用于治疗雷特综合征的方法和组合物与流程

本专利申请要求于2016年5月4日提交的美国临时申请号62/331,913的权益和优先权，所述美国临时申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

本专利申请涉及通过施用pkc激活剂例如苔藓抑素1，用于治疗患有雷特综合征的人受试者的方法。在一个实施例中，本专利申请涉及包括向患有雷特综合征的受试者施用药学有效量的苔藓抑素1的方法。

背景技术

雷特综合征(rtt)是几乎专一地影响女性(10,000个活产婴儿中的1个)的神经发育障碍。rtt被分类为孤独症谱系障碍(diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders，第四版-修订版(dsm-iv-r))。美国目前有大约16,000个患者受其影响(rettsyndromeresearchtrustdata)。对于雷特综合征的诊断，下述症状是特征性的：从6-18个月的发育受阻；从3个月到4岁之间开始的头部生长速度减慢；严重受损的语言；重复和刻板的手部动作；以及步态异常，例如脚趾行走或不稳定的僵硬腿部行走。存在可帮助雷特综合征的诊断，但对于诊断并非必需的许多支持性标准。这些包括呼吸困难、eeg异常、癫痫发作、肌僵直和痉挛、脊柱侧凸(脊柱弯曲)、磨牙、与高度相关的小手和小脚、生长迟缓、体脂和肌肉质量下降、睡眠模式异常、烦躁或躁动、咀嚼和/或吞咽困难、血液循环不良和便秘。

rtt的发作通常在6-18个月之间开始，伴随发育和生长速度减慢。这随后为退化期(通常在年龄1-4岁的儿童中)、假稳定期(2-10岁)和随后的进行性晚期运动恶化状态。rtt症状包括生长的突然减速以及语言和运动技能的退化，包括被刻板运动替代的有目的的手部运动、孤独症特征、惊恐样攻击、睡眠周期紊乱、震颤、癫痫发作、呼吸功能障碍(发作性呼吸暂停、呼吸过度)、失用症、张力障碍、运动障碍、张力减退、进行性脊柱后凸或脊柱侧凸和严重的认知损害。大多数rtt患者伴随严重残疾存活至成年期，并且需要每天24小时的护理。

85％至95％的rtt病例据报道由mecp2基因的突变引起(amir等人1999.natgenet23：185-188；rettsyndromeresearchtrust)-编码甲基-cpg结合蛋白2(mecp2)的基因。mecp2映射到x染色体(位置xq28)，并且为此，男性中的基因突变通常是致命的。虽然rtt是一种遗传障碍，但仅小于1％的记录病例是遗传性的；几乎所有mecp2突变都是从头发生的，其中三分之二由位于第三外显子和第四外显子上的8个cpg二核苷酸(r106、r133、t158、r168、r255、r270、r294和r306)处的突变引起。

mecp2是结合甲基化cpg二核苷酸以在cns中发挥dna的转录沉默的蛋白质。mecp2减少或不存在的关键效应看起来是树突棘发育和突触形成的损害。mecp2表达看起来与脑成熟在时间上相关联，解释了为何症状通常在18个月左右出现。

雷特综合征的过程，包括发病年龄和症状的严重程度，因儿童而异。然而，在症状开始之前，儿童一般看起来正常生长且发育，尽管即使在婴儿早期也经常存在微妙的异常，例如肌张力丧失(张力减退)、喂养困难和肢体运动中的急动。然后，逐渐出现精神和身体症状。随着综合征进展，儿童失去了她的双手的有目的使用和说话的能力。其它早期症状可包括爬行或行走问题以及眼睛接触减少。双手的功能使用丧失随后为强迫性手部动作，例如拧手和洗手。这个退化期的开始有时是突然的。无法执行运动功能，即失用症可能是雷特综合征最严重的致残特征，干扰每一个身体运动，包括眼睛凝视和言语。

患有雷特综合征的儿童在早期阶段经常显示出孤独症样行为。其它症状可包括用脚趾走路、睡眠问题、宽基步态、磨牙和咀嚼困难、缓慢生长、癫痫发作、认知障碍以及清醒时呼吸困难，如换气过度、呼吸暂停(屏气)和空气吞咽。其它损害包括延迟智力发育的表现，最常见地表现为语言技能的不足。相对于该年龄的正常参数的认知丧失在rtt中经常是非常显著的。在eeg中癫痫或异常活动的存在对于雷特综合征也是常见的。在异常神经元连通性、神经元连通性受损和突触功能紊乱的情况下，癫痫在患有rtt的患者中出现。

几乎所有雷特综合征病例都由甲基cpg结合蛋白2或mecp2基因中的突变引起。mecp2基因包含用于合成称为甲基胞嘧啶结合蛋白2(mecp2)的蛋白质的指令，所述蛋白质是脑发育所必需的，并且充当许多生物化学开关之一，所述生物化学开关可增加基因表达或告诉其它基因何时关闭且停止生产其独特的蛋白质。因为mecp2基因在患有雷特综合征的个体中无法正常发挥作用，所以产生不充足量或结构异常形式的蛋白质并且可引起其它基因异常表达。

