本发明属于新化合物制备方法领域，尤其是一种1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的合成方法及其应用。
背景技术：
苯并咪唑并吡嗪酮类衍生物一般具有较好的生物活性，具有抗肿瘤和抗菌活性。前期研究结果显示：取代的多环芳基与杂芳基吡嗪酮化合物，可以抑制凝血级联的丝氨酸蛋白酶，可以抑制血小板聚集物的形成、纤维蛋白的生成、血栓等有关血液和血管的阻塞疾病，也可以预防或治疗血管中的凝块，在治疗学上可用于治疗或预防不稳定的绞痛、心肌梗塞、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成等血液血管疾病。该化合物的合成主要采用传统的合成方法，合成步骤较长，工艺复杂。近年来化学家们一直在尝试不同的合成方法，其中利用多组分反应在此类化合的合成中得到了很好的利用。有报道称（synlett,2014,25,225-228），可以使用boc保护的氨基酸作为多组分反应的原料，然后和酯基在酸性条件下缩合得到该类化合物。还有报道是采用的boc保护的异氰作为原料（tetrahedronletters,2015,56,4616-4618），首先合成苯并咪唑环，然后再关环得到该类化合物。本发明是利用价格便宜易得的溴乙酸为原料，通过与苯并咪唑环缩合，得到苯并咪唑并吡嗪酮类衍生物。此方法与其他方法对比，表现为原料易得，合成工艺简短，后处理简单，收率较高等特点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的制备方法及其应用，本发明具有后处理操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
本发明的目的在于克服现有的合成路线，提供一种新的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的合成方法。
1.一种1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的结构通式如下：
2.其中1所述的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物，其所述的r1为氢原子、甲基和卤素；r2为碳数为1-6的烷基、苯基取代基；r3为碳数为1-6的烷基、芳基和杂芳基。
3.一种1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的制备方法,其特征在于：利用多组分ugi反应得到的化合物在不需要提纯的前提下，采用10%三氟乙酸和二氯乙烷的酸性溶液溶解，微波辅助反应，在60℃的条件下反应10分钟，就可以得到脱boc保护的苯并咪唑类化合物。然后该化合物在碳酸钾的碱性条件下，再次通过微波辅助反应，80℃的条件下反应10分钟，得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单。
4.而且，合成路线如下：
5.所述的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点和积极效果。
（1）本发明以ugi反应为基础，首先经过酸性条件下脱去保护基团形成苯并咪唑类化合物，然后再在碱性条件下的关上吡嗪酮环，经过简单的一步提纯操作，得到具有潜在生物活性的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮类衍生物。
（2）本发明具有合成步骤简短、一步提纯操作，反应条件温和、后处理容易，收率较高、成本低等优点。
附图说明
图1为1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的结构通式。
图2为本发明2-苄基-4-（3-溴苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图3为本发明2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图4为本发明2-苄基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图5为本发明2-苄基-4-（对甲苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图6为本发明2-苄基-4-（3,4-二氯苯基）-7,8-二甲基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图7为本发明2-苄基-4-（4-氯苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图8为本发明2-环己基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
图9为本发明4-（3,4-二氯苯基）-2-苯乙基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的核磁谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明提供下式化合物：
其中1所述的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物，其所述的r1为氢原子、甲基和卤素；r2为碳数为1-6的烷基、苯基取代基；r3为碳数为1-6的烷基、芳基和杂芳基。
本发明特别化合物包括：（1）2-苄基-4-（3-溴苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（2）2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（3）2-苄基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（4）2-苄基-4-（对甲苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（5）2-苄基-4-（3,4-二氯苯基）-7,8-二甲基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（6）2-苄基-4-（4-氯苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（7）2-环己基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
（8）4-（3,4-二氯苯基）-2-苯乙基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮。
合成其中1所述的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的关键步骤是：利用多组分ugi反应，常温条件下得到ugi产物，该化合物在未提纯的条件下，进行下一步反应，采用10%三氟乙酸和二氯乙烷的酸性条件下，再次通过微波辅助在60℃反应10分钟，得到苯并咪唑类衍生物。然后，采用碳酸钾的碱性条件，微波辅助反应，在80℃的条件下反应10分钟，再通过一步提纯操作，就可以得到1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮类衍生物，此反应过程简短，反应后处理简单，产率较高等特点。
本发明的分离提纯均采用的是柱层析的方法，所用的溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。
该1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的合成路线，
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为杂芳基，即2-苄基-4-（3-溴苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和3-溴苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-（3-溴苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率81%。
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实施例2
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为苄基，即2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和4-甲氧基苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-（4-甲氧基苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮，产率76%。
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实施例3
