固体，收率为90%，158–159°c。

对产物3kb进行分析，结果如下：97:3dr,97%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=9.212,t(minor)=10.499];[α]25d=180.7(c0.14,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(s,1h),6.75(d,j=1.7hz,1h),5.66(s,1h),5.61(d,j=8.9hz,1h),4.24(qd,j=7.1,4.8hz,2h),4.08(ddd,j=9.9,4.5,2.3hz,1h),3.64(td,j=12.0,2.5hz,1h),3.46(s,3h),2.52(s,3h),2.26(s,3h),1.88(ddd,j=12.7,8.9,4.1hz,1h),1.61–1.46(m,2h),1.36–1.23(m,5h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.9,161.4,143.9,138.6,132.6,132.3,129.9,121.4,119.0,108.9,97.6,66.3,61.0,50.0,42.0,29.3,24.7,21.7,20.3,18.3,13.7;ir(kbr)nmax:2921,2857,1721,1700,1633,1602,1474,1343,1306,1262,1177,1135,1110,1084,1067,1042,1019,996,958,850,778,747,677cm^-1;hrms(esi):m/z=394.1619(calcdforc21h25no5+na⁺=394.1625)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十二：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1l(29.3mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1l消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得36.1mg白色固体3lb，白色固体，收率为92%，181–182°c。

对产物3lb进行分析，结果如下：99:1dr,85%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=19.636,t(minor)=12.410];[α]25d=–75.0(c0.14,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46–7.31(m,2h),7.12(t,j=7.6hz,1h),7.01(s,1h),6.93(dd,j=17.1,8.0hz,2h),6.73(d,j=8.2hz,1h),6.62(s,1h),5.87(s,1h),5.56(d,j=12.2hz,1h),4.26(q,j=7.1hz,2h),3.25(s,3h),2.56(t,j=13.0hz,1h),2.23(s,3h),2.08(d,j=13.8hz,1h),1.30(t,j=7.1hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.0,161.6,151.4,146.0,142.3,132.6,129.5,129.1,128.4,126.7,124.0,123.5,122.7,116.3,108.4,108.1,73.08,61.2,47.1,36.3,26.3,20.0,13.6;ir(kbr)nmax:3239,2925,1734,1693,1610,1489,1374,1353,1273,1241,1188,1176,1122,1108,1088,1019,817,766,738,689,644cm^-1;hrms(esi):m/z=416.1472(calcdforc23h23no5+na⁺=416.1468)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十三：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1m(27.7mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1m消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得32.5mg白色固体3mb，白色固体，收率为90%，104–105°c。

对产物3mb进行分析，结果如下：98:2dr,92%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=12.046,t(minor)=17.247];[α]25d=162.0(c0.10,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11–6.99(m,2h),6.91(dd,j=6.2,2.1hz,1h),5.66(s,1h),5.60(d,j=8.9hz,1h),4.26(qq,j=7.5,3.6hz,2h),4.13–4.00(m,1h),3.65(td,j=12.0,2.6hz,1h),3.42(s,3h),1.92(ddd,j=12.7,8.8,4.1hz,1h),1.59(ddt,j=12.5,8.0,4.4hz,1h),1.53–1.46(m,1h),1.38–1.23(m,5h);¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–136.2;¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.0,161.2,148.2,144.3,132.1,130.0,123.4(d,j=6.0hz),118.6,116.5(d,j=18.0hz),107.7,97.3,66.3,61.2,50.8,41.8,28.5,24.6,21.7,13.7;ir(kbr)nmax:2923,2857,1712,1656,1627,1483,1371,1322,1301,1277,1236,1138,1110,1083,1061,1053,1026,992,983,865,789,770,756,736,678cm^-1;hrms(esi):m/z=384.1224(calcdforc19h20fno5+na⁺=384.1218)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十四：

氮气氛围下，cu(otf)2(0.9mg,0.0025mmol,2.5mol%)、l(1.84mg,0.0025mmol,2.5mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1n(25.9mg,0.1mmol)以及2b(16.8mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1n消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.9mg白色固体3nb，白色固体，收率为95%，125–126°c。

