本发明涉及一种组合溶液，具体地说，涉及一种含稳定剂的硼烷试剂组合溶液、其制备方法及用途。
背景技术：
乙硼烷(b2h6)是有毒的、自燃性气体，非常易于水解和氧化。对其进行处理必须极度小心并且必须在低于-20℃的温度下运输和储存。为了降低使用乙硼烷的危险性，常常使用硼烷(bh3)与四氢呋喃、硫醚、胺和磷化氢等供电子分子的络合物进行有机反应，尤其是用于官能团的还原以及与烯烃和炔烃的硼氢化反应。通过这些硼烷络合物还原的官能团包括醛、酮、内脂、环氧化物、酯、酰胺、肟、亚胺和腈基团。
硼烷最常用的商业来源是硼烷四氢呋喃络合物(bthf)的四氢呋喃(thf)溶液，其可以在市场上购得并且浓度通常为1摩尔/升。然而，由于四氢呋喃环的醚裂开，硼烷四氢呋喃络合物易于受热分解。经过发明人研究发现，在25℃温度下，1摩尔/升的硼烷四氢呋喃络合物溶液15天后浓度下降了18％，在35℃温度下，1摩尔/升的硼烷四氢呋喃络合物溶液15天后浓度下降了24％，这种较差的热稳定性极大地影响了产品的运输，储存和应用。
当这种低浓度的硼烷四氢呋喃(bthf)络合物溶液参与有机反应时，由于硼烷浓度较低，用量较大，会占用更多的反应空间，造成产能的浪费；四氢呋喃溶剂用量较大，成本较高；应用于corey不对称还原时反应的对映选择性较差，参考us6218585，当硼氢化钠稳定的硼烷四氢呋喃络合物溶液用于苯乙酮的me-cbs催化还原时，在还原中仅能获得80％至95％的％ee值。
胺硼烷的反应性常常不足以还原特殊的官能团，而且，这样的络合剂有时难以从反应混合物中除去，造成产品纯化比较困难，使得其商业应用受到限制。
另一方面，硼烷二甲硫醚络合物(bdms)等硫醚硼烷是高浓度的，例如硼烷二甲硫醚络合物浓度可以达到10摩尔/升。硼烷二甲硫醚络合物同样适用于corey不对称还原，例如将其应用于还原3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮时，就能获得很好的还原效果(j.am.chem.soc.2003,125,2129-2135)。但由于高浓度的硼烷二甲硫醚络合物高度易燃，遇水反应剧烈，非常易于放出可自燃的易燃气体，导致其储存、运输和使用的安全风险很大。
1.5～5摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液相较于商业化的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液浓度较高，且用于还原3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮时反应效率更高。但是，经过发明人研究发现，在35℃温度下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液28天后浓度下降了3.3％，证明硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性不够好。
参考us3634277，通过添加少量氢化物源，例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，可以提高已知硼烷四氢呋喃络合物溶液在不同浓度的储存稳定性。
但是，向硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液中添加硼氢化物等稳定剂后所产生的影响未见报道，因此，含硼氢化物的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性及还原性能，如，对于不对称还原反应的对映选择性的影响，不是显而易见的。
技术实现要素：
发明人经过研究发现，硼烷二甲硫醚络合物也会与四氢呋喃发生作用，导致四氢呋喃环的醚裂开，硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液同样易于受热分解。为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种安全、稳定且高效的硼烷试剂组合溶液。为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种含稳定剂的硼烷试剂组合溶液，其中，所述硼烷试剂组合溶液包括硼烷二甲硫醚络合物、四氢呋喃和稳定剂，其中硼烷二甲硫醚络合物在四氢呋喃中的浓度为1～10摩尔/升，硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为100:1～1000:1，所述稳定剂选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或其组合。
在本发明的一优选实施例中，其中，硼烷二甲硫醚络合物在四氢呋喃中的浓度为1.5～5摩尔/升。
在本发明的一优选实施例中，其中，硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为200:1～500:1。
在本发明的一优选实施例中，其中，所述稳定剂是硼氢化钠。
本发明提供了一种含稳定剂的硼烷试剂组合溶液的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)用氮气吹扫玻璃反应瓶并同时装入适量的二甲硫醚，控制反应瓶温度在0℃，经若干小时将0.5当量的乙硼烷鼓泡通入反应瓶，在鼓泡通入过程中，控制温度在0～5℃，待乙硼烷通入完毕后，继续搅拌反应10～20分钟，制得硼烷二甲硫醚络合物；
