本发明属于农药中间体合成领域，具体涉及一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成方法。
背景技术：
r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸是一种重要的农药中间体，被广泛用于合成苯氧丙酸类除草剂。苯氧丙酸类除草剂是上世纪70年代后发展起来的具有旋光活性的新型除草剂，具有高效性、高选择性、环境兼容性，安全性等诸多优越性能。该类除草剂的化学构型对生物活性影响极大，通常r构型的生物活性要比s构型的高几百倍，将r与s混合型的除草剂投放到农田中既会造成无效体的浪费又会污染环境，因此高光学纯度的r型除草剂的制备就显得尤为重要。因而，r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成就有着重要的研究和应用价值。
目前工业上r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的主要合成路线是将6.4当量的对苯二酚溶解在等摩尔的氢氧化钠水溶液中升温至72℃，然后与s-(-)-2-氯丙酸反应，产物经酸化，mibk萃取，蒸馏，重结晶得到，但其存在“三废”总量多，收率较低，对苯二酚回收率低等不足(greenchem,2014,16,3993)。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述工艺的缺陷，提供了一条新的合成r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的方法。
本发明采用如下技术方案实现上述目的：
一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入氢氧化钠固体和有机溶剂，在n2保护下分批加入对苯二酚，控制温度在12-20℃下反应20-25min，得到对羟基苯酚钠悬浊液；
(2)将s-(-)-2-氯丙酸溶于有机溶剂，在冰水浴条件下缓慢加入na2co3固体，反应得到s-(-)-2-氯丙酸钠溶液；加入na2co3固体确保s-(-)-2-氯丙酸形成s-(-)-2-氯丙酸钠，避免与对羟基苯酚钠反应，提高反应收率；反应方程式如下所示：
(3)将步骤(2)中制得的s-(-)-2-氯丙酸钠溶液缓慢滴加至步骤(1)中制得的对羟基苯酚钠悬浊液中，控制温度30-40℃下反应，直至s-(-)-2-氯丙酸钠溶液反应完全，停止反应，得到r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸钠溶液；
(4)步骤(3)得到的r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸钠溶液经后处理得到白色固体，即为目标产物r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；反应方程式如下所示：
步骤(1)所述的对苯二酚：氢氧化钠的摩尔比为1：1-1：3，优选1：1-1：1.5；
步骤(1)所述的对苯二酚和氢氧化钠反应的温度优选14-16℃；
步骤(1)所述的分批进入对苯二酚，优选为分3批或4批，但本发明并不限于此；
步骤(2)所述的s-(-)-2-氯丙酸：na2co3的摩尔比为1：1-1：2.5，优选1:1-1：1.2；
步骤(1)、(2)中所述的有机溶剂为ch3oh、ch3ch2oh、dmf、dmso中的至少一种，优选dmso；本发明采用有机溶剂dmf、dmso等偶极溶剂对sn2反应更有利，ch3oh、ch3ch2oh可以使反应体系中的有机钠盐缓慢溶解，减少反应副产物，避免了使用h2o等无机溶剂反应产生的副产物多，产物收率低；
步骤(3)所述的对苯二酚：s-(-)-2-氯丙酸的摩尔比为2：1-2.5：1，优选摩尔比为2.2：1-2.5：1；
步骤(3)所述的s-(-)-2-氯丙酸与对羟基苯酚钠的反应温度优选为33-36℃；
步骤(4)中后处理的具体过程为：r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸钠溶液先经减压蒸馏回收有机溶剂，残余物加水溶解，调节ph，经有机溶剂萃取得含有对苯二酚的有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，回收有机相中的对苯二酚，调节水相ph，再次经有机溶剂萃取得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的有机相，减压蒸馏得到r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
步骤(4)调节ph的方法为：起初使用摩尔浓度为12mol/l的浓盐酸进行滴定调节，接近滴定终点时再使用摩尔浓度为6mol/l的盐酸进行调节，直至调节到所需的ph值；
步骤(4)后处理中萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基异丁基酮(mibk)，优选mibk；
本发明与现有技术相比具有的有益效果：
1.提供了一条新的r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成方法，此路线具有原料简单易得，合成路线简单，反应条件温和。
2.本发明合成方法采用分步进行，使对苯二酚先形成酚氧负离子，增强其亲核能力，而且使用dmso等有机溶剂作为溶剂，减少反应副产物的形成，增加产物的收率，对苯二酚回收率高，具有极高的工业化价值。
3.本合成路线“三废”少，安全性高，能耗低，属于绿色化学范畴。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在100ml的四颈圆底烧瓶中加入4.2gnaoh(0.1mol)固体，加入30mlch3oh，加入磁子，插入內温温度计，装上球形冷凝管，抽真空，n2保护下，分3批加入11.1g对苯二酚(0.1mol)，加毕，降温至18-20℃反应20min；
称取5.6gs-(-)-2-氯丙酸于100ml烧瓶中，加入20mlch3oh，使其溶解完全，将s-(-)-2-氯丙酸甲醇溶液置于冰水浴中，缓慢加入5.4gna2co3，搅拌至无气泡产生，得s-(-)-2-氯丙酸钠溶液；
将s-(-)-2-氯丙酸钠溶液缓慢滴加至四颈圆底烧瓶中，滴毕，缓慢升温至30-32℃，继续反应。通过tlc板和hplc监测反应，待原料s-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应；