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为烷基，即2-苄基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率72%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j=8.1hz,1h),7.35-7.29(m,7h),7.23-7.15(m,5h),7.10(d,j=8.1hz,1h),6.12(s,1h),4.87(d,j=14.6hz,1h),4.80-4.71(m,2h),4.64(d,j=14.6hz,1h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.7,144.9,143.7,135.2,135.1,133.0,129.2,129.0,128.3,128.2,126.3,123.2,123.1,119.7,110.1,60.9,50.7,44.6.lc/mscalculatedforc23h20n3o[m+h]+,354;found354。
实施例4
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为苄基，即2-苄基-4-（对甲苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和对甲基苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-（对甲苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率84%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j=8.1hz,1h),7.34-7.28(m,4h),7.24-7.22(m,2h),7.20-7.04(m,6h),6.07(s,1h),4.87(d,j=14.6hz,1h),4.80-4.70(m,2h),4.63(d,j=14.6hz,1h),2.32(s,3h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.8,144.9,143.7,139.0,135.1,133.1,132.3,129.9,129.0,128.3,128.2,126.2,123.2,123.0,119.7,110.1,60.7,50.6,44.6,21.1.lc/mscalculatedforc24h22n3o[m+h]+,368;found368。
实施例5
其中r1为甲基，r2为苯基，r3为苄基，即2-苄基-4-（3,4-二氯苯基）-7,8-二甲基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和3,4-二氯苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-（3,4-二氯苯基）-7,8-二甲基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率79%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.39(d,j=8.3hz,1h),7.33-7.30(m,4h),7.23-7.21(m,2h),6.94(dd,j=8.4,2.1hz,1h),6.80(s,1h),5.98(s,1h),4.84(d,j=14.6hz,1h),4.70(s,2h),4.61(d,j=14.6hz,1h),2.34(s,3h),2.28(s,3h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.8,143.5,142.2,135.5,134.9,133.6,133.4,132.7,132.6,131.2,131.1,129.1,128.4,128.4,128.3,125.5,119.9,109.9,59.7,50.8,44.6,20.5,20.3.lc/mscalculatedforc25h22cl2n3o[m+h]+,450;found450。
实施例6
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为苄基，即2-苄基-4-（4-氯苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和4-氯苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苄基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-苄基-4-（4-氯苯基）-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率83%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j=8.1hz,1h),7.32-7.28(m,6h),7.24-7.17(m,3h),7.10(d,j=8.5hz,2h),7.05(d,j=8.1hz,1h),6.08(s,1h),4.85(d,j=14.6hz,1h),4.75(s,2h),4.65(d,j=14.6hz,1h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.2,144.7,143.7,135.2,134.9,133.7,132.9,129.5,129.1,128.3,127.7,123.4,123.2,119.8,110.0,60.2,50.7,44.6.lc/mscalculatedforc23h19cln3o[m+h]+,388;found388。
实施例7
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为烷基，即2-环己基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和环己基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标2-环己基-4-苯基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率78%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j=8.1hz,1h),7.32-7.28(m,4h),7.20(t,j=7.6hz,1h),7.16-7.12(m,3h),6.05(s,1h),4.83(d,j=16.9hz,1h),4.67(d,j=16.9hz,1h),4.53-4.46(m,1h),1.88-1.68(m,6h),1.58-1.33(m,4h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.2,145.8,143.7,135.2,133.2,129.2,128.8,126.1,123.2,123.1,119.7,109.9,60.9,53.7,40.0,29.7,29.2,25.6,25.5,25.3.lc/mscalculatedforc22h24n3o[m+h]+,346;found346。
实施例8
其中r1为氢原子，r2为苯基，r3为杂芳基，即4-（3,4-二氯苯基）-2-苯乙基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将boc保护的苯胺化合物（0.5毫摩尔）和3,4-二氯苯甲醛（0.5毫摩尔）溶解在1.0毫升的甲醇中，然后再将溴乙酸（0.5毫摩尔）和苯乙基异氰化合物（0.5毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测反应，溶液使用氮气吹干。然后使用10%三氟乙酸和二氯乙烷的溶剂溶解后，在微波60℃条件下再次反应10分钟，将溶液旋干后采用二氯甲烷（30毫升）溶解，饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×15毫升)，得到的有机相产物再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入碳酸钾（2.5毫摩尔），在微波炉中80℃反应10分钟。该溶液旋干后使用二氯甲烷（30毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2×15毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，得到的产物再次硅胶柱进行分离，得到目标4-（3,4-二氯苯基）-2-苯乙基-1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮化合物，产率71%。
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本发明所涉及的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物的关键步骤是：利用多组分ugi反应，常温条件下得到ugi产物，该化合物在未提纯的条件下，使用10%三氟乙酸和二氯乙烷溶解，在微波60℃条件下反应10分钟。经过旋干和洗涤操作后，再次溶解在乙腈溶液中，采用碳酸钾的碱性条件，微波辅助反应，在80℃下反应10分钟，得到目标产物。本发明所涉及的1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4h）-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。