本发明属于医药化工技术领域，涉及n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法。
背景技术：
盐酸小檗碱，又名盐酸黄连素，化学名为：5，6-二氢-9，10-二甲氧苯并[g]-l，3-苯并二氧戊环[5，6-α]喹嗪盐酸盐二水合物，分子式：c20h18clno4•2h20，结构式为：
盐酸小檗碱是存在于植物中的异喹啉类生物碱，可从多种植物中提取，如黄连、黄柏、三颗针、伏牛花、白屈菜、南天竹、小檗、铁皮莲等。盐酸小檗碱是一种广谱抗菌药，临床上广泛用于治疗结核、腹泻、痢疾、肠炎。
近年来大量研究和临床应用表明，盐酸小檗碱还具有抗肿瘤、抗病毒、抗艾滋病毒(hiv)、糖尿病、抗肥胖症、抗疟疾、抗风湿、抗衰老、抗焦虑、抗活体器官移植排斥反应等作用,同时可用于降低腹部手术后的发炎、保护心脏、减少疼痛的作用以及改善多囊卵巢综合征、治疗心血管疾病。此外，盐酸小檗碱具有毒性低、副作用较小、抗菌谱较广和临床需求量大等特点。但可供提取的天然植物资源有限。因此,人们一直致力于研究盐酸小檗碱的合成工艺，期望获得一条简便、绿色、经济的合成路线。
中国专利【cn011068089.1】报道了胡椒乙胺和甲基邻位香兰醛首先缩合反应得到席夫碱，然后用甲醇溶解在高压釜内用活性镍催化，通氢气（4mpa）还原，然后加盐酸乙醇成盐，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐；然后乙酸、乙酸酐、氯化铜、氯化钠和乙二醛反应，制备黄连素铜盐，然后用氨气脱铜，得到黄连素湿品；湿品用水溶解，加炭脱色，用盐酸调节ph，降温得到盐酸小檗碱。
其他文献报道的工艺路线和上述工艺也基本一致，其中n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐为关键中间体。其合成方法是：胡椒乙胺和甲基邻位香兰醛首先制备席夫碱2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺，然后在甲醇或乙醇中，在高压釜内用活性镍催化，通氢气（约4mpa）还原，然后加盐酸乙醇成盐，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。反应需要在高压釜内完成，设备要求高，投资大；活性镍暴露在空气中会发生氧化反应，甚至自燃；氢气能与空气形成爆炸性混合物，遇热或明火即爆炸。使用安全风险较大，一旦处理不当可能重大安全事故。
陈程等【有机化学，2016，36，1426-1430】以硼氢化钠还原代替活性镍和氢气的高压还原反应。反应时间长达10小时，反应结束后，需要减压蒸馏除去甲醇，然后用乙醚溶解，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩等步骤得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺油状物。硼氢化钠成本较高，后处理工艺繁琐，需要使用危险性较大的乙醚作溶剂，不适宜用于工业化生产。
目前化学法合成盐酸小檗碱的工艺已经进入工业化生产，但工艺路线复杂，生产成本较高。为了进一步降低盐酸小檗碱的生产成本，急需开发新的合成工艺。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法。与现有的合成方法比较，本方法具有合成方法简便，催化活性高，产物易于分离纯化，产品纯度高，收率高，安全隐患小，适于工业化生产等优点。
为克服现有合成方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。
n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法，2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺（ⅱ）的乙醇溶液，在氯化锌催化下，与水合肼水溶液发生还原反应，得到n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐（ⅰ），反应方程式如下：
n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法，所述的氯化锌与式（ⅱ）的重量用量的比例为0.005：1～0.015：1。
n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法，所述的水合肼水溶液的浓度是水合肼重量百分比为40%，水合肼水溶液与式（ⅱ）的重量用量的比例为0.3：1～0.6：1。
n-2’，3’-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐的合成方法，所述的还原反应温度为20～75℃。
本发明的合成方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1）去除了高压反应釜、氢气和活性镍的使用，以及危险性较大的乙醚的使用，降低了工艺的安全影响，便于工业化生产；
2）去除了昂贵的还原试剂硼氢化钠，催化剂用量少，催化活性和选择性高；
3）后处理工艺操作简单，产品纯度高，收率高。
具体实施方式
胡椒乙胺和2,3-二甲氧基苯甲醛制备的席夫碱，参照文献方法合成：反应瓶中加入胡椒乙胺108g和2,3-二甲氧基苯甲醛108g，维持100～110℃，反应0.5h。降至室温，加入乙醇500g，配成2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），作为以下实施例的原料。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应将其视为对本专利的限制。实施例1：
反应瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），氯化锌1g和水合肼水溶液140g。65～75℃反应6h。降温，减压浓缩至干，滴加氯化氢/乙醇溶液至ph4～5，降温至0℃以下，析晶，过滤，干燥，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐203g，收率95.9%，熔点144.4～145.6℃，hplc纯度98.9%。
实施例2：
反应瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），氯化锌1.8g和水合肼水溶液110g。40～50℃反应5h。降温，减压浓缩至干，滴加氯化氢/乙醇溶液至ph4～5，降温至0℃以下，析晶，过滤，干燥，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐204g，收率96.4%，熔点144.3～145.2℃，hplc纯度99.1%。
实施例3：
反应瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），氯化锌3g和水合肼水溶液90g。20～30℃反应8h。降温，减压浓缩至干，滴加氯化氢/乙醇溶液至ph4～5，降温至0℃以下，析晶，过滤，干燥，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐206g，收率97.3%，熔点144.2～145.3℃，hplc纯度99.3%。
实施例4：
反应瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），氯化锌1.5g和水合肼水溶液120g。50～65℃反应5h。降温，减压浓缩至干，滴加氯化氢/乙醇溶液至ph4～5，降温至0℃以下，析晶，过滤，干燥，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐203g，收率95.9%，熔点144.5～145.4℃，hplc纯度99.2%。
实施例5：
反应瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺的乙醇溶液（其中含有2,3-二甲氧基苯甲醛缩胡椒乙胺200g），氯化锌2.4g和水合肼水溶液70g。30～40℃反应4h。降温，减压浓缩至干，滴加氯化氢/乙醇溶液至ph4～5，降温至0℃以下，析晶，过滤，干燥，得到n-2'，3'-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐204g，收率96.4%，熔点144.2～145.1℃，hplc纯度99.0%。
上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。