一类莨菪烷型生物碱及其合成方法与流程

本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式(i)所示的一类含有五元氮杂桥环骨架的莨菪烷型生物碱及其合成方法。

背景技术：

莨菪烷型生物碱，其结构中含有的莨菪烷(tropane)即五元氮杂桥环，这类化合物具有显著的生物活性，比如阿托品(atropine)，东莨菪碱(scopolamine)，山莨菪碱(anisodamine)等，均是m胆碱受体拮抗剂。具有抑制腺体分泌，扩散瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗消化性胃溃疡，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，癫痫，晕船等。

莨菪烷型生物碱是由莨菪醇(tropine)与不同有机酸所成的酯，莨菪醇可由莨菪酮还原得到。目前用于合成莨菪酮的方法主要是以丁二醛，甲胺与戊酮二酸为原料进行mannich反应，进而脱羧，两步可以得到莨菪酮(tropinone)。以阿托品(atropine)的合成为例，其合成路线如下

内皮功能受损，血管平滑肌的病变参与高血压的发生发展。所以对内皮细胞和平滑肌细胞的调节是高血压治疗的一个重要手段。目前，大鼠离体胸主动脉是研究血管内皮、平滑肌细胞与血管舒张的一个主要手段，样品对kcl预收缩的大鼠胸主动脉有显著的舒张作用，表明样品对血管内皮细胞或者平滑肌细胞具有调节作用，很可能对高血压的发生发展有抑制作用。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一类莨菪烷型生物碱及其合成方法，其目标产物莨菪烷型生物碱的结构式如式(i)所示：

式(i)化合物是一类含有五元氮杂桥环骨架的化合物，氮原子被2-吡啶甲酸保护；r¹是氢或甲氧羰基；r²是氢或取代苯基，所述的莨菪烷型生物碱为消旋体。

式(i)化合物的合成方法为：以2-吡啶甲酸保护的环庚胺衍生物1为原料，以pdcl2为催化剂，ag2co3为氧化剂，添加取代碘苯(取代碘苯包括含有硝基、三氟甲基、卤素、氰基等吸电子取代基的碘苯，可以是单取代或者多取代；优选的，取代碘苯为4-硝基碘苯、邻碘苯腈或c6f5i)、2，6-二甲氧基苯甲酸和磷酸钠，在溶剂tce中微波140℃反应2小时，通过钯催化选择性地对酰胺底物1的氮δ位的sp³(c-h)键进行活化，同时发生分子内氨化环化反应，成功构建五元氮杂桥环骨架，生成莨菪烷型生物碱2(即式(i)化合物)。

反应条件：pdcl2(10mol％),ag2co3(2.0equiv),iodobenzene(2.0equiv),2,6-dimethoxybenzoicacid(2.0equiv),na3po4(2.5equiv),intce,microwave,140℃,2h.tce＝1,1,2,2-tetrachloroethane.

上述合成方法中，r¹是氢或甲氧羰基；r²是氢或取代苯基。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

本发明提供了一类新的莨菪烷型生物碱及其合成方法，采用pd(ii)为催化剂，银盐为氧化剂，苯甲酸衍生物可以交换到金属中心钯上，从而作为氢拔除剂，碱作为酸碱平衡剂，最终在取代碘苯的作用下还原消除生成五元氮杂桥环化合物。基于所述合成方法，本发明合成了三个结构新颖的莨菪烷型生物碱。

该方法以条件控制，选择性地活化氮δ位的sp³(c-h)键，高效地构建大张力的氮杂桥环，在此之前可以先引入取代基，为莨菪烷型生物碱的合成以及其逆合成分析提供了新的方法与思路。

具体实施方式

以下具体实施例仅用于详细说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明的权利要求书请求保护的范围。

以下具体实施方式中tce指1,1,2,2-tetrachloroethane(1,1,2,2-四氯乙烷)；

edci指1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；

dmap指4-dimethylaminopyridine(4-二甲氨基吡啶)。

原料的合成

(1)化合物3的制备:

操作参照文献：gongchen；ganghe.angew.chem.int.ed.,2011,50,5192–5196。

(2)化合物5的制备:

操作如下：将1-氨基环庚酸(560mg，3.56mmol)和4ml甲醇加入到15ml圆底烧瓶中，并置于冰浴中搅拌。向其中滴加氯化亚砜(0.8ml，11mmol)，渐渐恢复至室温，反应过夜。反应结束后，减压蒸干，加入少量石油醚并过滤，固体用石油醚少量多次洗涤，得到白色固体即1-氨基环庚酯盐酸盐。将所得1-氨基环庚酯盐酸盐、吡啶甲酸(529mg，4.3mmol)、edci(1.04mg，5.4mmol)、dmap(50mg，0.4mmol)以及二氯甲烷(5ml)加入到10ml圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到742mg目标产物5，两步反应总产率75％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝4.2hz,1h),8.29(s,1h),8.14(d,j＝7.8hz,1h),7.82(t,j＝7.4hz,1h),7.49–7.35(m,1h),3.72(s,3h),2.32–2.13(m,4h),1.61(s,8h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.9,163.4,149.7,148.0,137.3,126.2,122.1,62.2,52.4,36.3,29.3,22.7；hrms(ei)calcdforc15h20n2o3[m⁺]:276.1474,found276.1460；ir(kbr)ν(cm^-1):3380,2930,1730,1670,1512,1042,750,586。

(3)化合物7的制备:

操作如下：将化合物3(262mg，1.2mmol)、醋酸钯(23.5mg，0.096)、碳酸银(496mg，1.8mmol)以及对甲氧基碘苯(2g，8.6mmol)加入到微波反应管中，功率20w，120℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离得到154mg目标产物7，产率40％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60–8.44(m,1h),8.13(d,j＝7.9hz,1h),7.88–7.70(m,1h),7.33(dd,j＝6.8and5.3hz,1h),7.16(d,j＝8.5hz,1h),7.06(d,j＝8.5hz,1h),6.80(dd,j＝9.9and9.0hz,2h),5.35–5.23(m,0.45h),5.23–5.08(m,0.55h),4.83–4.65(m,1h),3.85–3.65(m,3h),3.19–3.02(m,1h),2.87–2.72(m,1h),2.65–2.50(m,1h),2.41–2.28(m,0.5h),2.19–2.09(m,0.5h),2.06–1.76(m,4h),1.76–1.62(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.1,164.0,157.74,157.71,152.3,152.2,148.2,148.0,139.7,139.6,136.7,136.6,127.7,127.6,125.1,125.0,123.7,123.6,113.70,113.69,65.4,65.1,60.1,60.0,55.1,41.4,41.0,40.4,37.0,32.1,31.9,31.5,29.8,28.24,28.18；hrms(ei)calcdforc20h22n2o2[m⁺]:322.1681,found322.1689；ir(kbr)ν(cm^-1):2930,1625,1512,1449,1416,1249,1037,815,749,694。

实施例1化合物4的制备:

操作如下：在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环庚胺3(即化合物3)(21.8mg，0.1mmol)、pdcl2(1.8mg,0.01mmol)、ag2co3(55.2mg,0.2mmol)、4-iodonitrobenzene(49.8mg,0.2mmol)、2,6-dimethoxybenzoicacid(36.4mg,0.2mmol)、na3po4(41.0mg,0.25mmol)以及tce(1ml)加入到10ml微波反应管中，功率20w，140℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝2：1为展开剂，通过制备板分离得到19.1mg目标化合物4，产率88％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.6hz,1h),7.85–7.66(m,2h),7.37–7.27(m,1h),4.84(s,1h),4.57(s,1h),2.06–1.72(m,7h),1.66–1.52(m,2h),1.51–1.41(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.1,154.6,148.2,136.7,124.4,123.7,56.3,52.8,32.8,31.0,28.4,26.7,16.8；hrms(ei)calcdforc13h16n2o[m⁺]:216.1263,found216.1256；ir(kbr)ν(cm^-1):3427,2942,1622,1449,751。

实施例2化合物6的制备:

操作如下：在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环庚胺衍生物5(即化合物5)(27.6mg，0.1mmol)、pdcl2(1.8mg,0.01mmol)、ag2co3(55.2mg,0.2mmol)、2-iodobenzonitrile(45.8mg,0.2mmol)、2,6-dimethoxybenzoicacid(36.4mg,0.2mmol)、na3po4(41.0mg,0.25mmol)以及tce(1ml)加入到10ml微波反应管中，功率20w，140℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝2：1为展开剂，通过制备板分离得到12.0mg目标化合物6，产率44％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.1hz,1h),7.92–7.68(m,2h),7.35(t,j＝5.1hz,1h),5.20–5.05(m,1h),3.73(s,3h),2.43–2.22(m,3h),2.05–1.92(m,2h),1.85–1.68(m,3h),1.53–1.34(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.5,166.7,153.2,148.2,136.9,125.2,124.2,65.7,58.6,52.1,33.2,32.8,30.1,27.9,17.2hrms(ei)calcdforc15h18n2o3[m⁺]:274.1317,found274.1315；ir(kbr)ν(cm^-1):1731,1630,1405,1280,1180。

