甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途与流程

文档序号:17010016发布日期:2019-03-02 02:12阅读:587来源:国知局
甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途与流程

本发明涉及制药领域,具体涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型α及其制备方法和应用。



背景技术:

患有慢性髓性白血病的病人中,有95%以上是由于染色体易位,产生bcr-abl融合蛋白,导致高表达abl酪氨酸激活酶活性,产生大量异常白细胞。

现有技术中,用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a,阿糖胞苷,高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫(甲磺酸伊马替尼)是治疗慢性髓性白血病的主要药物,治疗机理是通过抑制bcr-abl的活性从而抑制癌细胞的增殖,同时还诱导癌细胞凋亡;95%的病人在服药一到三月之后起效,癌细胞减少,血细胞数目回到正常值。格列卫是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物,是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元,2003年销售额突破10亿美元,跻身于“畅销药”行列。但是,近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性,原因是由于bcr-abl融合蛋白变异,导致了abl酶结构改变。通过研究格列卫与abl激酶的相互作用的晶体结构,发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。

wo2006069525(其中国同族专利为cn200580020883.1)公开了甲磺酸氟马替尼,其化学名为4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-n-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐,结构如下式所示:

甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力,同时期望提高与激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现,甲磺酸氟马替尼抑制细胞内bcr-abl酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。因此,作为格列卫的“metoo”药物,在治疗慢性髓性白血病方面,甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫,因此具有更为广阔的市场潜力。

到目前为止,关于甲磺酸氟马替尼有以下一些相关的文献报道。专利cn102816146a公开了甲磺酸氟马替尼晶型a及其制备方法。专利cn102816147a公开了甲磺酸氟马替尼晶型b及其制备方法。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼的晶型,所述晶型为晶型α,该晶型采用了x-射线粉末衍射表征,使用的cu-ka辐射,存在特征峰的2θ角为4.98,6.78,7.62,9.15,19.67,22.07,26.71±0.2°。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型,该晶型采用了x-射线粉末衍射表征,使用的cu-ka辐射,存在特征峰的2θ角为4.98,6.78,7.62,9.15,9.95,10.96,12.41,13.10,13.88,14.54,15.26,17.62,18.01,19.67,20.03,22.07,25.36,26.71±0.2°。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型,其粉末x-射线衍射图谱如图1所示。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型,所述晶型为水合物,其tga热失重分析图谱如图2所示,含水约在2.64%,为一水合物。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型α的一种制备方法,主要包括如下步骤:

①将甲磺酸氟马替尼与良性溶剂混合,制成溶液。

②向制备的溶液中加入反溶剂至体系浑浊。

③继续搅拌析晶得到甲磺酸氟马替尼晶型α。

良性溶剂选择c1-c5的醇类溶剂,优选甲醇。

反溶剂选择醚类溶剂,优选异丙醚或甲基叔丁基醚,加入反溶剂至体系浑浊析出油状物。

继续搅拌一段时间后,油状物固化得到甲磺酸氟马替尼晶型α。固化转晶时间选择10-15h,优选12h。若固化转晶时间较短,易得到无定形,若固化转晶时间过长,会转晶得到其他甲磺酸氟马替尼晶型。综上,固化转晶时间需严格控制。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型α的一种制备方法,主要包括如下步骤:

①将甲磺酸氟马替尼与良性溶剂混合,制成溶液。

②向制备的溶液中加入反溶剂至体系达到饱和。

③加入甲磺酸氟马替尼晶型α的晶种诱导析晶,得到甲磺酸氟马替尼晶型α。

良性溶剂选择c1-c5的醇类溶剂,优选甲醇。

反溶剂选择醚类溶剂,优选异丙醚或甲基叔丁基醚。

本发明所提供的甲磺酸氟马替尼晶型α制备工艺简单,收率高,非常适合工业化。

具体地,包含以下步骤:

①将甲磺酸氟马替尼与c1-c5的醇类溶剂混合,制成溶液。

②向制备的溶液中加入醚类溶剂至体系达到饱和。

③加入甲磺酸氟马替尼晶型α的晶种搅拌至体系混浊,并补加醚类溶剂,得到甲磺酸氟马替尼晶型α。

甲磺酸氟马替尼晶型α具有良好的稳定性。

相对甲磺酸氟马替尼的其他晶型来说,晶型α具有不引湿的特点,而这正是制药过程中所希望原料药具备的优良特性。

附图说明

图1为实施例1甲磺酸氟马替尼晶型α的xrd图谱。

图2为实施例1甲磺酸氟马替尼晶型α的tga图谱。

具体实施方式

实施例一:

称取甲磺酸氟马替尼1g与甲醇5ml置于圆底烧瓶中,室温下搅拌至固体完全溶解,滴加异丙醚30ml,体系析出油状物,搅拌12h后油状物固化形成晶体,过滤固体,产品经25℃鼓风干燥12h后即得到0.96g甲磺酸氟马替尼晶型α,hplc纯度为99.96%,其xrd图谱如图1所示,制备的晶型单一,无混晶现象。

对比例一:

称取甲磺酸氟马替尼1g与甲醇5ml置于圆底烧瓶中,室温下搅拌至固体完全溶解,滴加异丙醚30ml,体系析出油状物,搅拌20h后油状物固化转晶形成晶体,过滤固体,产品经25℃鼓风干燥12h后即得到甲磺酸氟马替尼晶型b,收率0.9g,hplc纯度为96.1%。

实施例二:

称取甲磺酸氟马替尼1g与甲醇5ml置于圆底烧瓶中,室温下搅拌至固体完全溶解,滴加甲基叔丁基醚30ml,体系析出油状物,搅拌12h后油状物固化转晶形成晶体,过滤固体,产品经25℃鼓风干燥12h后即得到0.95g甲磺酸氟马替尼晶型α,hplc纯度为99.97%,其xrd图谱基本如图1所示,制备的晶型单一,无混晶现象。

实施例三:

称取甲磺酸氟马替尼1g与甲醇5ml置于圆底烧瓶中,室温下搅拌至固体完全溶解,滴加异丙醚10ml,体系澄清,加入50mg的甲磺酸氟马替尼晶型α的晶种诱导析晶,搅拌1h体系大量浑浊,补加20ml异丙醚继续搅拌3h后过滤,产品经25℃鼓风干燥12h后即得到0.96g甲磺酸氟马替尼晶型α,hplc纯度为99.98%,其xrd图谱基本如图1所示,制备的晶型单一,无混晶现象。

实施例四:

称取甲磺酸氟马替尼1g与甲醇5ml置于圆底烧瓶中,室温下搅拌至固体完全溶解,滴加甲基叔丁基醚10ml,体系澄清,加入50mg的甲磺酸氟马替尼晶型α的晶种诱导析晶,搅拌1h体系大量浑浊,补加20ml异丙醚继续搅拌3h后过滤,产品经25℃真空干燥12h后即得到0.97g甲磺酸氟马替尼晶型α,hplc纯度为99.98%,其xrd图谱基本如图1所示,制备的晶型单一,无混晶现象。

试验例一:甲磺酸氟马替尼晶型α的引湿性

具体实验过程如下:

①取一个具塞的西林瓶于前一天置于恒温干燥器(下部放置nh4cl或nabr的饱和溶液,相对湿度为80%或60%)内,精确称重,记为m1。

②称取100mg左右的甲磺酸氟马替尼晶型α置于上述西林瓶中,精确称重,记为m2。

③将西林瓶敞口,并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h。

④盖好盖子,精确称重,记为m3。

各晶型增重百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%

结果如下所示:

结果表明,晶型α几乎无引湿性。

试验例二:稳定性试验

将晶型α样品于温度40℃、湿度75%条件下进行6个月稳定性考察,结果表明该晶型非常稳定,稳定性数据如下所示:

将晶型α样品于温度25℃、湿度60%条件下进行12个月稳定性考察,

结果表明该晶型非常稳定,稳定性数据如下所示:

稳定性试验结果表明晶型α的稳定性可以满足药用要求。

以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

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