本发明涉及n-(2-(6-氟-lh-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(inn名称艾达鲁吡啶(idalopirdine))及其药学上可接受的盐的制备。
背景技术
n-(2-(6-氟-lh-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-ht6受体拮抗剂。它的化学结构在下文描绘为化合物(i)：
在美国专利号7,157,488中披露了n-(2-(6-氟-lh-吲哚-3-基)-乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的合成、它用于治疗障碍(如认知功能障碍)的用途以及包含此物质的药物组合物，该专利进一步描述了制备相应的单盐酸盐。
用于制造化合物(i)或其盐的改进方法披露于国际专利申请wo2011/076212中。
此外，wo2016/091997披露了通过使用硼氢化钠作为还原剂使用负载型ni催化剂合成n-(2-(6-氟-lh-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺。
如披露于wo2011/076212中的化合物(i)或其药学上可接受的盐的制备中的最终步骤在方案a中进行概述：
方案a
化合物(iv)的合成可以方便地如以下概述的进行：
化合物(iv)的合成包括以下步骤：
1)使2,2,3,3-四氟-1-丙醇经受甲苯磺酰化，以产生化合物(viii)；
2)并且使化合物(viii)在置换反应中与3-羟基苯甲醛在碱的存在下反应，以产生化合物(iv)。
如以上在方案a中描述的化合物(i)的合成中的步骤由以下各项组成：
1)在催化剂存在下氢化化合物(ii)，以获得化合物(iii)，并且以其l-(+)-酒石酸盐(1:1)的形式进行分离(方案a，步骤1)。
2)由其l-(+)-酒石酸盐(1:1)释放化合物(iii)(方案a，步骤2)，以形成化合物(iii)的游离碱
3)将化合物(iii)的游离碱与化合物(iv)在还原剂、尤其是硼氢化钠存在下反应，以形成化合物(i)(方案a，步骤3)
4)形成化合物(i)的hcl盐(1:1)(方案a，步骤4)。
然而，步骤3中用硼氢化钠的还原存在许多缺点：
a)长淬灭时间
b)产生大量废物
c)许多单元操作(例如，板层洗涤)
d)由于用硼氢化钠还原化合物(iv)，还在步骤3中发生醇化合物(ix)的形成，这导致降低化合物(i)的产率：
e)不容易转化为化合物(i)或不容易去除的稳定的硼-胺络合物如化合物(x)的形成：
f)作为化合物(i)和其盐中的杂质存在的烯醇醚化合物(xi)(e-和/或z-异构体)的形成：
因此，希望一种用于形成化合物(i)的更清洁并且多产的方法。这样一种方法已经被研发并且被披露于本专利申请中。
技术实现要素：
本发明披露了以上讨论的方法的另外的研发，其中，在这种新方法中，将化合物(iii)和化合物(iv)反应，以形成亚胺化合物(v)，将其随后还原，以便通过氢化形成化合物(i)，由此避免使用硼氢化钠。
在本发明的一个实施例中披露了一种用于制备化合物(v)的方法
该方法包括以下步骤：
1)在有或没有水的共沸分离的情况下，在溶剂或溶剂混合物中混合化合物(iii)和化合物(iv)
2)分离该沉淀的化合物(v)。
在本发明的另一方面，披露了一种用于制备化合物(i)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)在去除或不去除水下，在溶剂或溶剂混合物中由化合物(iii)和化合物(iv)形成化合物(v)，并且作为固体沉淀且分离化合物(v)：
2)在过渡金属催化剂存在下在溶剂或溶剂混合物中将化合物(v)与氢反应以形成化合物(i)
3)任选地作为盐分离化合物(i)。
即使当由低纯度(约92％uv面积hplc)的化合物(iii)开始时，所分离的化合物(v)也可以以高纯度(>99％uv面积hplc)获得。
在本发明的另一方面，披露了一种用于制备化合物(i)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)在溶剂或溶剂混合物中由化合物(iii)和化合物(iv)形成化合物(v)
2)在过渡金属催化剂存在下在溶剂或溶剂混合物中将该混合物与氢反应以形成化合物(i)
3)任选地作为盐分离化合物(i)。
发明详细说明
本发明的方法利用使用氢替代硼氢化钠作为还原剂。与如在wo2011/076212中描述的使用还原剂硼氢化钠相比，所披露的方法具有以上讨论的优点，并且产生更少的水，更廉价，并且允许更容易地分离化合物(i)或其药学上可接受的盐。
而且，与如在wo2011/076212中描述的用于获得化合物(i)的方法相比，在本发明的方法中需要更少的步骤(并且因此，在工厂中的单元操作)，因为不需要分离化合物(iii)的l-(+)-酒石酸盐(1:1)，并且化合物(i)的后处理更容易。