对产物3nb进行分析，结果如下：98:2dr,94%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=11.430,t(minor)=13.997];[α]25d=161.0(c0.10,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.06–7.01(m,1h),6.99–6.92(m,2h),5.67(s,1h),5.62(d,j=8.9hz,1h),4.25(qd,j=7.1,3.8hz,2h),4.15–4.01(m,1h),3.65(td,j=12.0,2.6hz,1h),3.49(s,3h),2.58(s,3h),1.91(ddd,j=12.7,8.9,4.1hz,1h),1.59(dtd,j=12.6,8.3,4.2hz,1h),1.52–1.43(m,1h),1.35–1.22(m,5h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.0,161.3,144.0,141.0,132.2,129.8,122.7,120.7,119.3,108.7,97.6,66.3,61.0,49.9,42.0,29.4,24.7,21.7,18.5,13.7;ir(kbr)nmax:2942,2864,1721,1674,1484,1365,1321,1242,1183,983,834,754,647cm^-1;hrms(esi):m/z=380.1477(calcdforc20h23no5+na⁺=380.1468)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十五：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1a(25.9mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1a消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得30.6mg白色固体3aa，白色固体，收率为93%，172–173°c。

对产物3aa进行分析，结果如下：88:12dr,87/60%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=13.944,t(minor)=23.288];[α]25d=–148.0(c0.15,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(t,j=7.7hz,1h),7.16(d,j=7.3hz,1h),7.08(t,j=7.5hz,1h),6.86(d,j=7.8hz,1h),5.80(d,j=3.3hz,2h),4.32–4.19(m,3h),4.01–3.84(m,1h),3.24(s,3h),2.53–2.36(m,1h),2.30–2.20(m,1h),2.10–2.01(m,1h),1.28(t,j=7.1hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.9,161.3,142.9,141.8,132.6,128.6,123.4,122.7,108.0,105.3,99.3,68.2,61.1,47.6,43.9,26.1,24.1,13.7;ir(kbr)nmax:2921,1703,1650,1608,1489,1469,1369,1346,1301,1254,1195,1136,1083,1069,1045,1022,1000,928,885,844,765,749,683cm^-1;hrms(esi):m/z=352.1166(calcdforc18h19no5+na⁺=352.1155)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十六：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1g(27.7mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1g消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得31.1mg白色固体3ga，白色固体，收率为90%，195–196°c。

对产物3ga进行分析，结果如下：81:16:3dr,93%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=75/25,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=14.587,t(minor)=19.629];[α]25d=–91.3(c0.16,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(pd,j=5.6,2.6hz,1h),6.92(dd,j=7.7,2.6hz,1h),6.80(td,j=8.1,4.0hz,1h),6.12–5.53(m,2h),4.36–4.17(m,3h),4.02–3.84(m,1h),3.22(s,3h),2.54–2.37(m,1h),2.32–2.20(m,1h),2.12–1.98(m,1h),1.29(t,j=7.2hz,3h);¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ–119.1,–119.6;¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.6,161.2,158.9(d,j=241.0hz),143.2,137.8,134.0,114.8(d,j=23.0hz),111.7(d,j=25.0hz),108.5(d,j=8.0hz),104.7,99.1,68.2,61.2,47.9,43.7,29.2,26.3,24.1,13.7;ir(kbr)nmax:2917,2849,1717,1702,1651,1617,1492,1470,1445,1372,1346,1302,1261,1155,1126,1100,1070,1044,1018,993,966,951,932,920,892,872,844,813,790,771,684cm^-1;hrms(esi):m/z=370.1064(calcdforc18h18fno5+na⁺=370.1061)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十七：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1h(29.3mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1h消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得32.6mg白色固体3ha，白色固体，收率为90%，181–182°c。

