本发明属于药品的合成领域，具体涉及一种奥替溴铵的制备方法。
背景技术：
：：肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,ibs)是一种临床常见的肠道功能性疾病,表现为反复发作的腹痛、腹胀和排便习惯改变等,影响患者的生活质量。大量研究表明,ibs的发生可能与肠道动力异常,特别是痉挛性收缩活动频繁有关。奥替溴铵(otiloniumbromide)具有显著的胃肠道解痉作用,国外已广泛用于ibs患者的治疗。该药由意大利美纳里尼制药工业联合股份有限公司研制,2000年进口到我国,商品名为斯巴敏(spasmomen),化学名为n,n-二乙基-n-甲基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙烷铵溴化物(1),本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽nk2受体的作用,对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂,广泛用于肠易激综合征(ibs)的治疗。专利gb1181406报道了奥替溴铵的合成方法，以水杨酸为起始原料,先对羧基进行保护,然后与正溴辛烷成醚,再脱保护得到邻辛氧基苯甲酸；将邻辛氧基苯甲酸制成酰氯后,与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5),(5)再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1),总收率为36.3％。目前国内仅有该药的进口产品销售,尚未见有关该药的合成研究报道,因此对奥替溴铵的合成工艺进行研究具有重要意义。技术实现要素：本发明在于提供了一种奥替溴铵的制备方法，以水杨酸甲酯(2)为起始原料,与正溴辛烷生成邻辛氧基苯甲酸甲酯(3),再脱酯得到邻辛氧基苯甲酸(4)，邻辛氧基苯甲酸(4)在氯甲酸乙酯的缩合作用与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5),(5)再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1),总收率为48.3％。本发明综合考虑各种实际因素，具体的制备步骤如下：以水杨酸甲酯(2)为起始原料,与正溴辛烷制备邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)；邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)在碱性条件下，水解、酸化，生成邻辛氧基苯甲酸(4)；邻辛氧基苯甲酸(4)在氯甲酸乙酯的缩合作用与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)；n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1)。本发明路线的创新点在于：由(2)制备(3)时，原专利路线中使用dmf为溶剂,但收率较低,后处理复杂,产品颜色很深,本发明改用乙腈为溶剂,产物品质大为提高,后处理简单可行。由(4)制备n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)时,原专利路线中报道了合成方法,是邻辛氧基苯甲酸甲酯(4)先与氯化亚砜发生酰化反应制备邻辛氧基苯甲酰氯(6)之后，再邻辛氧基苯甲酰氯(6)与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)。考虑我国普鲁卡因的合成工艺已经很成熟，将(4)直接与普鲁卡因进行缩合反应,改用二氯甲烷为溶剂,用氯甲酸乙酯进行缩合反应,可以避免原路线使用氯化亚砜对环境的危害，反应路线缩短为一步反应，明显提高反应收率,减少副产物的生成,溶剂回收后可以重复使用。在由(5)制备目标物(1)时,用丙酮作溶剂更安全,避免使用专利gb1181406中的乙醚,后处理方便,目标物的外观为白色晶体,mp168～170℃。改进后的奥替溴铵合成工艺操作简便,适合工业化生产。具体实施方式实施例1邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)的制备：在1l三颈瓶中加入48.7g(0.320mol)化合物(2)88.0g(0.640mol)磨细的无水碳酸钾和500ml乙腈,室温剧烈搅拌下滴加溴辛烷77.0g(0.400mol),滴毕,回流反应24h。冷至室温,过滤除去白色不溶物,滤液减压浓缩至干,剩余物加500ml乙酸乙酯溶解,用0.47mol·l-1的碳酸钠溶液150ml洗,再用水洗至中性。收集有机层,用无水硫酸钠干燥,脱色,浓缩。于140℃/2.7kpa减压蒸馏除去过量的溴辛烷,得70.0g(3),为淡黄色透明油状液体。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.78(m,1h,ar-h)、7.43(m,1h,ar-h)、6.94(m,1h,ar-h)、6.87(m,1h,ar-h)、4.01(t,2h,j＝6.6hz,och2)、3.88(s,3h,cooch3)、1.84(m,2h,ch2)、1.50(m,2h,ch2)、1.33(m,8h,4×ch2)、0.90(t,3h,j＝6.6hz,ch3)。邻辛氧基苯甲酸(4)的制备：将76.0g(0.288mol)邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)溶解在200ml热甲醇中,加入700ml氢氧化钠的甲醇溶液(1mol·l-1),充分混合后回流反应5h。反应液浓缩后用1.5l水溶解,再用500ml石油醚洗涤水层,分出水层,搅拌下用5mol·l-1盐酸调节ph＝3,静置3h。