其中，r1选自c1-c6烷基、芳基和氢，r2a选自c1-c6烷基和氢，r2b选自c1-c6烷基和氢，或者r1和r2a或r2b连同它们附接的氮和碳原子一起形成3-7元饱和环，所述环任选地包含从1至3个独立地选自s、o和n的杂原子并且任选地被从1至3个独立地选自羟基、＝o、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基的基团取代，并且r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、硝基和卤素。此外，本发明涉及具有式(ix)的化合物的还原，以产生具有式(i)的化合物：
已知一些具有通式(i)的吡啶基咪唑酮具有除草活性，如在wo2015/059262、wo2015/052076和us4600430中所述的。
一些具有式(i)的吡啶基咪唑酮衍生物的制备方法在wo2015/059262、wo2015/052076和us4600430中披露。本发明提供了使用较少的工艺步骤(因此呈现如更高的生产能力和更少量的废物的优势)以及更有吸引力的条件(例如提供更少量的副产物并且避免低温和高温条件和过渡金属催化剂)来制备此类化合物的独特方法。此外，本发明适于商业化规模生产。
已经描述(wo2015/052076)了一些具有式(i)(r2b＝氢)的化合物可以通过氨基-吡啶(v)与氯甲酸苯酯反应给出氨基甲酸酯产物(vi)来制备。与经适当取代的氨基-酯(vii)的后续反应给出具有式(viii)的化合物，后续环化给出具有式(ix)的化合物，并且用例如硼氢化钠进行还原给出具有式(i)的化合物。由于步骤的数量和需要制备氨基甲酸苯酯衍生物并在偶联步骤后分离苯酚副产物，此方法仍然不令人满意。而且，氨基吡啶通常需要在若干步骤中制成，例如，经由吡啶(ii)的氧化和相应的吡啶n-氧化物(iii)的卤化来给出卤代吡啶(iv)(x＝f、cl、br)以及用氨或氨衍生物进行的取代。
方案1
对于具有式(i)的化合物非常有吸引力的方法将包括在3位的乙内酰脲部分的芳基化，这直接提供了具有式(ix)的中间体。然而，由于乙内酰脲部分的低亲核性，在3位的乙内酰脲的芳基化被描述为非常困难。典型地，需要高温和过渡金属催化剂的存在(ep436426、wo2015100613、wo2010029119)。在许多情况下，产物产率令人失望地低并且必须采用化学计量的芳基铋、芳基硼或芳基铅衍生物作为芳基化试剂(synlett[合成快报]2006，14，2290-2292，，j.org.chem.[有机化学杂志]1996，61，5865-5870)。这种方法对于大规模制造并不令人满意，并且非常需要可替代的乙内酰脲芳基化方法。因此，本发明的目的是提供一种经由中间状态具有式(ix)的芳基化乙内酰脲化合物制备具有式(i)的化合物的简短且可规模化的方法。
出乎意料地，已经发现，在活化剂和碱的存在下，具有式(x)的化合物可以与具有式(iii)的化合物直接偶联-迄今未知的乙内酰脲与吡啶-n-氧化物的偶联。具有式(ix)的化合物然后可以被还原成具有式(i)的化合物(方案2)。因此本发明提供了一种用于生产具有式(ix)的化合物的一步方法，以及另外，一种用于制备具有式(i)的除草活性的化合物的简短且可规模化的方法。
方案2
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式(ix)的化合物的方法
其中
r1选自c1-c6烷基、芳基和氢；
r2a选自c1-c6烷基和氢；
r2b选自c1-c6烷基和氢；
或者r1和r2a或r2b连同它们附接的氮和碳原子一起形成3-7元饱和环，所述环任选地包含从1至3个独立地选自s、o和n的杂原子并且任选地被从1至3个独立地选自羟基、＝o、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基的基团取代；并且
r3、r4、r5和r6独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、硝基和卤素；
所述方法包括使具有式(iii)的化合物
其中，r3、r4、r5和r6是如上定义的，与具有式(x)的化合物
其中，r1、r2a和r2b是如上定义的，在活化剂和碱的存在下反应以形成具有式(ix)的化合物
其中，r1、r2a、r2b、r3、r4、r5和r6是如上定义的。
有利地，然后通过还原具有式(ix)的化合物产生具有式(i)的化合物。
在本发明的特别优选的实施例中，r1、r2a、r2b、r3、r4、r5和r6的优选基团以其任何组合是如以下列出的。
优选地，r1选自氢和c1-c4烷基或者r1和r2a或r2b形成基团-ch2ch2ch2ch2-。更优选地，r1选自氢和甲基并且更优选地，甲基。