对产物3ha进行分析，结果如下：87:13dr,99/99%ee[daicelchiralcelia-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=13.201,t(minor)=18.577];[α]25d=–124.2(c0.24,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(dt,j=8.3,1.9hz,1h),7.22–7.10(m,1h),6.79(dd,j=8.4,1.7hz,1h),6.15–5.54(m,2h),4.32–4.19(m,3h),3.94(dt,j=9.3,7.5hz,1h),3.22(s,3h),2.43(tt,j=12.1,9.7hz,1h),2.34–2.18(m,1h),2.13–1.96(m,1h),1.32–1.27(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.5,161.2,143.3,140.4,134.1,128.5,128.1,124.0,108.9,104.5,99.2,68.2,61.3,47.7,43.7,26.3,24.0,13.7;ir(kbr)nmax:2920,2893,1728,1712,1648,1607,1491,1475,1362,1344,1249,1183,1146,1096,1070,1047,1020,989,960,882,864,842,820,766,739,680cm^-1;hrms(esi):m/z=386.0779(calcdforc18h18clno5+na⁺=386.0766)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十八：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1i(33.8mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1i消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得37.8mg白色固体3ia，白色固体，收率为93%，201–202°c。

对产物3ia进行分析，结果如下：88:12dr,99/99%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=13.690,t(minor)=20.131];[α]25d=–173.2(c0.21,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.28(s,1h),6.74(d,j=8.3hz,1h),5.82–5.74(m,2h),4.36–4.14(m,,3h),3.94(q,j=8.6,8.1hz,1h),3.22(s,3h),2.55–2.34(m,1h),2.32–2.17(m,1h),2.12–1.96(m,1h),1.36–1.26(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.4,161.2,143.3,140.8,134.5,131.4,126.7,115.3,109.4,104.5,99.2,68.2,61.3,47.7,43.7,26.3,24.0,13.7;ir(kbr)nmax:2955,2889,1728,1714,1647,1605,1489,1420,1363,1342,1249,1181,1093,1070,1047,1019,1005,988,882,864,842,818,765,675cm^-1;hrms(esi):m/z=430.0265(calcdforc18h18brno5+na⁺=430.0261)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例十九：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1j(28.9mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1j消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.7mg白色固体3ja，白色固体，收率为94%，201–202°c。

对产物3ja进行分析，结果如下：84:16dr,98/77%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=16.390,t(minor)=22.553];[α]25d=–155.2(c0.25,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.89–6.64(m,3h),6.22–5.52(m,2h),4.38–4.14(m,3h),4.00–3.88(m,1h),3.76(s,3h),3.21(s,3h),2.55–2.35(m,1h),2.30–2.15(m,1h),2.13–1.94(m,1h),1.34–1.24(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.6,161.3,156.0,142.9,135.2,133.8,112.7,110.9,108.4,105.4,99.2,68.3,61.1,55.4,48.0,43.9,26.2,24.1,13.7;ir(kbr)nmax:2920,2894,1727,1708,1647,1598,1494,1455,1352,1287,1251,1227,1157,1101,1068,1049,1036,886,834,813,771,684,cm^-1;hrms(esi):m/z=382.1251(calcdforc19h21no6+na⁺=382.1261)。

以上数据证明目的产物合成成功。

实施例二十：

氮气氛围下，cu(otf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、l(7.38mg,0.01mmol,10mol%)置于无水三氟甲苯(1ml)中，室温搅拌1小时，加入反应物1l(29.3mg,0.1mmol)以及2a(14.1mg,0.2mmol,2equiv)，室温下反应24小时至底物1l消失，反应体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.0mg白色固体3la，白色固体，收率为91%，67–68°c。

对产物3la进行分析，结果如下：85:15dr,83/50%ee[daicelchiralcelad-h,hexanes/i-proh=80/20,flowrate:1.0ml·min^–1,λ=254.4nm,t(major)=18.481,t(minor)=34.963];[α]25d=–192.0(c0.08,chcl3);¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15–6.99(m,2h),6.87(dd,j=8.3,1.8hz,1h),6.13–5.46(m,2h),4.39–4.12(m,3h),4.04–3.83(m,1h),3.22(s,3h),2.53–2.33(m,1h),2.32–2.17(m,1h),2.11–1.96(m,1h),1.29(t,j=7.1hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.9,161.2,143.1,143.0,134.4,130.9,124.4,122.5,108.7,104.7,99.2,68.2,61.2,47.3,43.8,26.3,24.0,13.7;ir(kbr)nmax:2919,2851,1716,1650,1605,1493,1366,1298,1248,1106,1071,1049,1023,1002,930,893,846,718,682cm^-1;hrms(esi):m/z=386.0777(calcdforc18h18clno5+na⁺=386.0766)。

以上数据证明目的产物合成成功。