另一个优点是在如在此披露的经由化合物(v)的氢化形成化合物(i)中，没有观察到副产物化合物(ix)、化合物(x)和化合物(xi)。
化合物(v)的氢化提供了以uv面积hplc测量的具有良好纯度如超过95％或者甚至超过99％的化合物(i)。出人意料地，用在此披露的某些过渡金属催化剂(例如pd/c)氢化化合物(v)产生化合物(i)，其中产生自化合物(i)的n-脱苄基反应的副产物化合物(vi)不可检测或非常低量。
当盐形成后，可以进一步提高化合物(i)的纯度。如果需要，该盐可以被重结晶，并且进一步提高纯度(>99.7％uv面积hplc)。
因此，在一个实施例(e1)中，本发明涉及一种用于制备n-(2-(6-氟-lh-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(化合物(i))及其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)在去除或不去除水下，在溶剂或溶剂混合物中由化合物(iii)和化合物(iv)形成化合物(v)，并且
2)在过渡金属催化剂存在下在溶剂或溶剂混合物中在酸存在或不存在下将化合物(v)与氢反应以形成化合物(i)，并且
3)任选地加入酸以使化合物(i)作为盐沉淀。
在本发明的另一实施例(e2)中，披露了一种用于制备化合物(i)和其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
1)在去除或不去除水下，在溶剂或溶剂混合物中由化合物(iii)和化合物(iv)形成化合物(v)，并且
2)冷却该混合物以使化合物(v)作为固体沉淀，并且分离化合物(v)
3)在过渡金属催化剂存在下在溶剂或溶剂混合物中在酸存在或不存在下将化合物(v)与氢反应以形成化合物(i)，并且
4)任选地加入酸以使化合物(i)作为盐沉淀。
在实施例(e1)和(e2)中任一者的第一具体实施例中，在任一实施例的步骤1中在醇溶剂中形成化合物(v)。
在前一实施例的更具体实施例中，该醇溶剂是ipa。
在实施例(e1)和(e2)的任一者的第二具体实施例中，在任一实施例的步骤1中在烃溶剂中形成化合物(v)。
在前一实施例的更具体实施例中，该溶剂是甲苯或庚烷或甲苯和庚烷的溶剂混合物。
在前一实施例的更具体实施例中，该庚烷是正庚烷。
在第三实施例(e3)中，在其中形成化合物(v)(步骤1)的反应混合物的温度是在0℃与100℃之间、优选是在40℃与100℃之间。
在前一实施例的更具体实施例中，该反应混合物的温度是在60℃与80℃之间，如在70℃与80℃之间，特别是约75℃。
在第四实施例(e4)中，化合物(v)的沉淀((e2)的步骤2)通过将该混合物冷却至-10℃与30℃之间来进行。
在前一实施例的更具体的实施例中，将该混合物冷却至室温，如15℃至30℃，以使化合物(v)沉淀。
在第五实施例(e5)中，由具有在90％-99％(以uv面积hplc测量的)范围内、如90％-95％(以uv面积hplc测量的)纯度的化合物(iii)和化合物(iv)开始获得具有高于99％(以uv面积hplc测量的)纯度的化合物(v)。
在实施例(e1)和(e2)中任一者的实施例(e6)中，该氢化在包括醚、酯、醇或烃的溶剂或任意上述溶剂的溶剂混合物中进行。
在前一实施例的具体实施例中，该氢化在选自由thf、etoac、ipa和甲苯或其混合物组成的组的溶剂或溶剂混合物中进行。
在实施例(e1)和(e2)中的任一者的实施例(e7)中，在步骤1中通过共沸蒸馏来去除水。
在实施例(e1)和(e2)中的任一者的实施例(e8)中，化合物(v)的氢化在1巴至10巴、如1巴至8巴、如2巴至6巴的氢气压力下进行。在具体实施例中，该压力是1巴。
在实施例(e1)和(e2)的实施例(e9)中，化合物(v)的氢化在0℃至100℃的温度范围、如在20℃与80℃之间、如在20℃与60℃之间、如在20℃与40℃之间、如在20℃与30℃之间进行。
在前一实施例的具体实施例中，该氢化在室温、如在15℃至30℃的范围内进行。
在实施例(e1)和(e2)的具体实施例(e10)中，该过渡金属催化剂包含选自下组的金属，该组由铱、铑、铂、钌、铜和钯组成。
在前一实施例的更具体的实施例中，该氢化在负载在氧化硅、氧化铝、碳或其混合物中任一者上的过渡金属催化剂存在下进行。
在前一实施例的具体实施例(e11)中，该氢化在负载在碳上的钯(pd/c)存在下进行。
在前一实施例的更具体的实施例中，该氢化在具有0.05与0.1之间的负载量(以mol％计)的负载在碳上的钯(pd/c)存在下进行。
在一个实施例中，该氢化在酸添加剂存在下进行。
在前一实施例的具体实施例中，该氢化在选自由acoh、msoh、tfa、hcl和硫酸组成的组的酸存在下进行。
在前一实施例的更具体的实施例中，该氢化在选自acoh或msoh的酸存在下进行。
在实施例(e1)和(e2)的实施例(e12)中，通过加入酸将化合物(i)作为盐沉淀以获得相应的酸加成盐。
