本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种吡咯并嘧啶类jak抑制剂药物巴瑞替尼的制备方法及其中间体化合物。
背景技术：
巴瑞替尼(baricitinib，olumiant，1)是由礼来制药与其合作伙伴incyte公司共同开发的一种选择性jak1和jak2抑制剂，能抑制il-6和il-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，其结构式如式(i)所示。该品已于2017年被欧盟批准用于治疗中至重度类风湿性关节炎、对目前的风湿性关节炎药物不反应或者不耐受的成年人，其可作为单一药物使用，也可与广泛使用的甲氨蝶呤一起使用。
现有技术公开的用于制备巴瑞替尼的方法主要有：
(1)incyte公司在专利wo2009114512a1中报道了一条巴瑞替尼的合成路线，如下所示：
同时，该专利还公开了换用n-新戊酰氧基甲基氯(pom-cl)对4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)上的n进行保护的类似方案。
然而，上述反应路线冗长，4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)的n保护反应用到了nah，操作复杂，且进行sem保护时后续需经两步反应才可脱保护，较为麻烦，中间体3和4的suzuki偶联反应需在吡唑nh被保护后才能进行，由此还增加了后续的脱保护操作，造成总产率偏低。此外，sem-cl或pom-cl价格昂贵，导致生产成本增加。
(2)cn105294699a也公开了一种巴瑞替尼的合成工艺：
(3)cn105541891a也公开了一种巴瑞替尼的合成工艺：
该工艺直接以乙磺酰基取代的氮杂环丁烷原料10进行michael加成反应，从而使得在suzuki偶联反应中中间体11不需要进行氨基保护以及后续脱保护，缩短了反应步骤，但是硼酸酯中间体11的分离采用柱层析，而硼酸酯可能会因部分水解为硼酸被吸附，导致一定的产品损失。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种巴瑞替尼的制备方法，本发明所提供的工艺路线原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产。
本发明公开的巴瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)以4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(ii)为原料，与苯磺酰氯在碱存在下经取代反应制得中间体4-氯-7-(苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(iii)；
(2)在钯催化体系和碱存在下，中间体iii与4-吡唑硼酸频哪醇酯经suzuki偶联反应制得中间体7-(苯磺酰基)-4-(1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(v)；
(3)中间体v与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体3-(氰基甲基)-3-(4-(7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(vii)；
(4)中间体vii在盐酸作用下脱除boc保护制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-((7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐(viii)；
(5)碱存在下，中间体viii与乙磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得中间体ix；
(6)中间体ix在四甲基氟化铵或四丁基氟化铵或二者的三水合物之一作用下脱除苯磺酰基保护，即得目标产物巴瑞替尼(i)。
反应方程式如下：
步骤(1)中，所述4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(ii)与苯磺酰氯的摩尔比为1：(1.1-1.4)；所述碱可选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、nah、碳酸钾、碳酸钠；所述4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(ii)与碱的用量摩尔比为1：(1.1-1.3)；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或几种；所述反应温度为0℃-室温，反应时间为3-5h。
步骤(2)中，所述中间体iii与4-吡唑硼酸频哪醇酯(iv)的摩尔比为1：(1.1-1.3)；所述钯催化体系选自pd(pph3)4、pd(pph3)4cl2、pd(pph3)2cl2、pd(oac)2/pph3；所述碱选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，优选碳酸钾；所述中间体iii与钯催化剂、碱的摩尔比为1：(0.01-0.03)：(2-4)。
步骤(3)中，所述中间体v与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(vi)的摩尔比为1:(1-1.4)；所述迈克尔加成反应的催化剂选自dbu、碱金属氢氧化物、尿素或硫脲；反应溶剂选自dmf、乙腈、异丙醇中的一种或几种；所述中间体v与催化剂的摩尔比为1：(0.03-0.06)。
步骤(4)中，所述中间体vii与盐酸的摩尔比为1:(2.2-2.6)；所述盐酸可采用浓盐酸或15％-35％的盐酸水溶液；反应溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选无水乙醇。
步骤(5)中，所述碱为叔胺，优选n,n-二异丙基乙胺或三乙胺，更优选n,n-二异丙基乙胺；所述中间体viii与乙磺酰氯、碱的摩尔比为1:(1-1.3):(2.1-2.4)；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；所述反应温度为0℃-室温；反应时间10-18h。
步骤(6)中，所述中间体ix与四甲基氟化铵或四丁基氟化铵或二者的三水合物之一的摩尔比为1:(2.5-4)；反应溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为60℃-溶剂回流温度；反应时间10-18h。
与现有技术相比，本发明所述的巴瑞替尼(i)的制备方法具有原料易得、成本低廉、工艺简单、条件温和、操作便捷、产品收率高以及易于工业化生产的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1
4-氯-7-(苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(iii)的制备
将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(ii，15.00g，0.098mol)溶于400mlthf中，然后加入叔丁醇钾(13.70g，0.122mol)，反应混合物于室温搅拌20min，当反应放热时，采用冰水浴辅助冷却，向混合液中滴加苯磺酰氯(15.6ml，0.122mol)，滴毕搅拌3h。停止反应，减压去除部分溶剂后将反应液缓慢倾倒入600ml冰水混合物中搅拌30min，有大量固体洗出，过滤后真空干燥得白色固体即4-氯-7-(苯基磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(25.64g，产率89.1％)。msm/z294[m+1]+；1h-nmr(400m,cdcl3)δ：8.78(s,1h)，8.22(d,2h)，7.65(t,1h)，7.57-7.55(t,1h)，6.73-6.72(d,1h)ppm。
实施例2
7-(苯磺酰基)-4-(1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(v)的制备
室温下，将4-氯-7-(苯基磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(iii，10.00g，0.034mol)、水(50ml)和碳酸钾(14.12g，0.102mol)加入500ml反应瓶中，然后加入4-吡唑硼酸频哪醇酯(iv，7.93g，0.041mol)、dmf(100ml)和pd(pph3)4(0.59g，0.511mmol)。将反应混合物加热至80-85℃，然后保温搅拌4小时。通过tlc监测反应，反应完全后，向反应瓶中加500ml冰水混合物，搅拌20min，析出固体，过滤后干燥得粗品，然后粗品采用50ml异丙醇加热溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液静置冷却析出固体，过滤，真空干燥得白色固体即7-(苯磺酰基)-4-(1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9.40g，产率85.0％)。msm/z326[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ9.48(s,20h),8.00–7.78(m,62h),7.72(s,1h),7.70(s,20h),7.78–7.48(m,83h),7.21(s,21h),6.94(s,21h).