优选地r2a选自氢和c1-c4烷基或者r1和r2a形成基团-ch2ch2ch2ch2-。更优选地，r2a选自氢和甲基并且更优选地，氢。
优选地r2b选自氢和c1-c4烷基或者r1和r2b形成基团-ch2ch2ch2ch2-。更优选地，r2b选自氢和甲基并且更优选地，氢。
优选地，r3选自氢、c1-c4卤代烷基和卤素。更优选地，r3选自氢、氯、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，r3是氢。
优选地，r4选自氢、c1-c4卤代烷基和卤素。更优选地，r4选自氢、氯、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，r4选自氢和三氟甲基并且更优选地，氢。
优选地，r5选自氢、c1-c4卤代烷基和卤素。更优选地，r5选自氢、氯、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，r5选自氢、三氟甲基和氯。更优选地，r5是三氟甲基。
优选地，r6选自氢、c1-c4卤代烷基和卤素。更优选地，r6选自氢、氯、二氟甲基和三氟甲基。更优选地，r6是氢。
以下方案3更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义与如以上定义的相同。起始材料以及中间体可以在用于下一步骤之前，通过现有技术的方法(例如层析、结晶、蒸馏和过滤)进行纯化。
方案3
步骤(a)：
可以通过使具有式(iii)的化合物与具有式(x)的化合物在活化剂和碱的存在下反应来有利地制备具有式(ix)的化合物。
合适的碱包括但不限于三烷基胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、吡啶衍生物、二烷基苯胺衍生物以及衍生物(x)的碱金属盐。特别优选的是三烷基胺类和碱金属碳酸盐如二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、碳酸钠和碳酸钾。更优选地，碱是二异丙基乙胺。碱的量典型地在1与20当量之间、更优选地在1与10当量之间。
合适的活化剂包括但不限于氯甲酸酯、胺甲酰氯、磺酸氯化物、磺酸酐、氯磷酸酯、磷酸酐、羧酸酐和羧酸氯化物。优选的活化剂是氯甲酸酯、磺酸氯化物和磺酸酐。特别优选的活化剂是氯甲酸酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸苯酯。最优选的活化剂是氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯并且更优选地，氯甲酸甲酯。活化剂的量典型地在1.00与10.00当量之间、更优选地在1与5当量之间。
具有式(iii)与具有式(x)的化合物之间的反应优选地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括但不限于非质子有机溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯。优选的溶剂是乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃并且更优选地，乙腈。
优选地通过向具有式(iii)和(x)的化合物和碱的混合物中添加活化剂来进行具有式(iii)与(x)的化合物之间的反应。
反应可以在从0℃至150℃、优选地从20℃至100℃并且最优选地从50℃至100℃(例如不低于0℃、优选地不低于20℃并且更优选地不低于50℃；例如不超过150℃、优选地不超过100℃)的温度下进行。
在不可商购的情况下，吡啶n-氧化物(iii)可以通过例如下文和如在j.march，advancedorganicchemistry[高等有机化学]，第4版，wiley[威利出版社]，纽约，1992中详述的文献途径来制备：
用于实现这些转化的合适条件列于j.march，高等有机化学，第4版，威利出版社，纽约，1992。
在不可商购的情况下，乙内酰脲(x)可以通过例如下文和如在chem.rev.[化学评论]，1950，46，403-470中详述的文献途径来制备：
用于实现这些转化的合适条件列于化学评论，1950，46，403-470中。
步骤(b)：
可以通过使具有式(ix)的化合物与还原剂反应来有利地制备具有式(i)的化合物。原则上可以采用本领域技术人员已知的用于选择性还原乙内酰脲结构的任何还原剂。合适的还原剂包括但不限于硼氢化物、铝氢化物、硼烷、金属、金属氢化物、在催化剂存在下的硅烷、在催化剂存在下的氢以及在催化剂存在下的甲酸。合适的催化剂对本领域的技术人员是已知的。优选的还原剂是dibal-h、硼烷、nabh4、libh4、kbh4、liaih4、聚甲基氢硅氧烷、苯基硅烷、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠和四甲基二硅氧烷。一些最优选的试剂包括但不限于nabh4和dibal-h并且更优选地，nabh4。