在前一实施例的具体实施例中，将化合物(i)作为药学上可接受的酸加成盐进行沉淀。
在前一实施例的具体实施例中，将化合物(i)作为1:1hcl盐进行沉淀。
化合物(i)与多种多样的有机酸和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐并且包括通常在制药化学中使用的生理学上可接受的盐。此类盐也是本发明的一部分。此类盐包括熟练技术人员已知的列于berge,s.m.等人，j.pharm.sci.[药物科学杂志]1977，66，1-19中的药学上可接受的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用源自有机酸的盐，这些有机酸是如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此，此类药学上可接受的盐包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1、4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐(heptarioate)、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯-磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
以下缩写在整个说明书中使用：
“nd”是未检测出的。
“ipa”是2-丙醇
“thf”是四氢呋喃
“etoac”是乙酸乙酯
“acoh”是乙酸
“msoh”是甲磺酸
“tfa”是三氟乙酸
“dea”是二乙胺
“aq”是水性的。
“rt”是室温。
“approx.”是大约
“min”是分钟
“h”是小时
“g”是克。
“ml”是毫升。
“w/w”是重量/重量。
“v/v”是体积/体积。
“lc-ms”是液相层析质谱法
“hplc”是高效液相色谱法
“pd/c”是钯炭。
“pt/c”是铂炭。
“rh/氧化铝”是氧化铝上的铑。
“ru/c”是在碳上的钌
“ir/caco3”是在碳酸钙上的铱
“cu/c”是在炭中的铜纳米颗粒
“pricattm”是来自庄信万丰有限公司(johnsonmattheyltd.)的添加/未添加促进剂的一系列负载型催化剂的商标。
“arbocellbc200tm”是来自j.rettenmaier&
实验部分
通用实验
除非另行说明，在氮下进行所有反应。通过lc-ms监测反应。购买所有试剂并且不经进一步纯化而使用。在500或600mhz下记录nmr光谱(1hnmr)，并且相对于残余溶剂峰加以校准。对于nmr数据使用以下缩写：s，单峰；bs，宽单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰。将偶联常数四舍五入至最接近0.5hz。
lc-ms方法：
acquityuplcbehc181.7μm柱；2.1x50mm，在60℃下操作，其中二元梯度的流速为1.2ml/min，该二元梯度由水+0.1％甲酸(a)和乙腈+5％水+0.1％甲酸(b)组成。在254nm处检测uv。
hplc方法：
zorbaxbonus-rp5μm柱，2.6x250mm，在30℃下用由水和乙腈组成的1.0ml/min的二元梯度操作，其中加入0.5％dea，用tfa缓冲至ph2.3。在280nm处检测uv。
化合物清单：
(i)：2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-n-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙-1-胺
(ii)：2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙腈
(iii)：2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙-1-胺
(iv)：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛
(v)：(e)-n-(2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)甲烷-亚胺
(vi)：1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯
(vii)：2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-n,n-双(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙-1-胺
(viii)：2,2,3,3-四氟丙基4-甲基苯磺酸盐
(ix)：(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)甲醇
