本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术：
氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，而吲哚分子单元在生命过程中发挥着巨大的作用，很多药物分子都含有吲哚单元，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。
目前，关于7-氮杂吲哚合成方法已有大量的研究，较为常用的合成方式有以下几种：1、以fiesher环合合成和madelung反应合成法；2、以2-氨基-3-甲基吡啶为原料的合成法；3、有机锂催化madelung反应合成法；4、以2-氨基吡啶类化合物为原料的合成法；5、以2-氨基-3-卤代吡啶为原料的合成方法；6、以2-氨基-3-乙基吡啶为原料的合成方法等。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的7-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。
中国专利cn201610172368.5公开了一种7-氮杂吲哚及其制备方法，首先利用2-硝基-3-甲基吡啶和n,n-二烷基甲酰胺二烷缩醛反应，得到2-硝基-3二烷胺乙烯基吡啶；然后利用2-硝基-3-二烷胺乙烯基吡啶、硫化钠和促进剂dm混合反应，得到2-氨基-3-二烷胺乙烯基吡啶；2-氨基-3-二烷胺乙烯基吡啶、催化剂和d-葡萄糖反应得到7-氮杂吲哚。该发明制备的7-氮杂吲哚纯度高、收率高，且该制备方法中所采用的溶剂挥发性低，催化剂还原剂均为环保型材料，对环境无害。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至40-60℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应1-2h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应2-3h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至80-90℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应2-3h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
优选的，所述步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.2-1.4。
优选的，所述步骤(1)中催化剂为na2tio3。
优选的，所述步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
优选的，所述步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.1-1.4；
优选的，所述步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.5-0.8。
优选的，所述步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
本发明具有以下有益效果，采用以2-氨基-3-甲基吡啶为原料进行制备反应，2-氨基-3-甲基吡啶廉价易得，降低了制备过程的成本，易于工业化推广使用。本发明中使用na2tio3为催化剂，催化2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯的反应，使得该反应过程选择性强，反应效率高，转化率高，有效的提高了产品的收率。本发明的制备方法操作较为简单，对反应过程的条件要求温和，产物的纯度较高，收率较高。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至40℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应1h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应2h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至80℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应2h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.2；催化剂为na2tio3；2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.1；2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.5。
步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
制得的7-氮杂吲哚的收率为90.4％，纯度为99.2％。
实施例2
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至40-60℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应2h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应3h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至90℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应3h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.4；催化剂为na2tio3；2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.4；2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.8。
步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
制得的7-氮杂吲哚的收率为91.3％，纯度为99.1％。
实施例3
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至40℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应2h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应2h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至90℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应2h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.4；催化剂为na2tio3；2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.1；2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.8。
步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
制得的7-氮杂吲哚的收率为91.8％，纯度为99.1％。
实施例4
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至60℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应1h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应3h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至80℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应3h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.2；催化剂为na2tio3；2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.4；2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.5。
步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
制得的7-氮杂吲哚的收率为91.2％，纯度为99.3％。
实施例5
一种中间体7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶与乙醇混合后，加入催化剂，并加热至50℃，向其中加入草酸酯，混合均匀后，进行回流反应2h，过滤后，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；
(2)将制得的2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入dmf中，加入醋酸搅拌均匀后加入ce2o3，加热至80℃，搅拌回流反应2h，之后进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚-2-甲酸；
(3)将制备的7-氮杂吲哚-2-甲酸与甲苯混合后，加热至90℃，，加入zno混合均匀，搅拌回流反应2h后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得7-氮杂吲哚。
步骤(1)中2-氨基-3-甲基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.3；催化剂为na2tio3；2-氨基-3-甲基吡啶和催化剂的使用质量比为5:1。
步骤(2)中2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与醋酸的摩尔比为1:1.2；2-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与ce2o3的使用摩尔比为1:0.7。
步骤(3)中7-氮杂吲哚-2-甲酸与zno的使用摩尔比为9:7。
制得的7-氮杂吲哚的收率为90.7％，纯度为99.3％。