分出油层,水相用200ml乙酸乙酯萃取,合并油层和乙酸乙酯相,用水洗涤至中性,经脱色,干燥,减压浓缩得淡黄色油状液体邻辛氧基苯甲酸(4)67.8g,醚化和水解两步收率总计84.9％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:11.0(s,1h,cooh)、8.20(m,1h,ar-h)、7.56(m,1h,ar-h)、7.16(m,1h,ar-h)、7.04(m,1h,ar-h)、4.25(t,2h,j＝6.6hz,aroch2)、1.94(m,2h,ch2)、1.51(m,2h,ch2)、1.36(m,8h,4×ch2)、0.89(t,3h,j＝6.7hz,ch3)。n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)的制备：在配有干燥装置及尾气吸收装置的100ml三颈瓶中,加入48.8ml氯甲酸乙酯,充分搅拌,在冰浴冷却下,缓慢滴加56.0g(0.224mol)化合物4,控制温度不超过5℃,滴毕,将油浴缓慢升温至70℃,反应至无气体放出。降温，冰浴条件下,反应瓶中缓慢滴加入300ml无水二氯甲烷和34.4g(0.146mol)普鲁卡因,滴毕,保温继续反应1h。过滤,滤饼用少量二氯甲烷洗涤两次,合并滤液,水洗(100ml×3),干燥,减压浓缩得粗品,用石油醚-二氯甲烷(体积比3∶1)重结晶得白色固体(5)48.4g,收率71.0％,mp41.0～42.0℃。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:10.27(s,1h,nh)、8.28(m,1h,ar-h)、8.03(d,2h,j＝8.8hz,ar-h)、7.73(d,2h,j＝8.8hz,ar-h)、7.46(m,1h,ar-h)、7.12(m,1h,ar-h)、6.98(m,1h,ar-h)、4.38(t,2h,j＝6.2hz,cooch2)、4.18(t,2h,j＝6.4hz,och2)、2.86(t,2h,j＝6.2hz,ch2n)、2.65(q,4h,j＝7.2hz,2×nch2)、1.99(m,2h,ch2)、1.57(m,2h,ch2)、1.36(m,8h,4×ch2)、1.10(t,6h,j＝7.2hz,2×ch3)、0.89(t,3h,j＝6.6hz,ch3)。奥替溴铵(1)的制备：将44.5g(95mmol)化合(5)的800ml丙酮溶液投入反应釜中,冷却下通入干燥的溴甲烷气体12.1g(0.127mol),密闭,室温搅拌反应6h,析出结晶,过滤,滤饼用少量冰冻后的丙酮洗两次,干燥后得奥替溴铵(1)的粗品。将母液浓缩后又可得到部分产物。用丙酮重结晶得白色晶体(1)49.2g,收率97.0％,mp168～170℃。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:10.30(s,1h,nh)、8.23(m,1h,ar-h)、7.96(d,2h,j＝8.8hz,ar-h)、7.71(d,2h,j＝8.8hz,ar-h)、7.47(m,1h,ar-h)、7.09(m,1h,ar-h)、6.99(m,1h,ar-h)、4.84(t,2h,j＝4.7hz,cooch2)、4.20(t,2h,j＝6.4hz,och2)、4.16(t,2h,j＝4.7hz,ch2n)、3.80(q,4h,j＝7.2hz,nch2)、3.45(s,3h,nch3)、1.99(m,ch2)、1.29(t,6h,j＝7.2hz,2×ch3)、0.88(t,3h,j＝6.6hz,ch3)。实施例2邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)的制备：在1l三颈瓶中加入48.7g(0.320mol)水杨酸甲酯(2)24.0g(0.640mol)磨细的无水氢氧化钠和500ml乙腈,室温剧烈搅拌下滴加溴辛烷77.0g(0.400mol),滴毕,回流反应24h。冷至室温,过滤除去白色不溶物,滤液减压浓缩至干,剩余物加500ml乙酸乙酯溶解,用0.47mol·l-1的碳酸钠溶液150ml洗,再用水洗至中性。收集有机层,用无水硫酸钠干燥,脱色,浓缩。于140℃/2.7kpa减压蒸馏除去过量的溴辛烷,得76.0g(3)为淡黄色透明油状液体。邻辛氧基苯甲酸(4)的制备：将76.0g(0.288mol)邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)溶解在200ml热甲醇中,加入700ml氢氧化钾的甲醇溶液(1mol·l-1),充分混合后回流反应5h。反应液浓缩后用1.5l水溶解,再用500ml石油醚洗涤水层,分出水层,搅拌下用5mol·l-1盐酸调节ph＝3,静置3h。分出油层,水相用200ml乙酸乙酯萃取,合并油层和乙酸乙酯相,用水洗涤至中性,经脱色,干燥,减压浓缩得淡黄色油状液体邻辛氧基苯甲酸(4)64.6g,醚化和水解两步收率总计80.9％。n,n-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)的制备：在配有干燥装置及尾气吸收装置的100ml三颈瓶中,加入36.0ml氯甲酸乙酯,充分搅拌,在室温下,缓慢滴加56.0g(0.224mol)化合物4,控制温度不超过35℃,滴毕,将油浴缓慢升温至70℃,反应至无气体放出。降温，冰浴条件下,反应瓶中缓慢滴加入300ml无水二氯甲烷和34.4g(0.146mol)普鲁卡因,滴毕,保温继续反应1h。过滤,滤饼用少量二氯甲烷洗涤两次,合并滤液,水洗(100ml×3),干燥,减压浓缩得粗品,用石油醚-二氯甲烷(体积比3∶1)重结晶得白色固体(5)47.0g,收率69.0％,mp41.0～42.0℃。奥替溴铵(1)的制备：将44.5g(95mmol)化合(5)的800ml丙酮溶液投入反应釜中,冷却下通入干燥的溴甲烷气体12.1g(0.127mol),密闭,室温搅拌反应4h,析出结晶,过滤,滤饼用少量冰冻后的丙酮洗两次,干燥后得奥替溴铵(1)的粗品。将母液浓缩后又可得到部分产物。用丙酮重结晶得白色晶体(1)45.6g,收率90.0％。当前第1页12当前第1页12