(2)采用四氢呋喃将在步骤(1)中得到的硼烷二甲硫醚络合物稀释至1～10摩尔/升，制得硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液；
(3)向由步骤(2)得到的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液中加入稳定剂，从而制得硼烷试剂组合溶液，其中硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为100:1～1000:1，所述稳定剂选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或其组合。
在本发明的一优选实施例中，其中在步骤(2)中，硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液浓度为1.5～5摩尔/升。
在本发明的一优选实施例中，其中在步骤(3)中，硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为200:1～500:1。
本发明还提供了含稳定剂的硼烷试剂组合溶液在corey不对称还原反应中的用途，其中所述组合溶液还原3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮时，反应的对映选择性好，产物收率高达93％，％ee值高达99％以上。
本发明是向硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液中加入了硼氢化物作为稳定剂以增加组合溶液的稳定性。因此，已经在不同条件下对本发明的含稳定剂的硼烷试剂组合溶液的稳定性做了研究。例如，图1对比了在不同种类的稳定剂存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据，从图中可以看出，稳定剂(硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂)存在的条件下，硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液稳定性明显提高；图2对比了在稳定剂(硼氢化钠)存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液与2摩尔/升的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据，从图中可以看出，在同样含稳定剂的条件下，硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液比硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液更稳定；图3对比了在不同摩尔比的硼氢化钠存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据，证明了硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂摩尔比在100:1～1000:1的范围内，本发明所述组合物是稳定的；图4对比了在稳定剂存在的条件下，不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据，证明了在稳定剂存在的条件下，不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液都是稳定的；图5显示了在稳定剂存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在2-8℃条件下的稳定性数据，数据表明，在稳定剂存在的条件下，本发明所述组合物可以稳定很长时间。
本发明提供的硼烷试剂组合溶液具有众多的优势，例如，1)在低温下可以储存至少一年，参考实施例6，而且稳定的硼烷试剂在储存过程中不会因为产生气体而导致钢瓶内压力增大，同高浓度的硫醚硼烷相比，有效地降低了储存的安全风险；2)在高温下长时间运输(参考实施例3)也不会变质，无需冷藏运输，可以降低运输成本，在运输之后或者使用之前也不需要再重复检测，节约资源，减少浪费；3)与常见的1摩尔/升的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液相比，本发明的组合溶液浓度更高，热稳定性更好，能够更高效地利用反应容器，节约四氢呋喃试剂，以降低成本；4)参与corey不对称还原反应时，反应的对映选择性更好，参见实施例7-10的实验结果，如表5所示，利用硼烷二甲硫醚络合物作还原剂参与反应时与硼烷四氢呋喃络合物的实验结果相比，得到的产物收率相差不大，而对映体过量值(％ee)更高。
本发明的硼烷试剂组合溶液在35℃下可以稳定至少28天或在2-8℃下可以稳定至少一年。本发明的这种组合溶液可用于多种有机转换。实例为官能团的还原，通过这种硼烷络合物还原的官能团包括醛、酮、内脂、环氧化物、酯、酰胺、肟、亚胺和腈基团。