实施例3
3-(氰基甲基)-3-(4-(7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(vii)的制备
室温下，于500ml反应瓶中依次加入dmf(100ml)、7-(苯磺酰基)-4-(1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(v，9.40g，0.029mol)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(vi，6.20g，0.032mol)，搅拌混匀后向反应体系中滴加dbu(0.221g，1.452mmol)，继续于室温搅拌14小时。反应完全时，反应混合物用水(150ml)和乙腈(100ml)淬灭，所得混合物在室温下继续搅拌30min，过滤，收集固体，用乙腈-水混合物(2:3v/v，20ml×2)洗涤，40-45℃真空干燥，获得白色固体即3-(氰基甲基)-3-(4-(7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(13.86g，产率92.0％)。msm/z520[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ9.48(s,1h),8.09(s,1h),7.94–7.80(m,2h),7.76(s,1h),7.71(s,1h),7.68–7.60(m,2h),7.10(s,1h),5.66(s,1h),4.49–4.25(m,2h),4.25–3.93(m,2h),2.77(s,2h),1.44(s,9h).
实施例4
3-(氰基亚甲基)-3-((7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐(viii)的制备
反应瓶中，依次加入3-(氰基甲基)-3-(4-(7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(vii，10.00g，0.019mol)和无水乙醇(50ml)，室温搅拌下，缓慢滴加浓盐酸(1.5ml，0.049mol)，滴加完毕后，加热回流反应2h，反应过程中有少量固体析出，tlc监测反应完毕后，过滤，滤饼经无水乙醇(5ml)淋洗，50℃下真空干燥5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-((7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐(8.49g，产率98.0％)。msm/z456[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ9.48(s,1h),8.09(s,1h),7.94–7.80(m,2h),7.71(d,j＝5.2hz,2h),7.68–7.60(m,2h),7.11(s,1h),5.62(s,1h),4.19–3.88(m,2h),3.88–3.64(m,2h),2.77(s,2h),1.99(s,1h).
实施例5
2-(1-(乙磺酰基)-3-(4-(7-苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(ix)的制备
在0-5℃下，依次将3-(氰基亚甲基)-3-((7-苯磺酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐(viii，8.49g，0.019mol)、n,n-二异丙基乙胺(7ml，0.042mol)溶于二氯甲烷50ml，然后滴加乙磺酰氯(2ml，0.021mol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将所得反应混合物逐渐升至室温，并在室温下搅拌过夜，反应完毕将反应混合物转移到分液漏斗中，用水(50ml×2)洗涤，合并有机相，无水na2so4干燥并减压浓缩至干。残余物采用30ml异丙醇打浆，得固体，过滤，真空干燥即得2-(1-(乙磺酰基)-3-(4-(7-苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(9.23g，产率95.0％)。msm/z512[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ9.48(s,1h),8.09(s,1h),7.95–7.80(m,2h),7.72(d,j＝10.2hz,2h),7.68–7.61(m,2h),7.11(s,1h),5.65(s,1h),4.04(s,1h),3.77(d,j＝16.6hz,2h),3.05(d,j＝17.9hz,3h),2.77(s,2h),1.32(s,3h).
实施例6
1-(乙磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞替尼，i)的制备
向2-(1-(乙磺酰基)-3-(4-(7-苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(ix，9.23g，0.018mol)的2-甲基四氢呋喃(100ml)溶液中，加入四甲基氟化铵三水合物(7.95g，0.054mol)，搅拌回流过夜。反应液减压浓缩至干，用40ml90％乙醇打浆得粗品，粗品采用无水乙醇重结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥后即得1-(乙磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(5.43g，产率81.2％)。图谱msm/z372[m+h]+；1h-nmr(400hz，dmso-d6)δ1.25(t，3h)，1.90(s，3h)，3.23(q，2h)，3.69(s，2h)，4.24(d，2h)，4.60(d，2h)，7.08(dd，1h)，7.62(dd，1h)，8.47(s，1h)，8.71(s，1h)，8.92(s，1h)，12.13(s，1h)。hplc含量：99.78％。