不存在雷特综合征的治愈。用于该病症的治疗是有症状和支持性的，需要多学科的方法。对于呼吸不规则和运动困难可能需要药物治疗，并且抗惊厥药物可用于控制癫痫发作。

如上所述，在雷特综合征患者中观察到保守病理学，其包括受损的神经突发育和受损的突触连通性，连同因此的社会和认知功能中的相应损害。此类突触功能障碍来源于突触后密度蛋白的遗传改变功能。正常的神经突生长和突触后发育可通过生长因子例如脑源性神经营养因子(bdnf；chapleau等人，2009)进行调节且得到增强。促进bdnf功能的药物因此可用于治疗进行性发育障碍，例如rtt。

因此，需要开发激活关键突触生长因子的疗法，所述生长因子例如脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子(igf)或神经生长因子(ngf)，其调节并且增强患有雷特综合征的患者中的正常神经突生长和突触后发育。

技术实现要素：

该专利申请涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/剂量。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天、0.00005mg/kg至约3.0mg/kg/剂量、0.0001mg/kg至约2.0mg/kg/天、0.0005mg/kg至约1.5mg/kg/天、0.001mg/kg至约1.0mg/kg/天、0.005mg/kg至约0.5mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.2mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.1mg/kg/天。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用且静脉内(iv)施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用且静脉内(iv)施用。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天、0.00005mg/kg至约3.0mg/kg/剂量、0.0001mg/kg至约2.0mg/kg/天、0.0005mg/kg至约1.5mg/kg/天、0.001mg/kg至约1.0mg/kg/天、0.005mg/kg至约0.5mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.2mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.1mg/kg/天。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用且静脉内施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用且静脉内施用。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天、0.00005mg/kg至约3.0mg/kg/剂量、0.0001mg/kg至约2.0mg/kg/天、0.0005mg/kg至约1.5mg/kg/天、0.001mg/kg至约1.0mg/kg/天、0.005mg/kg至约0.5mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.2mg/kg/天、或0.01mg/kg至约0.1mg/kg/天。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用。在一个实施例中，药学有效量以单剂量施用且静脉内施用。在一个实施例中，药学有效量以多剂量施用且静脉内施用。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量在0.01-25μg/m²的剂量中静脉内(iv)提供。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量在0.01-25μg/m²iv的剂量中提供。

该专利申请还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量在0.01-25μg/m²iv的剂量中提供。

该专利申请还涉及用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致在患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

该专利申请还涉及用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中突触生长因子的蛋白质水平增加。

该专利申请还涉及用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中神经元死亡的预防和/或降低。

蛋白激酶c(pkc)酶家族通过酶经由信号转导级联调节蛋白质的能力负责许多细胞过程。该激酶家族的成员在结构和功能上相似，并且分类为常规(α、β1、βii和γ)、新型(δ、ε、η和θ)和非典型同种型(ζ和λ)。这些同种型已牵涉各种疾病和病理状况。(参见mellor和parker(1998)biochem.j.332(2)：281-292；azzi等人(1992)eur.j.biochem.208：547-557；cloud-heflin等人(1996)eur.j.biochem.239：796-804；以及mochly-rosen等人nat.rev.drugdiscov.11：937-957.)

pkcε和pkcα同工酶负责增加突触生长因子包括bdnf、igf和ngf的合成，从而增加这些生长因子的水平。此外，pkcε和pkcα同工酶是抗细胞凋亡的，即它们预防和/或降低神经元和突触死亡。在一个实施例中，针对突触生长因子包括bdnf、igf和ngf的合成中的增加，pkcε比pkcα贡献更多。在一个实施例中，pkcε在预防和/或降低神经元和突触死亡方面比pkcα更有效。

本公开内容提供了通过施用pkc激活剂用于治疗患有雷特综合征的人受试者的方法。

根据某些实施例，本公开内容提供了包括向患有雷特综合征的受试者施用药学有效量的pkc激活剂的方法。

根据某些实施例，本公开内容提供了包括向患有雷特综合征的受试者施用药学有效量的苔藓抑素1的方法。

在阅读下述实施例的描述后，本公开内容的特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。

具体实施方式

本公开内容涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途。

本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途。

本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合在雷特综合征治疗中的用途。

本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

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本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/剂量。

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本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1在雷特综合征治疗中的用途，其中所述苔藓抑素1的药学有效量在0.01-25μg/m²的剂量中静脉内(iv)提供。

本公开内容还涉及药学有效量的苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合在雷特综合征治疗中的用途，其中所述化合物或化合物的组合的药学有效量在0.01-25μg/m²iv的剂量中提供。

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本公开内容还涉及用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致在患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

例如，突触生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子(igf)和/或神经生长因子(ngf)。

例如，igf是igf-1。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1。

例如，pkc激活剂还包含多不饱和脂肪酸、钾通道激活剂例如二氮嗪、夹竹桃抑素(neristatin)例如夹竹桃抑素1、或本文所述的任何其它pkc激活剂中的一种或多种。例如，pkc激活剂是多不饱和脂肪酸。