corey-bakshi-shibata还原(即corey不对称还原)(e.j.corey,r.k.bakshi,s.shibata,j.am.chem.soc.1987,109,5551-5553)是指利用硼烷和手性噁唑硼烷催化剂对映选择性的还原酮得到相应的手性醇。由于其高对映选择性、可预测性与高产率，这种还原反应可有效地与酶和过渡金属催化的氢化反应相竞争。这种还原反应还原效率很高而且操作简单，因此非常适用于工业生产。本发明所述的这种硼烷试剂组合溶液同样适用于这种还原反应，而且，与使用硼氢化钠稳定的硼烷四氢呋喃络合物溶液作为还原剂相比，本发明所述的组合溶液在还原中可以得到更高的对映体过量值，甚至硼氢化钠的存在也没有降低该反应的对映选择性。
本发明可制备稳定的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液，其可以广泛地应用于corey不对称还原，选择性地还原前手性酮得到相应的手性醇。在本发明的组合溶液中向硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液中加入硼氢化物作为稳定剂以增加组合溶液的稳定性。本发明公开的含稳定剂的硼试剂组合溶液可应用于corey不对称还原。
本发明提供了一种含稳定剂的硼烷试剂组合溶液，该组合溶液是一种具有良好的稳定性，安全性和反应性的高效硼烷试剂，具有很大的商业应用价值。
附图说明
图1对比了在不同种类的稳定剂存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据
图2对比了在稳定剂存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液与2摩尔/升的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性数据
图3显示了稳定剂与硼烷二甲硫醚络合物摩尔比不同的2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性；
图4显示了在稳定剂存在的条件下，不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性；
图5显示了在稳定剂存在的条件下，2摩尔/升的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在2-8℃条件下的稳定性。
具体实施方式
下述实施例例证本发明而不对其进行限制。根据brown,h.c.；kramer,g.w.；levy,a.b.；midland,m.m.inorganicsynthesisviaboranes,johnwileyandsons,inc.,newyork1973,第241-244页中所描述的方法，通过酸滴定硼烷来测定硼烷浓度。
测定本发明的对映体过量值(％ee)的仪器为高效液相色谱仪，色谱柱为：chiralcelod-h(0.46cmi.d.*25cml*5μm)，流动相为正己烷和异丙醇。
实施例1硼烷二甲硫醚络合物(bdms)的制备
用氮气吹扫玻璃反应瓶并同时装入660克二甲硫醚，将反应瓶内温度降至0℃，经1小时将138克乙硼烷鼓泡通入反应瓶，在鼓泡通入的过程中，控制温度在0～5℃，待乙硼烷通入完毕后，继续搅拌反应15分钟。经检测，反应得到的硼烷二甲硫醚络合物的密度是0.80克/毫升，硼烷(即硼烷二甲硫醚络合物)浓度为10.08摩尔/升(m)。
实施例2硼烷四氢呋喃络合物(bthf)的制备
用氮气吹扫玻璃反应瓶并同时装入353.8克四氢呋喃，将反应瓶内温度降至0℃，经0.5小时将乙硼烷(11.8克)鼓泡通入反应瓶，在鼓泡通入过程中，控制温度在0～5℃，待乙硼烷通入完毕后，继续搅拌反应15分钟。经检测，反应后溶液的密度是0.87克/毫升，硼烷(即硼烷四氢呋喃络合物)浓度为2摩尔/升。
向上述制得的硼烷四氢呋喃络合物溶液中加入硼氢化钠，使得硼氢化钠在溶液中的最终浓度为0.005m，即硼氢化钠与硼烷四氢呋喃络合物的摩尔比为1:400。添加完硼氢化钠后，将溶液搅拌1小时以使硼氢化钠溶解，得到溶液a。最后将加入硼氢化钠的溶液放置于恒温(35℃)的稳定性试验箱中进行稳定性研究。
实施例3稳定剂种类(硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂)对硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的影响以及相同条件下，硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液与硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的对比
以四氢呋喃为溶剂，将在实施例1中得到的硼烷二甲硫醚络合物稀释至约2摩尔/升，然后将稀释后的溶液分为四等份，向其中三份溶液中分别添加硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，使得三种稳定剂在溶液中的最终浓度均为0.005m，即硼烷二甲硫醚络合物与硼氢化钠的摩尔比为400:1。添加硼氢化钠和硼氢化锂后，将溶液搅拌1小时以使稳定剂溶解，得到溶液b和c；添加硼氢化钾后，将溶液搅拌24小时以使稳定剂溶解，得到溶液d。最后将添加稳定剂和未添加稳定剂的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(溶液e)均置于恒温(35℃)的稳定性试验箱中进行稳定性研究。实验结果被显示在表1以及图1、图2中，可以看出，在稳定剂存在的条件下，硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液更稳定而且比同样条件下的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液更稳定。
