本发明属于医药化学领域，具体涉及鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法。
背景技术：
囊性纤维化(cf)是一种严重威胁生命的遗传性疾病,由囊性纤维化跨膜传导调节(cftr)基因突变导致。鲁玛卡托(lumacaftor)是cftr基因修正者，可以帮助cftr蛋白到达细胞表面。由鲁玛卡托和依伐卡托(ivacaftor)组成的复方药物，于2015年7月由美国食品和药品监督管理局(fda)批准在美国上市，商品名为orkambi。该药由美国vertex制药公司研发,是世界上第一个批准用于治疗囊性纤维化的药物。鲁玛卡托化学结构式如下：
鲁玛卡托原料药的合成工艺中涉及到关键中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成。专利wo2009/73757，wo2014/14841以及专利cn101356170公开了一种1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，化学反应路线如下：
该方法以5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二恶唑为起始原料，在四(三苯基膦)合钯为催化剂的条件下，和一氧化碳，甲醇反应生成2,2-二氟胡椒酸甲酯；2,2-二氟胡椒酸甲酯经氢化铝锂还原生成(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇；后者与氯化亚砜反应生成氯甲基化合物；该氯甲基化合物与氰化钠发生置换反应，生成(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈；后者和1-溴-2-氯乙烷在碱性条件下发生环合反应，生成1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈在氢氧化钠水溶液中水解生成1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸。
该合成方法存在以下不足：(1)反应原料价格高，不利于控制成本；(2)使用四(三苯基膦)合钯为催化剂，用量较大，价格昂贵，难以回收；(3)需要使用剧毒品氰化钠和易燃易爆品氢化铝锂，不符合当今医药化学安全环保的发展趋势，难以工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法。
术语说明：
式ⅰ化合物：2,2-二氟胡椒环，具有式ⅰ所示的结构；
式ⅱ化合物：草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯，具有式ⅱ所示的结构；
式ⅲ化合物：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯，具有式ⅲ所示的结构；
式ⅳ所示格氏试剂：(2-(苄氧基)乙基)溴化镁；
式ⅴ化合物～式ⅸ化合物：具有式ⅴ～式ⅸ所示的结构。
本发明的技术方案如下：
一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：
(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使2,2-二氟胡椒环(式ⅰ)与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式ⅱ)发生傅克反应，生成2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯(式ⅲ)；
(2)于溶剂中，式ⅲ化合物和式ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式ⅴ化合物；
(3)式ⅴ化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯溶剂中回流发生脱水反应生成式ⅵ所示化合物；
(4)于溶剂中、在钯炭催化剂存在下，式ⅵ所示化合物与氢气进行催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式ⅶ所示化合物；
(5)于溶剂中，式ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式ⅷ所示化合物；
(6)于溶剂中、在碱存在下，式ⅷ所示化合物发生环合反应，生成式ⅸ所示化合物；
(7)式ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；
以上结构式中r代表甲基或乙基；x代表氯或溴。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷或四氯化碳；反应温度为0-10℃；摩尔用量式ⅱ为式ⅰ的1.1倍量，三氯化铝为式ⅰ的1.1倍量；
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃或乙醚，反应温度为10-30℃；
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁由2-苄氧基溴乙烷和镁屑在四氢呋喃溶剂中制备而得；摩尔用量镁屑为2-苄氧基溴乙烷的1.2倍量，式ⅳ为式ⅲ的1.0倍量；
根据本发明优选的，步骤(3)中，反应温度为90-110℃；摩尔用量催化剂对甲苯磺酸为式ⅴ的0.05倍量；
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为40-60℃；氢气压力为0.5-0.6mpa；质量用量催化剂10％钯炭为式ⅵ的5％；
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为10-20℃；摩尔用量三氯化磷或三溴化磷为式ⅶ的1.1倍量；
根据本发明优选的，步骤(6)中，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮；所述碱为碳酸钾；反应温度为100-120℃；摩尔用量碳酸钾为式ⅷ的1.2倍量；
根据本发明优选的，步骤(7)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为10-30℃；摩尔用量氢氧化钠为式ⅸ的1.5倍量。
以上个步骤的产物需要分离后处理，均按现有技术即可。优选的后处理方法见实施例。
本发明鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，起始原料2,2-二氟胡椒环(式ⅰ)在三氯化铝为催化剂的条件下，与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式ⅱ)发生傅克反应，生成2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯(式ⅲ)；式ⅲ所示化合物和式ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式ⅴ所示化合物；式ⅴ所示化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯中回流发生脱水反应生成式ⅵ所示化合物；式ⅵ所示化合物在以钯炭为催化剂，氢气为氢源的条件下，发生催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式ⅶ所示化合物；式ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式ⅷ所示化合物；式ⅷ所示化合物在碳酸钾做碱的条件下发生环合反应，生成式ⅸ所示化合物；式ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；该化合物是制备鲁玛卡托的关键中间体，可用于制备鲁玛卡托。