例如，pkc激活剂是钾通道激活剂。

例如，pkc激活剂是夹竹桃抑素。

例如，pkc激活剂是佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(pma)、冈田酸、1α，25-二羟基维生素d3、12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯(平卧稻花素(prostratin))、1，2-二辛酰基-sn-甘油(dog)、1-油酰基-2-乙酰基-sb-甘油(oag)、(2s，5s)-(e，e)-8-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，4-戊二烯酰氨基)苯并内酰胺(α-淀粉样蛋白前体蛋白调节剂)、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)、巨大戟醇-3-当归酸酯、树脂毒素、l-α-磷脂酰基-d-肌醇-4，5-二磷酸酯、三铵盐(pip2)、佛波醇-12，13-二丁酸酯、8(s-羟基-(5z，9e，11z，14z)-二十碳四烯酸(8(s)-hete)、12β-[(e，e)-5-苯基-2，4-戊二烯酰氧基]瑞香毒素(欧瑞香脂(merzerein))、氯米芬柠檬酸盐、油酸钠、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇-12，13-二癸酸酯、1，2-二棕榈酰-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、佛波醇-12，13-二己酸酯、平卧稻花素、平卧稻花素类似物、树脂大戟醇9，13，14-邻苯基乙酸酯、c-8神经酰胺、1，6-双(环己基肟基羰基氨基)己烷；1，6-二(o-(氨基甲酰基)环己酮肟)己烷(rhc-80267)、(+/-)-1-油酰基-2-乙酰基甘油、5(s)，6(r)，15(s)-trihete(脂氧素a4)、(-)-吲哚内酰胺v、sc-9、sc-10、唑来膦酸一水合物、12-脱氧佛波-13-当归酸酯20-乙酸酯、6-(n-癸基氨基)-4-羟甲基吲哚、4α-佛波醇12，13-二丁酸酯、1，2-二己酰基-sn-甘油、唑来膦酸二钠盐四水合物、花生四烯酸甲酯或花生四烯酸-d8。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶和/或pkcα同工酶。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶。例如，pkc激活剂经口、腹膜内、皮下、鼻内、经颊、透皮、肌内、直肠内、静脉内或通过吸入施用。

例如，pkc激活剂经口施用。

例如，pkc激活剂静脉内施用。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于肌肉问题、呼吸问题、发育问题、行为问题和/或认知问题的症状的消除。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于癫痫、癫痫发作、便秘、流涎、脊柱侧凸、磨牙和/或震颤的症状的消除。

本公开内容还导致用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中突触生长因子的蛋白质水平增加。

例如，所述患者中突触生长因子的蛋白质水平增加导致在患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于肌肉问题、呼吸问题、发育问题、行为问题和/或认知问题的症状的消除。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于癫痫、癫痫发作、便秘、流涎、脊柱侧凸、磨牙和/或震颤的症状的消除。

例如，突触生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子(igf)和/或神经生长因子(ngf)。

例如，igf是igf-1。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1。

例如，pkc激活剂还包含多不饱和脂肪酸、钾通道激活剂例如二氮嗪、夹竹桃抑素例如夹竹桃抑素1、或本文所述的任何其它pkc激活剂中的一种或多种。

例如，pkc激活剂是多不饱和脂肪酸。

例如，pkc激活剂是钾通道激活剂。

例如，pkc激活剂是夹竹桃抑素。

例如，pkc激活剂是佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(pma)、冈田酸、1α，25-二羟基维生素d3、12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯(平卧稻花素)、1，2-二辛酰基-sn-甘油(dog)、1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油(oag)、(2s，5s)-(e，e)-8-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，4-戊二烯酰氨基)苯并内酰胺(α-淀粉样蛋白前体蛋白调节剂)、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)、巨大戟醇-3-当归酸酯、树脂毒素、l-a-磷脂酰基-d-肌醇-4，5-二磷酸酯、三铵盐(pip2)、佛波醇-12，13-二丁酸酯、8(s-羟基-(5z，9e，11z，14z)-二十碳四烯酸(8(s)-hete)、12β-[(e，e)-5-苯基-2，4-戊二烯酰氧基]瑞香毒素(欧瑞香脂)、氯米芬柠檬酸盐、油酸钠、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇-12，13-二癸酸酯、1，2-二棕榈酰-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、佛波醇-12，13-二己酸酯、平卧稻花素、平卧稻花素类似物、树脂大戟醇9，13，14-邻苯基乙酸酯、c-8神经酰胺、1，6-双(环己基肟基羰基氨基)己烷；1，6-二(o-(氨基甲酰基)环己酮肟)己烷(rhc-80267)、(+/-)-1-油酰基-2-乙酰基甘油、5(s)，6(r)，15(s)-trihete(脂氧素a4)、(-)-吲哚内酰胺v、sc-9、sc-10、唑来膦酸一水合物、12-脱氧佛波-13-当归酸酯20-乙酸酯、6-(n-癸基氨基)-4-羟甲基吲哚、4α-佛波醇12，13-二丁酸酯、1，2-二己酰基-sn-甘油、唑来膦酸二钠盐四水合物、花生四烯酸甲酯或花生四烯酸-d8。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶和/或pkcα同工酶。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶。

例如，pkc激活剂经口、腹膜内、皮下、鼻内、经颊、透皮、肌内、直肠内、静脉内或通过吸入施用。

例如，pkc激活剂经口施用。

例如，pkc激活剂静脉内施用。

本公开内容还涉及用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中神经元死亡的预防和/或降低。

例如，所述患者中神经元死亡的预防和/或降低导致患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于肌肉问题、呼吸问题、发育问题、行为问题和/或认知问题的症状的消除。