表1稳定剂种类(硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂)对硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的影响
以及相同条件下，硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液与硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液稳定性的对比
实施例4稳定剂(硼氢化钠)浓度对硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的影响
以四氢呋喃为溶剂，将在实施例1中得到的硼烷二甲硫醚络合物稀释至2摩尔/升，接着将溶液分为四等份，分别以硼烷二甲硫醚络合物与硼氢化钠的摩尔比为1000:1、400:1、200:1、100:1向其中加入稳定剂硼氢化钠，使得硼氢化钠在溶液中的最终浓度分别为0.002m(溶液f)、0.005m(溶液b)、0.01m(溶液g)和0.02m(溶液h)，向溶液中加入摩尔比为100:1的硼氢化钠时，要求搅拌更长时间以使硼氢化钠溶解，将添加完硼氢化钠的溶液均放置于恒温(35℃)的稳定性试验箱中进行稳定性研究。实验结果被显示在表2以及图3中，可以看出，硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂摩尔摩尔比在100：1～1000：1的范围内，本发明的组合溶液是稳定的。
表2稳定剂(硼氢化钠)浓度对硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的影响
实施例5稳定剂对不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液的稳定性的影响
以四氢呋喃为溶剂，将在实施例1中得到的硼烷二甲硫醚络合物分别稀释至1.5摩尔/升(溶液i)、2摩尔/升(溶液b)和5摩尔/升(溶液j)，然后以硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为400:1加入硼氢化钠作稳定剂，将加入硼氢化钠的溶液均放置于恒温(35℃)的稳定性试验箱中进行稳定性研究。实验结果被显示在表3以及图4中，可以看出，在稳定剂存在的条件下，不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液均是稳定的。
表3不同浓度的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在35℃条件下的稳定性实验结果
实施例6硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在2-8℃条件下的稳定性变化
以四氢呋喃为溶剂，将在实施例1中得到的硼烷二甲硫醚络合物稀释至2摩尔/升，然后以硼烷二甲硫醚络合物与稳定剂的摩尔比为400:1加入硼氢化钠作稳定剂，将加入硼氢化钠的溶液均放置于低温(2～8℃)的稳定性试验箱中进行稳定性研究。实验结果示于表4以及图5中，可以看出，在稳定剂存在的条件下，本发明的组合物溶液在2-8℃下可以稳定很长时间。
表4硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液在2-8℃条件下的稳定性变化
实施例7-10不同种类的硼烷试剂作为还原剂用于3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮的不对称还原的性能考察
在0～5℃下通过注射泵经2小时将3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮(3.1毫升在17毫升thf中，即17毫摩尔)分别加入至5毫升2m(即10毫摩尔)的不同硼烷试剂和0.85毫升(5摩尔％相对于3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮)1m的(r)-mecbs甲苯溶液的混合溶液中。加入3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮之后搅拌30分钟，接着向反应液中滴加盐酸(1m，4.2毫升)中以淬灭反应。用20毫升甲基叔丁基醚萃取反应液有机相，用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，最后，蒸干有机相，得到产品。用手性hplc检测得到的(s)-1-[3,5-双(三甲基)苯基]乙醇的对映体过量值(％ee)，结果示于表5。用bthf作还原剂选择性还原3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮时，得到的产物％ee值较低，而且，加入硼氢化钠对产物％ee值的影响很大；而用bdms作还原剂选择性还原3′,5′-双(三氟甲基)苯乙酮时，％ee值很高，而且，硼氢化钠的存在也没有降低该反应的％ee值。
表5不同硼烷试剂的还原结果