(x)：n-(2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)-n-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)硼烷胺
(xi)：2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-n-(3-((2,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)氧基)苄基)乙-1-胺
实例1：由化合物(iii)和化合物(iv)合成化合物(v)
方案b
在作为溶剂的ipa中：
在搅拌下将化合物(iii)(78g，0.438mol)和化合物(iv)(114g，0.483mol)在ipa(1480ml)中的混合物在70℃-75℃下加热3h。然后在搅拌下将该反应混合物冷却至40℃，并且接种化合物(v)，并且然后随后使其经过2h的时间缓慢冷却至室温，并且在室温下搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼用ipa(100ml)洗涤并在40℃下于真空中干燥，以产生呈固体的化合物(v)(142g，82％)，其具有根据1hnmr分析>99％的纯度。
化合物(v)的分析数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δh3.14(t,j＝7.0hz,2h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),4.38(t,j＝12.0hz,2h),6.07(tt,j＝5.0,53.0hz,1h),6.88(dt,j＝2.5,9.0hz,1h),6.99(s,1h),7.00(dd,j＝2.5,8.5hz,1h),7.02(dd,j＝2.5,9.5hz,1h),7.50(d,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.35(m,1h),7.54(dd,j＝5.5,8.5hz,1h),8.00(bs,1h),8.12(s,1h)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)δc26.9,62.1,65.4(t,j＝30,0hz),97.5(d,j＝26.0hz),108.1(d,j＝24.5hz),109.1(tt,j＝34.0,248.5hz),112.0,114.3,114.6(tt,j＝27.0,248.5hz),117.9,119.8(d,j＝10.5hz),122.4(d,j＝3.0hz),123.3,124.3,130.1,136.2(d,j＝12.5hz),138.1,157.7,160.1(d,j＝236.0hz),160.8。
在作为溶剂的甲苯中：
将化合物(iii)(4.50g，25.3mmol)和化合物(iv)(5.96g，25.3mmol)在甲苯(45ml)中的混合物在回流下加热2h，并且通过使用附接dean-stark水装置(约10ml的体积)的共沸蒸馏去除水。在搅拌下将该混合物缓慢冷却至室温，并且过滤所形成的悬浮液。将该滤饼用甲苯(10ml)洗涤，并在40℃下于真空下干燥，以产生呈固体的化合物(v)(7.68g，70％)。
实例2：由粗化合物(ii)合成化合物(v)
方案c
在室温下，向粗化合物(ii)(10.0g，57.4mmol，在lc-ms中uv纯度为96％)于氨水(65ml，24％w/w)和ipa(35ml)中的溶液里添加镍催化剂(来自庄信万丰有限公司的pricat型55/5p，2.99g，30％w/w)。该将混合物在4巴下在50℃下氢化20h。将该混合物冷却并且通过arbocellbc200tm过滤。将该混合物蒸干，并且加入更多ipa(100ml)。将该混合物再次蒸干以产生粗化合物(iii)。将该粗化合物(iii)(在lc-ms中uv纯度为92％)与化合物(iv)(13.6g，57.4mmol)一起溶解于ipa(75ml)中，并且将该混合物在75℃下加热1.5h。在搅拌下将该混合物冷却至45℃，并且接种化合物(v)，并且在搅拌下进一步缓慢冷却至室温，并且搅拌过夜。然后在搅拌下将该混合物在0℃下冷却1h，并且冷过滤。将该滤饼用ipa(10ml)洗涤并在40℃下于真空中干燥，以产生呈固体的化合物(v)(17.8g，78％)，其具有根据1hnmr分析>99％的纯度。
实例3：在化合物(v)的氢化中的催化剂筛选
通用程序(详见表1-3)：
向化合物(v)在溶剂(2ml)的溶液中加入催化剂和任何添加剂，并且在endeavor氢化装置(来自biotageab)中氢化该混合物24h。随后通过lc-ms分析该反应混合物。
表1.：铱、铑、铂和钌催化剂的筛选