例如，矫正和/或正常化效应导致起于癫痫、癫痫发作、便秘、流涎、脊柱侧凸、磨牙和/或震颤的症状的消除。

例如，突触生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子(igf)和/或神经生长因子(ngf)。

例如，igf是igf-1。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其任何组合。

例如，pkc激活剂是苔藓抑素1。

例如，pkc激活剂还包含多不饱和脂肪酸、钾通道激活剂例如二氮嗪、夹竹桃抑素例如夹竹桃抑素1、或本文所述的任何其它pkc激活剂中的一种或多种。

例如，pkc激活剂是多不饱和脂肪酸。

例如，pkc激活剂是钾通道激活剂。

例如，pkc激活剂是夹竹桃抑素。

例如，pkc激活剂是佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(pma)、冈田酸、1α，25-二羟基维生素d3、12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯(平卧稻花素)、1，2-二辛酰基-sn-甘油(dog)、1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油(oag)、(2s，5s)-(e，e)-8-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，4-戊二烯酰氨基)苯并内酰胺(α-淀粉样蛋白前体蛋白调节剂)、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)、巨大戟醇-3-当归酸酯、树脂毒素、l-α-磷脂酰基-d-肌醇-4，5-二磷酸酯、三铵盐(pip2)、佛波醇-12，13-二丁酸酯、8(s-羟基-(5z，9e，11z，14z)-二十碳四烯酸(8(s)-hete)、12β-[(e，e)-5-苯基-2，4-戊二烯酰氧基]瑞香毒素(欧瑞香脂)、氯米芬柠檬酸盐、油酸钠、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇-12，13-二癸酸酯、1，2-二棕榈酰-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、佛波醇-12，13-二己酸酯、平卧稻花素、平卧稻花素类似物、树脂大戟醇9，13，14-邻苯基乙酸酯、c-8神经酰胺、1，6-双(环己基肟基羰基氨基)己烷；1，6-二(o-(氨基甲酰基)环己酮肟)己烷(rhc-80267)、(+/-)-1-油酰基-2-乙酰基甘油、5(s)，6(r)，15(s)-trihete(脂氧素a4)、(-)-吲哚内酰胺v、sc-9、sc-10、唑来膦酸一水合物、12-脱氧佛波-13-当归酸酯20-乙酸酯、6-(n-癸基氨基)-4-羟甲基吲哚、4α-佛波醇12，13-二丁酸酯、1，2-二己酰基-sn-甘油、唑来膦酸二钠盐四水合物、花生四烯酸甲酯或花生四烯酸-d8。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶和/或pkcα同工酶。

例如，pkc激活剂激活pkcε同工酶。

例如，pkc激活剂经口、腹膜内、皮下、鼻内、经颊、透皮、肌内、直肠内、静脉内或通过吸入施用。

例如，pkc激活剂经口施用。

例如，pkc激活剂静脉内施用。

一般而言，本公开内容提供了使用pkc激活剂用于治疗雷特综合征的方法。如本文使用的，“蛋白激酶c激活剂”或“pkc激活剂”指这样的物质，其增加由蛋白激酶c催化的反应的速率，上调pkc的表达(例如，上调pkcα、pkcβii、pkcγ和/或pkcε的表达)，或以其它方式促进pkc的激活。

在某些实施例中，本公开内容提供了方法，其包括向患有雷特综合征的人受试者施用药学有效量的pkc激活剂。pkc激活剂可作为适合施用于人受试者的组合物的部分施用。

在某些实施例中，pkc激活剂可为苔藓抑素1-20、bryolog、夹竹桃抑素、多不饱和脂肪酸或其组合中的任一种。

苔藓抑素可用于本公开内容的方法中。苔藓抑素是最初从海洋苔藓虫中分离的天然存在的大环化合物家族。目前，存在约20种已知的天然苔藓抑素，其共享指定为a、b和c的三个六元环，并且主要区别在于其在c7(or^a)和c20(r^b)处的取代基的性质。例如，在苔藓抑素1中，r^a是-c(＝o)ch3(乙酰基)，并且r^b是oc(＝o)ch＝ch-ch＝ch-c3h7。例如，在苔藓抑素2中，r^a是-h，并且r^b是-oc(＝o)ch＝ch-ch＝ch-c3h7。例如，在苔藓抑素4中，r^a是-c(＝o)-叔丁基，并且r^b是-oc(＝o)正丙基。例如，在苔藓抑素5中，r^a是-c(＝o)-叔丁基，并且r^b是-oc(＝o)ch3。例如，在苔藓抑素6中，r^a是-c(＝o)正丙基，并且r^b是-oc(＝o)ch3(乙酰基)。例如，在苔藓抑素7中，r^a是-c(＝o)ch3，并且r^b是-oc(＝o)ch3。例如，在苔藓抑素8中，r^a是-c(＝o)正丙基，并且r^b是-oc(＝o)正丙基。例如，在苔藓抑素9中，r^a是-c(＝o)ch3，并且r^b是-oc(＝o)正丙基。