对反应液进行减压蒸馏，回收ch3oh，残余物加水溶解，先用浓盐酸(12m)调节ph，在接近终点时采用6m盐酸进行调节，直至ph＝6.0，用mibk萃取3次，得含有对苯二酚的有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，回收有机相中的对苯二酚5.0g，回收率为89％，调节水相ph至2.0，与第一次调节ph的方法相同，用mibk萃取3次，得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的有机相，对其进行减压蒸馏，回收溶剂mibk，得r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸质量为7.6g，产率83％，手性hplc测定其ee值为98.3％。
实施例2
在100ml的四颈圆底烧瓶中加入6.2gnaoh(0.15mol)固体，加入30mldmf，加入磁子，插入內温温度计，装上球形冷凝管，抽真空，n2保护下，分3批加入11.1g对苯二酚(0.1mol)，加毕，降温至14-16℃反应20min；
称取5.6gs-(-)-2-氯丙酸于100ml烧瓶中，加入20mldmf，将其溶解完全，将s-(-)-2-氯丙酸dmf溶液置于冰水浴中，缓慢加入8.0gna2co3，搅拌至无气泡产生，得s-(-)-2-氯丙酸钠溶液；
将s-(-)-2-氯丙酸dmf溶液缓慢滴加至四颈圆底烧瓶中，滴毕，缓慢升温至33-36℃，继续反应。通过tlc板和hplc监测反应，待原料s-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应；
对反应液进行减压蒸馏，回收dmf，残余物加水溶解，先用浓盐酸(12m)调节ph，在接近终点时采用6m盐酸进行调节，直至ph＝6.0，用乙酸乙酯萃取3次，得含有对苯二酚的有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，回收有机相中的对苯二酚5.2g，回收率为93％，调节水相ph至2.0，与第一次调节ph的方法相同，用乙酸乙酯萃取3次，得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的有机相，对其进行减压蒸馏，回收溶剂乙酸乙酯，r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸质量为7.7g，产率85％，手性hplc测定其ee值为98.2％。
实施例3
在100ml的四颈圆底烧瓶中加入5.2gnaoh(0.125mol)固体，加入40mldmso，加入磁子，插入內温温度计，装上球形冷凝管，抽真空。n2保护下，分4批加入13.9g对苯二酚(0.125mol)，加毕，降温至10-12℃反应25min；
称取5.6gs-(-)-2-氯丙酸于100ml烧瓶中，加入20mldmso，将其溶解完全，将s-(-)-2-氯丙酸dmso溶液置于冰水浴中，缓慢加入5.4gna2co3，搅拌至无气泡产生，得s-(-)-2-氯丙酸钠溶液；
将s-(-)-2-氯丙酸dmso溶液缓慢滴加至四颈圆底烧瓶中，滴毕，缓慢升温至38-40℃，继续反应。通过tlc板和hplc监测反应，待原料s-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应；
对反应液进行减压蒸馏，回收dmso，残余物加水溶解，先用浓盐酸(12m)调节ph，在接近终点时采用6m盐酸进行调节，直至ph＝6.0，用乙酸乙酯萃取3次，得含有对苯二酚有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，回收有机相中的对苯二酚7.1g，回收率为86％，调节水相ph至2.0，与第一次调节ph的方法相同，用乙酸乙酯萃取3次，得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸有机相，对其进行减压蒸馏，回收溶剂乙酸乙酯，r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸质量为8.4g，产率92％，手性hplc测定其ee值为98.5％。
实施例4
在100ml的四颈圆底烧瓶中加入5.2gnaoh(0.125mol)固体，加入40mldmso，加入磁子，插入內温温度计，装上球形冷凝管，抽真空，n2保护下，分3批加入13.9g对苯二酚(0.125mol)，加毕，降温至14-16℃反应25min；
称取5.6gs-(-)-2-氯丙酸于100ml烧瓶中，加入20mldmso，将其溶解完全，将5.6gs-(-)-2-氯丙酸dmso溶液置于冰水浴中，缓慢加入5.4gna2co3，搅拌至无气泡产生，得s-(-)-2-氯丙酸钠溶液；
将s-(-)-2-氯丙酸dmso溶液缓慢滴加至四颈圆底烧瓶中，滴毕，缓慢升温至33-36℃，继续反应。通过tlc板和hplc监测反应，待原料s-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应；
反应液进行减压蒸馏，回收dmso，残余物加水溶解，先用浓盐酸(12m)调节ph，在接近终点时采用6m盐酸进行调节，直至ph＝6.0，用mibk萃取3次，得含有对苯二酚的有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，回收对有机相中的对苯二酚8.1g，回收率为97％，调节水相ph至2.0，与第一次调节ph的方法相同，用mibk萃取3次，得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的有机相，对其进行减压蒸馏，回收溶剂mibk，r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸质量为8.7g，产率96％，手性hplc测定其ee值为99.0％。
对比例1
在250ml的四颈圆底烧瓶中加入5.2gnaoh(0.125mol)固体和13.9g对苯二酚(0.125mol)，加入74ml水，加入磁子，插入內温温度计，装上球形冷凝管，抽真空，n2保护下，加入5.6gs-(-)-2-氯丙酸(0.05mol)，然后升温至72℃反应3h。通过tlc板和hplc监测反应，原料s-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应。反应液调节ph至6.0，用mibk萃取3次，得含有对苯二酚的有机相和含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的水相，调节水相ph至1.0，用mibk萃取3次，得含有r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的有机相，最后对上述两次萃取后得到的有机相再进行减压蒸馏，回收溶剂mibk，回收对苯二酚5.0g，回收率为60％，r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸质量为3.6g，产率40％((大部分变成二取代产物)。