本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种新型螺环类杀虫剂的制备方法及应用。
背景技术：
随着社会经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，食品安全问题日趋成为人们关注的焦点。因此，在新农药品种的开发过程中，强调高活性的同时更加注重于环境的相容性，以确保人类和非靶标生物的安全。类似昆虫调节剂以及具有光学活性的螺环类杀虫剂，就是人们通常说的绿色农药。人类对农药的更高要求，以及农药自身的抗性问题和科学技术的不断发展，都要求农药要不断创新。新农药创制涉及到分子设计、合成、筛选、结构优化与衍生、活性测定、田间药效试验及其推广、工艺开发、安全与环境评价以及登记注册等诸多环节，是一项专业跨度大、学科交叉性强的系统工程。先导化合物的分子设计和合成是创制的核心环节，而其中分子设计环节是能否取得成功的关键，因而合理地设计并合成出新型先导化合物是新农药创制研究者面临的难点。在设计思路中，新农药的创制有如下发展方向：1、杂环农药是新农药发展的主流；2、外消旋农药向单一手性体发展；3、在化合物的结构中引入新元素；4、基于生理生化过程的农药分子设计；5、生物源农药的研究与开发；6、qsar在农药分子设计中的应用。当前新农药的创制主要有四种途径：随机合成筛选、类同合成法、天然活性物质模型法和生物合理设计法。其中以随机合成筛选与以类同合成为主要途径。
螺环类杀虫剂分子中含有一个或多个螺环结构，是该领域的新宠，国外现在大力开发和使用这种杀虫剂和农药。而国内现阶段还未有效利用这种结构，因此大力开发和探索其合成工艺路线是非常有必要的。螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有异头效应，螺共轭、螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质，由于手性轴的存在，在一定的条件下，能够成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的关注。
螺环类杀虫剂分子中螺虫乙酯是一个代表分子。它是由拜耳公司开发的季酮酸类杀虫杀蜗剂。剂型主要为240g/l的悬浮剂。主要用于棉花、蔬菜和观赏植物防治粉虱和叶螨。化合物的特殊性能在于它对粉虱类和蜗类的卵和成虫都有效，尤其对室温粉虱和棉红蜘蛛。以100～150g/hm2的剂量用于棉花、蔬菜和观赏植物上，可保持很长的持效期；在草莓、苹果等果类作物及玉米等作物上也显示出良好的应用前景。值得注意的是，它对粉虱若虫和若螨特别有效，对粉虱卵也有极高的杀伤力。还可降低卵的孵化率，对其成虫除有很高防除效果外，还可降低其产卵率。如果将它同吡虫啉配合弥补其早期防治的不足。在应用上，它确是一个“宽容度”很高的品种，新结构引入了新性能。我们在螺虫乙酯的结构上进行了优化，使用具有广泛杀虫活性的噁唑环代替螺虫乙酯中的苯环结构，发现所得到的新型化合物对一些植物害虫具有很好的杀灭活性。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、化合物结构新颖、杀虫活性好、反应效率高且重复性好的一种新型螺环类杀虫剂的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型螺环类杀虫剂的成方法，其特征在于具体步骤为：
a、对羟基吡啶与硫酸二甲酯和甲醇反应得到n-甲氧基-4-羟基吡啶；
b、n-甲氧基-4-羟基吡啶与氨气发生取代反应得到n-甲氧基-4-氨基吡啶；
c、n-甲氧基-4-氨基吡啶与甲酰胺和一氧化碳在非极性溶剂中发生成环反应得到cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；
d、cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸；
e、cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸与甲醇发生酯化反应得到cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯；
f、cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯发生取代反应后在碱性条件下再发生自身缩合得到cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；
g、cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与水合肼发生反应得到
进一步限定，步骤a的具体过程：在反应瓶中加入对羟基吡啶，甲醇和硫酸二甲酯，在室温条件下反应2h后升温至60℃，继续反应一段时间，tlc监控原料反应完全，降温至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液ph为中性，再用氯仿萃取反应液，合并有机相后浓缩得到n-甲氧基-4-羟基吡啶。
进一步限定，步骤b的具体过程：在反应瓶中加入n-甲氧基-4-羟基吡啶和三苯基膦，吡啶作为溶剂，缓慢滴加氨水，滴加完后在室温条件下反应5h，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，用氯仿萃取反应液，合并有机相后浓缩得到n-甲氧基-4-氨基吡啶。
进一步限定，步骤c的具体过程：向高压反应釜中加入非极性溶剂，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌后加入n-甲氧基-4-氨基吡啶，向反应釜中通入co，使釜内压力达到0.2mpa，升温至50℃反应一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节ph为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的非极性溶剂为环己烷，甲基环己烷，乙基环己烷，氯代环己烷，优选乙基环己烷。
进一步限定，步骤d的具体过程：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，把氢氧化钡投入四口瓶中，搅拌溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节ph值3左右；搅拌10min复测ph值，稳定后向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸。
进一步限定，步骤e的具体过程：向反应瓶内加入甲醇，搅拌下加入cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸，搅拌10分钟；缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适；滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向反应瓶内加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，停止反应；打开冷却水降温至30℃以下，过滤得cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯。
进一步限定，步骤f的具体过程：向反应瓶内加入dmf，搅拌下加入cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯，再缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入kf/al2o3，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，向体系内滴加水(注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，再缓慢加入浓度为6％的naoh溶液后搅拌20min，过滤出kf/al2o3(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当ph值达到3～4时，继续搅拌一段时间后过滤出固体产品得cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇。
进一步限定，步骤g的具体过程：向反应瓶内加入dmso；搅拌状态下向瓶内加入干燥的cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；搅拌后缓慢加入水合肼，加入完毕调整温度至150℃；在空气氛围下进行反应，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入一定量的水；搅拌20分钟后加入一定量的氯仿萃取反应液，萃取三次后合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到
本发明所述的新型螺环类杀虫剂的合成路线为：
本发明种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中加入对羟基吡啶100g(1mol)和硫酸二甲酯126g(1mol)，再加入甲醇100ml，在室温条件下反应2h后升温至60℃，继续反应3h，tlc监控原料反应完全，降温至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液ph为中性，再用氯仿萃取反应液，合并有机相后浓缩得到n-甲氧基-4-羟基吡啶。