苔藓抑素1和苔藓抑素1的衍生物在美国专利号4,560,774(以引用的方式并入本文)中描述。可与本公开内容的方法一起使用的合适苔藓抑素的例子包括：苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19和苔藓抑素20。

术语“苔藓抑素(bryostatins)”或“苔藓抑素(bryostatin)”预期包括苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19和苔藓抑素20中的一种或多种。

“bryolog”，即苔藓抑素的类似物，也可用于本公开内容的方法中。bryolog是苔藓抑素的结构类似物，并且在强酸和强碱两者中相对于苔藓抑素具有降低的稳定性。然而，在生理ph下，苔藓抑素和bryolog显示出相似的稳定性。与苔藓抑素(988)相比，bryolog还具有较低的分子量(范围为约600至755)，这是可促进跨越血脑屏障的转运的性质。合适bryolog的例子包括但不限于苔藓抑素的类似物和衍生物，例如美国专利号6,624,189、7,256,286和8,497,385中公开的那些(所述美国专利的公开内容以引用的方式并入本文)。

在某些实施例中，多不饱和脂肪酸酯(pufa或多烯脂肪酸)可用于本公开内容的方法中用于治疗雷特综合征。pufa是含有多于一个双键的脂肪酸。存在三类pufa，ω-3pufa、ω-6pufa和ω-9pufas。在ω-3pufa中，发现第一双键远离链中的最后一个碳(ω碳)3个碳。在ω-6pufa中，发现第一双键远离ω碳6个碳，而在ω-9pufa中，第一双键距离ω碳9个碳。如本文使用的，术语pufa包括天然存在的脂肪酸和合成脂肪酸两者。pufa的主要源来自海洋鱼类和源自油料种子作物的植物油。适用于本公开内容的方法中的pufa的例子包括但不限于8-[2-(2-戊基环丙基甲基)环丙基]-辛酸(dcpla)的酯，以及在美国专利号8,163,800和pct公开号wo2010/014585中描述的那些。

合适的pkc激活剂的另一个例子包括钾通道激活剂，例如二氮嗪。

在某些实施例中，夹竹桃抑素，例如夹竹桃抑素1，可用于本公开内容的方法中，用于治疗患有雷特综合征的人受试者。

其它合适的pkc激活剂包括但不限于佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(pma)、冈田酸、1α，25-二羟基维生素d3、12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯(平卧稻花素)、1，2-二辛酰基-sn-甘油(dog)、1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油(oag)、(2s，5s)-(e，e)-8-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，4-戊二烯酰氨基)苯并内酰胺(α-淀粉样蛋白前体蛋白调节剂)、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)、巨大戟醇-3-当归酸酯、树脂毒素、l-α-磷脂酰基-d-肌醇-4，5-二磷酸酯、三铵盐(pip2)、佛波醇-12，13-二丁酸酯、8(s-羟基-(5z，9e，11z，14z)-二十碳四烯酸(8(s)-hete)、12β-[(e，e)-5-苯基-2，4-戊二烯酰氧基]瑞香毒素(欧瑞香脂)、氯米芬柠檬酸盐、油酸钠、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇-12，13-二癸酸酯、1，2-二棕榈酰-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、佛波醇-12，13-二己酸酯、平卧稻花素、平卧稻花素类似物、树脂大戟醇9，13，14-邻苯基乙酸酯、c-8神经酰胺、1，6-双(环己基肟基羰基氨基)己烷；1，6-二(o-(氨基甲酰基)环己酮肟)己烷(rhc-80267)、(+/-)-1-油酰基-2-乙酰基甘油、5(s)，6(r)，15(s)-trihete(脂氧素a4)、(-)-吲哚内酰胺v、sc-9、sc-10、唑来膦酸一水合物、12-脱氧佛波-13-当归酸酯20-乙酸酯、6-(n-癸基氨基)-4-羟甲基吲哚、4α-佛波醇12，13-二丁酸酯、1，2-二己酰基-sn-甘油、唑来膦酸二钠盐四水合物、花生四烯酸甲酯或花生四烯酸-d8。

如本文使用的，“药学有效量”是对患有雷特综合征的人受试者具有治疗相关作用的药物化合物或组合物的量。例如，“药学有效量”是在患有雷特综合征的患者中激活一种或多种突触生长因子的药物化合物或组合物的量，其中所述激活导致在患有雷特综合征的患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

如本文使用的，“矫正和/或正常化效应”是患有雷特综合征的患者的脑发育中的中性或阳性结果。例如，这种矫正和/或正常化效应导致下文症状的消除，并且是向患者施用一种或多种pkc激活剂的结果，所述pkc激活剂激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子，例如bdnf。

