本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸源生萘啶精制方法。
背景技术：
磷酸源生萘啶(cgx1321)是wnt通路抑制剂。主要对疟原虫红细胞内期裂殖体有杀灭作用。与氯喹无交叉抗药性，临床上用于治疗抗氯喹株恶性疟和抢救脑型疟等凶险型疟疾。
在体内和羧苄青霉素比较的结果：对绿脓杆菌(t株)引起的小鼠感染，本品比羧苄青霉素强7～10倍，但不及庆大霉素有效；对绿脓杆菌no19及高毒力菌株(nc-5)则强4～7倍；对大肠杆菌(nihj)强2～15倍；对肺炎杆菌强8倍；对溶血性链球菌强2倍。体内活力一般低于体外。本品口服不吸收，与血清蛋白结合率高。在体内分布，以肝、肾、血清中的含量较高，脑中最低。排泄途径，主要以原形通过胆汁排出。ph2时本品半衰期为4.7h。一般有效率为64％～72％。过敏反应比其他青霉素出现得多。
在以cn101747342、cn102408437为代表的专利中，对于粗品精制过程并未详述，在实际操作中不能由此获得高纯度的磷酸源生萘啶三水酸成品。由于磷酸源生萘啶是第一个注射用氨基酸型青霉素，在青霉素母核6位侧链上引入了n4-甲基-d-天冬氨酸，在改善药物在体内的生物动态的同时，也改变了其结晶等电点，同时由于磷酸源生萘啶粗品包含磷酸源生萘啶成品，带保护基的磷酸源生萘啶，还有脱掉的保护基等多重组分。因此现有技术中仍需要能够简单高效并高纯度提取磷酸源生萘啶的方法。
技术实现要素：
鉴于在现有技术中的脱去磷酸源生萘啶保护基的反应过程中，保护基脱去不彻底，容易包含杂质，本发明的目的是提供一种操作易行，收率高，适宜工业化规模生产的磷酸源生萘啶的精制方法，本发明所述的方法能够提高产品纯度，使其完全达到并高于日本药典水平(产品纯度要求大于等于99％，单杂小于等于0.3％)。
根据本技术的一个实施方式，其提供了一种磷酸源生萘啶精制方法，该方法包括以下步骤：
a)首先将磷酸源生萘啶粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；
b)然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10％邻苯二甲酸调节水溶液ph为4～5之间；
c)再缓慢滴加氯化钙析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；
d)抽滤，得到白色晶体，即为磷酸源生萘啶。
根据本技术的另一个实施方式，其中在步骤a)中，搅拌时间优选为30分钟；
根据本技术的另一个实施方式，其中在步骤b)中所述的有机溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，优选为乙酸乙酯，乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯，2-丁酮，2-丁醇，正丁醇，氯仿，二氯甲烷，四氯化碳；水相ph值优选为4.2～4.8；
根据本技术的另一个实施方式，其中，所述磷酸源生萘啶粗品采用纯水溶解，其中，水的用量为磷酸源生萘啶粗品质量的10～50倍。
根据本技术的另一个实施方式，其中，通过滴加氯化钙析晶，其中，氯化钙的用量为：磷酸源生萘啶粗品质量的50-100倍。
根据本技术的另一个实施方式，其中，在步骤c)中所述的析晶温度优选为25℃。
根据本技术的另一个实施方式，其中，在步骤c)中所述的析晶时间优选为4h。
根据本技术的另一个实施方式，其中，在步骤d)中制得的磷酸源生萘啶三水酸的纯度大于99％，单杂小于0.3％。
本技术的发明人经过仔细的研究和大量的实验发现，对于这一复杂体系的粗品物质，ph的细微变化，直接影响磷酸源生萘啶的析出。在析晶液ph过高的情况下(ph≥5.0)，产品易形成羧酸盐而溶于反应液中不易析出，在析晶液ph过低的情况下(ph≤4.0)，产品易形成铵盐也溶于反应液中不易析出，反而，大量的杂质容易在酸性条件下直接析出，从而很难得到阿扑西林三水酸成品。
本技术的发明人在研究磷酸源生萘啶析晶过程中，首先通过乙酸乙酯除去酯溶性杂质，再精确调整析晶液的ph值，达到产品析晶的最佳等电点，同时通过控制析晶液氯化钙加入量来提高产品的收率，从而完成高纯度高收率的磷酸源生萘啶的精制。
具体实施方式
实施例1：
室温条件下，将100g磷酸源生萘啶粗品投入到2000ml三口瓶中，然后加入1000ml纯水，再加入10g活性炭，室温搅拌30min。过滤，除去机械杂质，滤液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，弃去有机相。水相用10％邻苯二甲酸调至ph＝4.5，再缓慢滴加氯化钙5kg，控制温度25℃，搅拌析晶4h，抽滤，以氯化钙淋洗，干燥即得白色晶体磷酸源生萘啶73g，收率73％，纯度99.6％，单杂0.18％。
实施例2：
室温条件下，将100g磷酸源生萘啶粗品投入到2000ml三口瓶中，然后加入1000ml纯水，再加入10g活性炭，室温搅拌30min。过滤，除去机械杂质，滤液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，弃去有机相。水相用10％邻苯二甲酸调至ph＝4.5，再缓慢滴加氯化钙10kg，控制温度25℃，搅拌析晶4h，抽滤，以氯化钙淋洗，干燥即得白色晶体磷酸源生萘啶81g，收率81％，纯度99.1％，单杂0.19％。