实施例3化合物8的制备:

操作如下：在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环庚胺衍生物7(即化合物7)(32.4mg，0.1mmol)、pdcl2(1.8mg,0.01mmol)、ag2co3(55.2mg,0.2mmol)，c6f5i(58.8mg,0.2mmol)、2,6-dimethoxybenzoicacid(36.4mg,0.2mmol)、na3po4(41.0mg,0.25mmol)以及tce(1ml)加入到10ml微波反应管中，功率20w，140℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝2：1为展开剂，通过制备板分离得到13.9mg目标化合物8，产率43％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝4.6hz,0.5h),8.50(d,j＝4.6hz,0.5h),7.90–7.65(m,2h),7.38–7.30(m,0.5h),7.29–7.21(m,0.5h),7.16(d,j＝8.6hz,1h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),6.82(d,j＝8.6hz,1h),6.75(d,j＝8.6hz,1h),5.10(d,j＝7.2hz,0.5h),4.95(d,j＝7.0hz,0.5h),4.85(s,0.5h),4.43(s,0.5h),3.75(d,j＝9.4hz,3h),3.35–3.17(m,1h),2.39–2.25(m,1h),2.13–1.90(m,4h),1.78–1.63(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.3,163.7,158.0,154.5,154.4,148.2,139.4,139.3,136.8,136.6,127.6,127.5,124.6,124.5,124.0,123.6,114.1,113.8,64.4,60.7,57.3,55.3,55.2,54.0,47.1,45.3,39.8,37.7,32.6,32.4,31.0,30.7,17.2；hrms(ei)calcdforc20h22n2o2[m⁺]:322.1681,found322.1682；ir(kbr)ν(cm^-1):2932,1624,1513,1249,1038。

实施例1-3制备的化合物对氯化钾预收缩的大鼠胸主动脉的作用实验

(1)材料

样品：化合物4、6、8、硝苯地平

仪器：四腔器官浴槽系统，成都仪器厂(中国)；恒温浴槽，成都仪器厂(中国)；旋涡混匀器，taitec(日本)；abs80-4电子天平，kern(德国)；phs-3cph计，上海雷磁仪器厂(中国)；移液枪，eppendorfresearchplus(美国)。

试剂：dmso、硝苯地平均购于sigma-aldrich；氯化乙酰胆碱、去氧肾上腺素，大连美仑生物技术有限公司；nacl、kcl、nahco3、kh2po4等均为国产分析纯。

实验动物：雄性sd大鼠，体重250-300g。动物饲养条件：每笼4只，自由摄食饮水，保持饲养温度20℃-25℃和相对湿度40％-70％。本实验经中国科学院昆明植物研究所动物实验伦理委员会同意，严格按照动物实验的相关规定执行。(2)实验方法

样品溶液配制：检测样品均用dmso溶解，初浓度为0.1mol/l，样品终浓度为100μmol/l。

样品对kcl预收缩的大鼠胸主动脉的作用：大鼠胸主动脉血管环的制备参考文献^[1,2]方法。以rm-6240系统记录血管环的张力，用去氧肾上腺素10^-5mol/l(终浓度)预收缩血管环达峰值，加入乙酰胆碱10^-5mol/l(终浓度)验证内皮完整性，若加入乙酰胆碱后去氧肾上腺素预收缩的血管环舒张达80％以上，可认为内皮完整。取内皮完整性的血管环，基础张力值为t0，加入kcl使其终浓度为10^-6mol/l，达收缩平台后，记最大收缩张力值为tmax，分别加入样品。记录加药后30min以内的血管最大舒张值(t1)，同时设置溶剂dmso对照以及硝苯地平阳性对照。结果以最大舒张率(relaxationratio)表示。

最大舒张率(％)＝(tmax-t1)/(tmax-t0)×100％

文献[1]hui-dijiang；juncai；juan-huaxuetal.journalofethnopharmacology,2005,101(1),221-226.

文献[2]gwo-jyhchang；tsung-pinglin；yu-shienkoetal.lifesciences,2010,86(23),869-879.

(3)实验结果

如下表所示，与dmso空白组比较，化合物4、6、8及硝苯地平(nifedipine)对kcl预收缩的大鼠胸主动脉均有显著的舒张作用。

结果以means±sd表示。n＝3,^*p<0.05,^**p<0.01vsdmso组。