矫正和/或正常化效应可涉及起于肌肉问题的症状的消除，例如：肌肉松弛、无法组合肌肉运动、肌无力、协调问题、肌肉僵硬或节律性肌肉收缩。

矫正和/或正常化效应可涉及起于呼吸问题的症状的消除，例如：异常呼吸模式、无呼吸发作、快速呼吸或浅呼吸。

矫正和/或正常化效应可涉及起于发育问题的症状的消除，例如：延迟发育或发育停滞。

矫正和/或正常化效应可涉及起于行为问题的症状的消除，例如：烦躁或重复运动。

矫正和/或正常化效应可涉及起于认知问题的症状的消除，例如：无法说话或理解或者活动和思想的缓慢。

矫正和/或正常化效应还可涉及起于癫痫、癫痫发作、便秘、流涎、脊柱侧凸、磨牙和震颤的症状的消除。

在某些实施例中，苔藓抑素和bryolog的药学有效量可为约0.0000001至约500mg/kg宿主体重/天，其可以单剂量或多剂量施用。在一些实施例中，剂量水平可为：约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；约0.0000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；至少约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；至少约0.00000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；至少约0.000001mg/kg至约50mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；或者约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。在其它实施例中，剂量可为约0.00000001mg/kg至约0.00005mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；0.00005mg/kg至约0.05mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；约0.0005mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用；或者0.001至0.25mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。

在某些实施例中，苔藓抑素和bryolog的药学有效量可为约0.0000001至约500mg/kg宿主体重/天，其可以单剂量或多剂量iv施用。在一些实施例中，剂量水平可为：约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.00000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.000001mg/kg至约50mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；或者约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。在其它实施例中，剂量可为约0.00000001mg/kg至约0.00005mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；0.00005mg/kg至约0.05mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0005mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；或者0.001至0.25mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。

在某些实施例中，苔藓抑素1可为约0.0000001至约500mg/kg宿主体重/天，其可以单剂量或多剂量iv施用。在一些实施例中，剂量水平可为：约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.00000005mg/kg至约100mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；至少约0.000001mg/kg至约50mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；或者约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。在其它实施例中，剂量可为约0.00000001mg/kg至约0.00005mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；0.00005mg/kg至约0.05mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0005mg/kg至约5.0mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量iv施用；或者0.001至0.25mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量施用。

在某些实施例中，苔藓抑素和bryolog的药学有效量可为约0.0000001至约500mg/kg宿主体重/天，其可以单剂量或多剂量施用。在一些实施例中，剂量水平可为：约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天；约0.0000005mg/kg至约100mg/kg/天；至少约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/天；至少约0.00000005mg/kg至约100mg/kg/天；至少约0.000001mg/kg至约50mg/kg/天；或者约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/天/剂量。在其它实施例中，剂量可为约0.00000001mg/kg至约0.00005mg/kg；0.00005mg/kg至约0.05mg/kg；约0.0005mg/kg至约5.0mg/kg/天；约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg/剂量；或者0.001至0.25mg/kg/剂量。

在某些实施例中，iv给药为约1μg/kg(3-25μg/m²)至120μg/kg(360-3000μg/m²)。在其它实施例中，iv给药为约0.04-0.3μg/kg(1μg/m²)至约1-10μg/kg(25μg/m²)。在其它实施例中，iv给药为约0.01μg/m²至约25μg/m²。在其它实施例中，iv给药为约0.0002-0.0004μg/kg至约0.05-1μg/kg。

在某些实施例中，pkc激活剂是以下述剂量施用的多不饱和脂肪酸(pufa)：约0.001至100mg/kg，其可以单剂量或多剂量施用；0.01至约50mg/kg，其可以单剂量或多剂量施用；约0.1至约10mg/kg，其可以单剂量或多剂量施用。

在某些实施例中，本公开内容的方法中使用的组合物中存在的pkc激活剂是苔藓抑素，例如苔藓抑素1或bryolog，并且所述苔藓抑素或bryolog以约0.0001至约1000毫克的量使用。在一些实施例中，苔藓抑素或bryolog以至少约0.0001、0.0005、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1-31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.6、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.7、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.8、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.9、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或约1000.0毫克的量使用。

在某些实施例中，本公开内容的方法中使用的组合物中存在的pkc激活剂是苔藓抑素，例如苔藓抑素1或bryolog，并且所述苔藓抑素或bryolog以约0.0001至约1000毫克的量使用。在一些实施例中，苔藓抑素或bryolog以约0.0001、0.0005、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.6、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.7、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.8、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.9、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或约1000.0毫克的量使用。

在某些实施例中，本公开内容的方法中使用的组合物中存在的pkc激活剂是苔藓抑素，例如苔藓抑素1或bryolog，并且所述苔藓抑素或bryolog以约0.0001至约1000毫克的量使用。在一些实施例中，苔藓抑素或bryolog以至少0.0001、0.0005、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.6、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.7、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.8、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.9、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或约1000.0毫克的量使用。

在某些实施例中，本公开内容的方法中使用的组合物中存在的pkc激活剂是苔藓抑素，例如苔藓抑素1或bryolog，并且所述苔藓抑素或bryolog以约0.0001至约1000毫克的量使用。在一些实施例中，苔藓抑素或bryolog以0.0001、0.0005、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.6、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.7、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.8、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.9、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或约1000.0毫克的量使用。

用于本公开内容的方法中的组合物可经由任何合适的途径施用；例如，经口、腹膜内、皮下、鼻内、经颊、透皮、肌内、直肠内、静脉内或通过吸入。在一个实施例中，组合物静脉内施用。在一个实施例中，组合物经口施用。在一个实施例中，组合物肌内施用。

用于本公开内容的方法中的组合物可以1至4次/天的方案施用，并且在一些实施例中，取决于患者的需要，组合物每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次、每八周一次、甚至更不频繁地施用。