还原剂的量典型地在0.25与4.0当量之间。例如，nabh4的量典型地在0.25与3.00当量之间、更优选地在0.3与1.5当量之间。dibal-h的量在1.0与4.0当量之间、更优选地在1.0与2.0当量之间。
化合物(ix)至化合物(i)的还原优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂是质子溶剂或疏质子溶剂或两者的混合物。合适的质子溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇和水。合适的疏质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯苯、二氯苯、二甲苯和甲苯。溶剂的选择将取决于还原剂。例如，当还原剂是nabh4时，合适的溶剂包括但不限于质子溶剂以及质子和疏质子溶剂的混合物如甲醇、乙醇、水、水/thf混合物以及甲醇/thf混合物，并且更优选地，溶剂是甲醇/thf混合物；当还原剂是dibal-h时，合适的溶剂包括但不限于疏质子溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷和甲苯。
所述反应可以在从-20℃到100℃、优选地从-10℃到30℃的温度下(例如，不低于-20℃、优选地不低于-10℃，例如，不高于100℃、优选地不高于30℃)进行。
许多具有式(ix)的特定中间体是新颖的。同样，本发明还提供了一种新颖的选自下组的具有式(ix)的中间体，该组由以下各项组成：
在本发明的方法中使用的这些化合物可以作为不同的几何异构体或以不同的互变异构形式存在。本发明涵盖了所有的此类异构体和互变异构体，以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式(例如氘化的化合物)的生产。
在本发明的方法中使用的这些化合物还可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生光学异构体和非对映异构体。尽管没有相对于立体化学示出，本发明包括所有此类光学异构体和非对映异构体连同外消旋的和拆分的对映异构体纯的r和s立体异构体以及这些r和s立体异构体的其他混合物及其农用化学上可接受的盐。应认识到某些光学异构体或非对映异构体可以具有超越另一种的有利特性。因此，在对本发明进行披露并且提出权利要求时，当披露外消旋混合物时，明显地考虑了两种光学异构体(包括非对映异构体)(实质上不含另一种)进行了披露并且提出权利要求。
如在此使用的，烷基是指脂肪族烃链并且包含具有例如1至6个碳原子的直链以及支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基以及异己基。
如在此使用的，卤素、卤化物和卤基是指碘、溴、氯以及氟。
如在此使用的，卤代烷基是指如上文所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子已经被如上文所定义的卤素原子替代。优选的卤代烷基基团是二卤代烷基和三卤代烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基。优选的卤代烷基基团是氟烷基基团，尤其是二氟烷基和三氟烷基基团，例如，二氟甲基和三氟甲基。
如在此使用的，硝基是指基团-no2。
如在此使用的，芳基是指具有一个单环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(其中至少一个环是芳香族的(例如，茚满基、萘基))的从6至10个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。优选的芳基基团包括苯基、萘基等。最优选地，芳基基团是苯基基团。
现在通过举例更详细地说明本发明的不同方面和实施例。应当理解的是，在不偏离本发明范围的情况下，可以对细节做出修改。
为了避免疑问，在本申请的正文中引用文献参考、专利申请，或专利时，将所述引用的全文通过引用结合在此。
实例
在本部分中使用以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；rt＝保留时间，mh+＝分子阳离子的分子量。
分别在400mhz/376.6mhz下在配备有bbfoplus探头的brukeravanceiii400波谱仪上记录1h和19fnmr谱。
实例1：1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮(ixa)的制备