1)以mol％计；2)以巴计；3)以℃计；4)来自在254nm(uv)处的lc-ms分析的产率(以％计)；5)来自庄信万丰有限公司的30型；6)来自庄信万丰有限公司的524型；7)1:1v/v混合物；8)来自庄信万丰有限公司的128m型；9)来自庄信万丰有限公司的600型。
表2.：铜催化剂的筛选1
1)所有反应在4巴压力和100℃下进行；2)以相对于化合物(v)的％w/w计；3)来自在254nm(uv)处的lc-ms分析的产率(以％计)；4)1:1v/v混合物；5)来自西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrichinc.)的在碳中的3％w/w铜纳米颗粒，货号#709107；6)来自西格玛-奥德里奇公司，货号#292583,+45μm；7)来自tekmatinc.的cun100型
表3.钯催化剂的筛选1
1)所有反应在1巴压力下进行；2)以mol％计；3)以℃计；4)来自在254nm(uv)处的lc-ms分析的产率(以％计)；5)来自庄信万丰有限公司的338型；6)1:1v/v混合物；7)来自庄信万丰有限公司的a701023-4型
实例4：由化合物(v)合成作为hcl-盐的化合物(i)
将化合物(v)(10.0g，25.2mmol)和5％pd/c催化剂(来自庄信万丰有限公司的5r338型，59.4％w/w水，0.265g，0.050mmol)在甲苯(50ml)和ipa(50ml)中的混合物在室温和1巴下氢化3h。通过arbocellbc200tm过滤该反应混合物，并且将滤液蒸干以产生化合物(i)。将化合物(i)溶解于ipa(30ml)和甲苯(70ml)中，并在室温下在剧烈搅拌下逐滴加入水性hcl(2.7ml，32.8mmol，37％w/w)。然后加入更多甲苯(100ml)，并且将该混合物浓缩至大约50％的初始体积。将所形成的悬浮液过滤，并且将沉淀用甲苯洗涤并在40℃下于真空中干燥，以产生作为hcl-盐(1:1)的呈固体的化合物(i)(10.3g，94％)，其中在lc-ms分析中uv纯度为99％。
实例5：由化合物(iii)和(iv)合成作为hcl-盐的化合物(i)
向化合物(iii)(4.50g，25.3mmol)和化合物(iv)(5.96g，25.3mmol)在甲苯(50ml)和ipa(50ml)中的混合物中加入5％pd/c催化剂(来自庄信万丰有限公司的5r338型，59.4％w/w水，0.265g，0.050mmol)，并且其后在室温和1巴氢气下氢化该混合物23h。通过arbocellbc200tm过滤该反应混合物，并且将滤液蒸干以产生化合物(i)。将化合物(i)溶解于ipa(30ml)和甲苯(70ml)中，并在室温下在剧烈搅拌下逐滴加入水性hcl(2.7ml，32.8mmol，37％w/w)。然后加入更多甲苯(100ml)，并且将该混合物浓缩至大约50％的初始体积。将所形成的悬浮液过滤，并且将沉淀用甲苯洗涤并在40℃下于真空中干燥，以产生作为hcl-盐(1:1)的呈固体的化合物(i)(9.59g，87％)，其中在lc-ms分析中uv纯度为94％。
实例6：由化合物(iii)和(iv)合成作为hcl-盐的化合物(i)
将化合物(iii)(11.0g，62mmol)和化合物(iv)(14.4g，59mmol)的混合物在75℃下在甲苯(120ml)和异丙醇(96ml)中加热3h。使该混合物冷却至室温，并且加入3％pt/c(来自赢创公司(evonik)的noblystp8080型，61.2％w/w水，3.06g，0.183mmol)。将该混合物在70℃-75℃和5巴下氢化16h。将该反应混合物冷却、过滤，并且将该滤液蒸干以产生粗化合物(i)(25.7g)。在室温下将该粗化合物(i)(使用24.7g，为分析保留1g)溶解于甲苯(205ml)中，并且用2％的氢氧化钠溶液(79ml)洗涤有机层两次，随后用氯化铵的3％溶液(74ml)和水(74ml)的混合物洗涤。经10min的时间加入稀释的盐酸溶液(由6.4ml37％w/w水性hcl和21.3ml水制备的)。加入乙腈(20ml)并且将该混合物加热至50℃。当冷却至30℃后，化合物(i)作为hcl-盐(1:1)沉淀，并且通过在室温下过滤将其分离，并用甲苯/乙腈、稀释的hcl和水的混合物洗涤。在65℃下在真空下干燥湿产物过夜，以提供干的作为hcl盐(1:1)的化合物(i)(20.4g,47mmol,对于所取的1g样品校正的83％产率)，其中在hplc分析中的uv纯度是99.1％。
实例7：作为hcl-盐(1:1)的化合物(i)的再沉淀
将作为hcl盐(1:1)的化合物(i)(20.0g，在hplc分析中99.1％的uv纯度)在甲苯(160ml)和乙腈(60ml)中的悬浮液加热至73℃，以获得溶解，并且然后冷却至51℃，接种作为hcl盐(1:1)的化合物(i)(100mg)，并且进一步冷却至20℃。过滤所形成的悬浮液，并且用甲苯/乙腈的混合物洗涤该滤饼。在65℃下在真空下干燥湿产物过夜，以提供干的作为hcl盐(1:1)的化合物(i)(17.5g，88％)，其中在hplc分析中的uv纯度是99.7％。