用于本公开内容的方法中的组合物可作为治疗过程的部分施用，所述治疗过程持续约1至约30天；约1至约90天；约1至约120天；约1至约180天；约1至365天；一年；两年；三年；或者患者的一生。

然而，应当理解，任何特定宿主的特定剂量水平和给药频率可变化，并且取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄率、药物组合、病症的性质、特定病症的严重程度和经历治疗的宿主。

本专利申请还涉及下述：

a.一种用于治疗雷特综合征的化合物，其选自苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog、多不饱和脂肪酸或其组合。

b.根据a使用的化合物，其中所述化合物选自苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其组合。

c.根据a使用的化合物，其中所述化合物是苔藓抑素1。

d.根据a至c中任一项使用的化合物，其中所述化合物或化合物的组合以药学有效量使用。

e.根据d的化合物，其中所述药学有效量为约0.0000001mg/kg至约250mg/kg/剂量。

f.根据e的化合物，其中所述药学有效量为约0.00001mg/kg至约5.0mg/kg/剂量。

g.根据d至f中任一项使用的化合物，其中所述苔藓抑素1的药学有效量在0.01-25μg/m²的剂量中静脉内提供。

h.一种pkc激活剂，其用于激活患有雷特综合征的患者中的突触生长因子。

i.根据h使用的pkc激活剂，其中所述激活导致患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

j.根据h使用的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中突触生长因子的蛋白质水平增加。

k.根据j使用的pkc激活剂，其中所述患者中突触生长因子的蛋白质水平增加导致患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

l根据h使用的pkc激活剂，其中所述激活导致所述患者中神经元死亡的预防和/或降低。

m.根据l使用的pkc激活剂，其中所述患者中神经元死亡的预防和/或降低导致患有雷特综合征的所述患者中对脑发育的矫正和/或正常化效应。

n.根据i、k或m使用的pkc激活剂，其中所述矫正和/或正常化效应导致起于肌肉问题、呼吸问题、发育问题、行为问题和/或认知问题的症状的消除。

o.根据i、k、m或n使用的pkc激活剂，其中所述矫正和/或正常化效应导致起于癫痫、癫痫发作、便秘、流涎、脊柱侧凸、磨牙和/或震颤的症状的消除。

p.根据h至o中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂以药学有效量施用。

q.根据h至p中任一项使用的pkc激活剂，其中突触生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子(igf)或神经生长因子(ngf)。

r.根据q使用的pkc激活剂，其中所述igf是igf-1。

s.根据h至r中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20、bryolog或其任何组合。

t.根据s使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是苔藓抑素1、苔藓抑素2、苔藓抑素3、苔藓抑素4、苔藓抑素5、苔藓抑素6、苔藓抑素7、苔藓抑素8、苔藓抑素9、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素14、苔藓抑素15、苔藓抑素16、苔藓抑素17、苔藓抑素18、苔藓抑素19、苔藓抑素20或其任何组合。

u.根据t使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是苔藓抑素1。

v.根据s至u中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂还包含多不饱和脂肪酸、钾通道激活剂例如二氮嗪、夹竹桃抑素例如夹竹桃抑素1、或本文所述的任何其它pkc激活剂中的一种或多种。

w.根据h至r中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是多不饱和脂肪酸。

x.根据h至r中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是钾通道激活剂。

y.根据h至r中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是夹竹桃抑素。

z.根据h至r中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂是佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(pma)、冈田酸、1α，25-二羟基维生素d3、12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯(平卧稻花素)、1，2-二辛酰基-sn-甘油(dog)、1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油(oag)、(2s，5s)-(e，e)-8-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，4-戊二烯酰氨基)苯并内酰胺(α-淀粉样蛋白前体蛋白调节剂)、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)、巨大戟醇-3-当归酸酯、树脂毒素、l-α-磷脂酰基-d-肌醇-4，5-二磷酸酯、三铵盐(pip2)、佛波醇-12，13-二丁酸酯、8(s-羟基-(5z，9e，11z，14z)-二十碳四烯酸(8(s)-hete)、12β-[(e，e)-5-苯基-2，4-戊二烯酰氧基]瑞香毒素(欧瑞香脂)、氯米芬柠檬酸盐、油酸钠、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇-12，13-二癸酸酯、1，2-二棕榈酰-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油、佛波醇-12，13-二己酸酯、平卧稻花素、平卧稻花素类似物、树脂大戟醇9，13，14-邻苯基乙酸酯、c-8神经酰胺、1，6-双(环己基肟基羰基氨基)己烷；1，6-二(o-(氨基甲酰基)环己酮肟)己烷(rhc-80267)、(+/-)-1-油酰基-2-乙酰基甘油、5(s)，6(r)，15(s)-trihete(脂氧素a4)、(-)-吲哚内酰胺v、sc-9、sc-10、唑来膦酸一水合物、12-脱氧佛波-13-当归酸酯20-乙酸酯、6-(n-癸基氨基)-4-羟甲基吲哚、4α-佛波醇12，13-二丁酸酯、1，2-二己酰基-sn-甘油、唑来膦酸二钠盐四水合物、花生四烯酸甲酯或花生四烯酸-d8。

aa.根据h至z中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂激活pkcε同工酶和/或pkcα同工酶。

bb.根据h至aa中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂激活pkcε同工酶。

cc.根据h至bb中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂经口、腹膜内、皮下、鼻内、经颊、透皮、肌内、直肠内、静脉内或通过吸入施用。

dd.根据h至cc中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂经口施用。

ee.根据h至cc中任一项使用的pkc激活剂，其中所述pkc激活剂静脉内施用。

此外，各种发明构思可体现为用于使用的一种或多种方法或药物组合物，所述使用的例子已得到提供。作为方法的部分执行的动作可以任何合适的方式排序。相应地，可构建其中动作以不同于所示的次序执行的实施例，所述次序可包括同时执行一些动作，即使在示例性实施例中显示为序贯动作。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式整体并入。