在氩气下将4-三氟吡啶-n-氧化物(10.00g)、1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(7.62g)和二异丙基-乙胺(11.53g)与干燥乙腈(105ml)混合。将反应混合物温热至55℃(内部温度)，并在此温度下搅拌15分钟。缓慢添加氯甲酸甲酯(8.51g)(添加速率＝0.3ml/min)，导致温度升高至63℃。添加之后，将反应混合物在60℃下再搅拌60分钟。冷却至室温后，通过蒸发去除反应溶剂。用二氯甲烷稀释粗产物，用碳酸钠溶液(2x)、2mhcl(2x)和盐水萃取。将有机层经na2so4干燥并且浓缩，以给出15.7g的呈淡黄色固体的(ixa)(86％纯度，通过1hnmr测定)。通过将产物从甲醇-水(3∶7)中再结晶获得分析纯样品。
1hnmr(cdcl3)δ＝8.82(d，j＝6.7hz，1h)，7.67(s，1h)，7.56(d，j＝6.7hz，1h)，4.09(s，2h)，3.10(s，3h)ppm
19fnmr(cdcl3)δ＝-64.7ppm
实例2：4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮的制备
在氩气下将1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮(ixa)(1.00g)与干燥的四氢呋喃(9.0ml)和甲醇(1ml)混合。将反应混合物冷却至0℃(内部温度)并且然后在15分钟的时间段内分部分添加硼氢化钠(83mg)。将所述反应混合物在0-5℃下搅拌2h。然后将所述反应物质在减压下浓缩至一半体积。然后用水(10ml)稀释所述反应物质并且沉淀出白色固体。将所述固体过滤并且在高真空中干燥，提供0.85g的呈白色固体的4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮(93％纯度，通过1hnmr测定)。
分析数据与wo2015/059262中报告的那些匹配。
实例3：1，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮的制备
在氩气下将4-三氟吡啶-n-氧化物(1.00g)、1，5-二甲基甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.864g)和二异丙基-乙胺(1.19g)与干燥乙腈(10ml)混合。将反应混合物温热至55℃(内部温度)，并在此温度下搅拌15分钟。在60℃下在30分钟期间添加氯甲酸甲酯(0.88g)。添加之后，将反应混合物在60℃下再搅拌60分钟。冷却至室温后，通过蒸发去除反应溶剂。用二氯甲烷稀释粗产物，用碳酸钠溶液(2x)、2mhcl(2x)和盐水萃取。将有机层经na2so4干燥并且浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度)将粗产物纯化，提供1.02g的呈灰白色固体的1，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮。
分析数据与wo2015/052076中报告的那些匹配。
在wo2015/052076中描述了还原成具有式(i)的化合物。
实例4：1，5，5-三甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮(ixb)的制备
在氩气下将4-三氟吡啶-n-氧化物(1.00g)、1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.959g)和二异丙基-乙胺(4.6ml)与干燥乙腈(10ml)混合。将反应混合物温热至55℃(内部温度)，并在此温度下搅拌15分钟。在60℃下在30分钟期间添加氯甲酸甲酯(0.88g)。添加之后，将反应混合物在60℃下再搅拌2小时。冷却至室温后，通过蒸发去除反应溶剂。用二氯甲烷稀释粗产物，用碳酸钠溶液(2x)、2mhcl(2x)和盐水萃取。将有机层经硫酸镁干燥并且浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度)将粗产物纯化，提供1.14g的呈白色固体的1，5，5-三甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮。
1hnmr(cdcl3)δ＝8.80(d，j＝5.1hz，1h)，7.68(s，1h)，7.5(d，j＝5.1hz，1h)，2.97(s，3h)，1.52(s，6h)ppm
19fnmr(cdcl3)δ＝-64.7ppm
表1列出了具有如下通式的化合物
其中r1、r2a、r2b、r3、r4、r5和r6如在表中定义的。
通过实例1至4的通用方法制备这些化合物。
表1