实施例2
在反应瓶中加入n-甲氧基-4-羟基吡啶13g(0.1mol)和三苯基膦7g，吡啶200ml作为溶剂，搅拌均匀后在0℃条件下缓慢滴加浓度为25％的氨水20g，滴加完后在室温条件下反应5h，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，用氯仿萃取反应液，合并有机相后浓缩得到n-甲氧基-4-氨基吡啶11g，收率为84.6％。
实施例3
向高压反应釜中加入环己烷1200ml，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺溶液225g(2mol)，搅拌10min后，加入n-甲氧基-4-氨基吡啶130g(1mol)，向反应釜中通入co，使釜内压力达到0.2mpa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节ph为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮112g，收率56％，经检测是副产物主要为未反应完的原料；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.14(s,1h),6.31(s,1h),3.75(s,3h),3.29-3.25(m,4h),2.44-2.41(m,4h)。
实施例4
向高压反应釜中加入甲基环己烷1200ml，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺溶液225g(2mol)，搅拌10min后，加入n-甲氧基-4-氨基吡啶130g(1mol)，向反应釜中通入co，使釜内压力达到0.2mpa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25-30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节ph为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮154g，收率77％，经检测是副产物主要为未反应完的原料。
实施例5
向高压反应釜中加入乙基环己烷1200ml，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺溶液225g(2mol)，搅拌10min后，加入n-甲氧基-4-氨基吡啶130g(1mol)，向反应釜中通入co，使釜内压力达到0.2mpa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25-30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节ph为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮干品176g，收率87％，经检测是副产物主要为未反应完的原料。
实施例6
向高压反应釜中加入氯代环己烷1200ml，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺溶液225g(2mol)，搅拌10min后，加入n-甲氧基-4-氨基吡啶130g(1mol)，向反应釜中通入co，使釜内压力达到0.2mpa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25-30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节ph为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮干品162g，收率81％，经检测是副产物主要为手性异构体。
实施例7
向2000l四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把400g氢氧化钡投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节ph值3左右；再向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，当真空达到-0.1mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸81g，收率为92％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例8
向1000ml四口瓶内加入甲醇320ml，搅拌下加入cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸80g，搅拌10分钟；缓慢滴加66g(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；开启真空至-0.08mpa，40～60℃脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向四口瓶内加入环己烷400ml，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时停止反应，打开冷却水降温至30℃以下，过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯95g，收率92％。
实施例9
向2000ml四口瓶内加入二氯甲烷630g，搅拌状态下从手孔中加入2,5-二甲基苯乙酸485g，搅拌10分钟；向反应釜中滴加氯化亚砜386g，滴加过程保持釜温小于40℃，反应过程中产生大量酸性气体，尾气用碱液吸收；滴加结束升温至50℃回流反应8小时，取样检测原料面积百分含量小于0.5％后停止反应；如果反应不完全继续保温1h后再取样中控。反应仍不完全需补加总量10％的二氯亚砜继续反应，直至合格。反应合格后，常压脱溶剂二氯甲烷，保持釜温不超过60℃，再抽真空-0.08mpa，蒸至不流液，釜内残留液即为2,5-二甲基苯乙酰氯，装瓶待用；密闭保存。
实施例10
向3000ml四口瓶内加入dmf700g，搅拌下加入cis-4-氨基-1-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯164g，之后缓慢加入碳酸氢钠154g，加入过程中会放出大量二氧化碳，特别是前50g加入过程泡沫最明显，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯1230g，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加苯乙酰氯103g，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入kf/al2o3100g，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出；控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02mpa)向体系内滴加水100g(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入浓度为6％的naoh溶液480g加入后搅拌20min，过滤出kf/al2o3(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当ph值达到4时，酸化结束，大约需要盐酸230g，当ph值稳定至3时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇211g,收率93.4％；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.86(s,1h),8.55(s,1h),7.13(d,j＝4.0hz,1h),6.74(d,j＝4.0hz,1h),3.75(s,3h),3.49-3.46(m,4h),2.40(s,3h),2.25(s,3h),1.66-1.62(m,4h)。
实施例11
向反应瓶内加入dmso500ml，搅拌状态下向瓶内加入干燥的cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇60g(0.2mol)；搅拌后缓慢加入水合肼(0.5mol)，加入完毕调整温度至150℃；在空气氛围下进行反应，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入水1000ml；搅拌20分钟后加入氯仿500ml萃取反应液三次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到
实施例12
杀虫活性测试
取2.5ml体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的
由上表可以看出，本发明所得到的新型螺环类杀虫剂
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。