出版物和专利文献的引用并非预期作为任何内容是相关的现有技术的承认，它也不构成关于其的内容或日期的任何承认。现在已经通过书面说明书描述了本发明，本领域技术人员将认识到，本发明可在各种实施例中进行实践，并且前述说明书和下述实例是出于说明而非限制下述权利要求的目的。

如本文定义且使用的所有定义应理解为控制字典定义、通过引用并入的文件中的定义和/或限定术语的普通含义。

本文公开的组合物可含有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包含下述成分类别中的任一种：填料、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂(例如二氧化硅)、调味剂和着色剂。合适的粘合剂包括例如微晶纤维素(例如，avicelph200lm、ph112、ph101、ph102、ph103、ph113、ph105、ph200、dg)、甘露醇、磷酸二钙、无水磷酸二钙、聚维酮、乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。润滑剂包括例如二山嵛酸甘油酯、氢化植物油、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。其它赋形剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等等。用于胶囊的另外赋形剂包括聚乙二醇类或脂质和/或本领域已知的任何其它赋形剂。这些例子并不预期是限制性的。

本文所述的组合物或药物组合物中的任一种可根据常规技术与药学可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂一起配制，所述常规技术例如remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，2000，lippincottwilliams&wilkins中公开的那些技术，所述参考文献整体并入本文。

如本文使用的且除非另有明确说明，否则术语“约”指所述值+/-10％、+/-5％、+/-2.5％、+/-1％和/或+/-0.5％。例如，“约”可指所述值+/-5％。

如本文使用的，术语“受试者”指人或非人，即患者。在一个实施例中，受试者是哺乳动物。在一个实施例中，受试者是人。

如本文使用的，短语“治疗有效量”或“有效量”指示必需施用于受试者或受试者的细胞、组织或器官的量，以达到治疗效应，例如改善或可替代地治愈效应。

如本文在说明书和权利要求中使用的，除非明确指出相反，否则不定冠词“一个”和“一种”应理解为意指“至少一个/种”。

如本文在说明书和权利要求中使用的，短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素的“任一或两者”，即在一些情况下结合存在和在其他情况下分离存在的元素。伴随“和/或”列出的多重元素应以相同方式加以解释，即如此结合的元素中的“一个或多个”。除由“和/或”字句具体鉴定的元素外，还可以任选存在其他元素，无论与具体鉴定的这些元素相关还是无关。因此，作为非限制性例子，当与开放式语言例如“包含”结合使用时，提及“a和/或b”在一个实施方案中可以仅指a(任选包括除b外的元素)；在另一个实施方案中，仅指b(任选包括除a外的元素)；在另外一个实施方案中，指a和b两者(任选包括其他元素)；等。

如本文使用的，含有术语“和/或”的短语，例如“a、b和/或c”，指下述中的任一种：仅a；仅b；仅c；a和b；a和c；b和c；a、b和c。

如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分开项目时，“或”或“和/或”应解释为包括在内的，即包括许多元素或元素列表中的至少一个，但还包括许多元素或元素列表中的超过一个，以及任选的另外未列出的项目。仅明确指出相反的术语例如“仅一个”或“确切一个”或当在权利要求中使用时“由......组成”，指包括许多元素或元素列表中的确切一个元素。一般而言，当前面为排他性术语例如“任一”、“之一”、“唯一一个”或“确切一个”时，如本文使用的术语“或”应仅解释为指示唯一的备选方案(即，“一个或另一个，但不是两者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由......组成”应具有其如在专利法领域中使用的普通含义。

如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个元素列表中的短语“至少一个”，应理解为意指选自元素列表中的任何一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包括在元素列表内具体列出的每个和每一个元素中的至少一个，且不排除元素列表中的任何元素组合。该定义还允许除术语“至少一个”所指元素列表内具体鉴定的元素外，还可以任选存在元素，无论与具体鉴定的这些元素相关还是无关。因此，作为非限制性例子，“a和b中的至少一个”(或等价地，“a或b中的至少一个”、或等价地“a和/或b中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个，任选包括超过一个a，不存在b(且任选包括除b外的元素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选包括超过一个b，不存在a(且任选包括除a外的元素)；在另外一个实施方案中，指至少一个，任选包括超过一个a，和至少一个，任选包括超过一个b(且任选包括其他元素)；等。

在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“组成”等等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。仅过渡短语“由......组成”和“基本上由......组成”应分别为封闭式或半封闭式过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)，部分2111.03中所述。