本发明上述制备方法中所涉及的合成路如下：
其中r代表甲基或乙基；x代表氯或溴。
本发明的有益效果：
本发明所用原料价廉易得，成本低；反应条件简单易操作；反应选择性高，副产物少，反应稳定可控，所得产品纯度高，收率高，纯度可达到98.5％以上，总收率高达57.2％以上；本发明反应避免了使用剧毒物料氰化钠和易燃易爆品氢化铝锂，绿色环保，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。所有实施例中收率都是摩尔收率。
实施例1：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯(式ⅲ，r＝乙基)的制备
1l三口反应瓶中加入二氯甲烷300ml，2,2-二氟胡椒环47.4克，无水氯化铝44克，
将体系充分搅拌均匀后降温至0-10℃，缓慢滴加45克草酰氯单乙酯和200ml二氯甲烷的混合液，约1小时滴完。滴完后继续搅拌1-2小时至检测原料反应完全。将反应体系倒入250ml冰水中淬灭。分液，有机相用200ml水洗，200ml饱和碳酸氢钠水溶液洗；最后加入无水硫酸钠干燥。有机相蒸干溶剂二氯甲烷，得到浅黄色油状物74.8克，收率96.6％，液相纯度95％。
实施例2：(2-(苄氧基)乙基)溴化镁(式ⅳ)的制备
1l三口反应瓶中加入无水四氢呋喃300ml，镁屑12克和3粒碘，升温至60-65℃，滴加2-苄氧基溴乙烷96.8克和四氢呋喃200ml的混合液，控制滴加速度，注意反应的引发。全部滴完后再于60-65℃保温20分钟，得到黑色透明溶液，之后在氮气保护下降温至室温备用。经滴定该格氏试剂的浓度为0.85mol/l。
实施例3：4-(苄氧基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基丁酸乙酯(式ⅴ，r＝乙基)的制备
51.6克2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯，加入1l三口烧瓶中，加入四氢呋喃400ml，控制温度10-30℃滴加实施实例2制备的(2-(苄氧基)乙基)溴化镁的四氢呋喃溶液250ml。滴加完后继续搅拌1小时，液相检测原料2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯小于2％。将反应体系倒入200ml1mol/l的盐酸中淬灭。分液，水相用500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用300ml饱和食盐水洗，有机相减压浓缩干，得浅棕色油状物85克，收率109％，液相纯度92％。
实施例4：4-(苄氧基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-丁烯酸乙酯(式ⅵ，r＝乙基)的制备
将80克4-(苄氧基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基丁酸乙酯加入1l三口烧瓶中，加入400ml甲苯，4克对甲基苯磺酸，升温至回流并逐渐分出反应生成的水。反应时间约8-10小时，液相检测原料小于1％。将反应体系降温至20℃以下，倒入200ml饱和碳酸氢钠水溶液中，充分搅拌。分液，有机相减压缩干甲苯，得浅棕色油状物81.5g，收率102％，液相纯度89％。
实施例5：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基丁酸乙酯(式ⅶ，r＝乙基)的制备
将80g4-(苄氧基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-丁烯酸乙酯加入到1l高压反应釜，加入600ml无水乙醇，5克10％钯炭。密封高压釜，用氮气置换3次，赶走高压釜内残留的空气。之后通氢气至压力为0.5-0.6mpa，升温至40-60度反应。反应需12-16小时。之后降温，将反应体系用氮气压出，氮气保护下过滤钯炭，滤液直接减压缩干，得浅棕色油状物56.6克。收率92.3％，液相纯度93％。
实施例6：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-溴丁酸乙酯(式ⅷ，r＝乙基，x＝溴)的制备
56克2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基丁酸乙酯加入到500ml三口瓶中，加入350ml二氯甲烷，降温到10-20℃，滴加三溴化磷57.7克。加完后继续搅拌1-2小时至反应完全。将体系倒入200ml冰水中，用饱和碳酸钠水溶液调水相ph值至8。分液，有机相用无水硫酸钠干燥后缩干溶剂，得棕色油状物59.4克。收率86.9％，液相纯度93％。
实施例7：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基甲酸乙酯(式ⅸ，r＝乙基)的制备
57克2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-溴丁酸乙酯，加入到500ml三口烧瓶中，加入200mln,n-二甲基甲酰胺，22.5克碳酸钾，逐渐升温至100-120℃反应8-10小时。将体系降温至室温，倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml；合并有机相，水洗2次，每次200ml，再用200ml饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥后直接蒸干，得棕色油状物35.9克。收率82％，液相纯度91％。
实施例8：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的制备
300ml水加入到500ml三口烧瓶中，加入8.9克氢氧化钠搅拌溶解。降温到30℃以下，缓慢加入30克1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基甲酸乙酯和50ml甲醇的溶液，然后在10-30℃反应2小时。体系用甲苯萃取2次，每次150ml；然后水相用试剂盐酸调节ph至4-5，再降温至0-10℃搅拌1h；固体抽滤，滤饼少量水洗，烘干得类白色固体21.8克。收率81.1％，纯度98.5％。
esi-ms241.6(m-1)；1h-nmr(300mhz,dmso)δ12.60(s,1h),7.36(d,1h),7.22(d,1h),7.13(dd,1h),1.46(m,2h),1.14(m,2h)。