对α7烟碱乙酰胆碱受体具有亲和力的螺[1－氮杂二环[2.2.2]辛烷－3,5’－噁唑烷]－2...的制作方法

专利名称：对α7烟碱乙酰胆碱受体具有亲和力的螺[1－氮杂二环[2.2.2]辛烷－3,5’－噁唑烷]－2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的螺氮杂二环化合物或其可药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
背景技术：
在下述文献中讨论了与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物用于治疗涉及胆碱能功能低下的一系列疾病如阿耳茨海默氏病、认知力或注意力障碍、焦虑症、抑郁症、吸烟戒断、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合征和帕金森氏病的用途McDonald等人，(1995)“烟碱乙酰胆碱受体分子生物学、化学和药理学”，在药物化学年度报告的第5章，第30卷，第41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)“神经元烟碱乙酰胆碱受体，”Drug News & Perspectives，第7卷，205-223页；Holladay等人(1997)J.Med.Chem.40(26)，4169-4194；Arneric和Brioni(编辑)(1998)“神经元烟碱受体药理学和治疗时机”，John Wiley & Sons，New York；Levin(Ed.)(2001)“神经系统中的烟碱乙酰胆碱受体”CRC Press。
发明概述本发明包括烟碱乙酰胆碱受体活性的化合物，该化合物是烟碱乙酰胆碱受体的配体，具有式I的结构。
具有式I的本发明化合物(nAChRs)及其可药用盐 其中Q是式II部分
-A-选自-O-、-S-或-NR1-，或者是直接连接Ar1和Ar2的键；Ar1选自式III或IV 或 其中B是O、S或NR1；R1在每次出现时独立地选自氢或R3；D在每次出现时独立地选自N或CR2，条件是D不超过两次为N；R2在每次出现时独立地选自氢、-R3、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8、Q或键，条件是出现一次R2是Q，和出现一次R2是键，将Ar1与A连接，或者当-A-是键时，将Ar1与Ar2连接；R3选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多两个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4在每次出现时独立地选自氢、R9、-NR10R11或-OR8；R5在每次出现时独立地选自氢、R9或-NR10R11；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、R9、-C(O)R4或-S(O)nR5，或者在-NR6R7任何一次出现的时候R6和R7合并为(CH2)pG(CH2)q，其中G是O、S、NR8或键；R8选自氢或R9；R9选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多一个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-NR10R11、-OR12；R10和R11在每次出现时独立地选自氢、R12、-C(O)R12、-S(O)nR12，或者在-NR10R11任何一次出现的时候R10和R11合并为(CH2)pJ(CH2)q，其中J是O、S、NH、NR12或键；R12选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；Ar2选自未取代的含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，或者选自含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，其中每个前述Ar2部分可以具有1-3个选自R3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8的取代基；n在每次出现时是0、1或2；p在每次出现时是2、3或4；q在每次出现时是0、1或2。
本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或与其它治疗活性的化合物或物质联合治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们用作药物的用途，它们在制备药物中的用途以及出于诊断和分析目的的用途。
发明详述本发明化合物是具有式I的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的配体及其可药用盐 其中Q是式II部分
-A-选自-O-、-S-或-NR1-，或者是直接连接Ar1和Ar2的键；Ar1选自式III或IV 或 其中B是O、S或NR1；R1在每次出现时独立地选自氢或R3；D在每次出现时独立地选自N或CR2，条件是D不超过两次为N；R2在每次出现时独立地选自氢、-R3、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8、Q或键，条件是出现一次R2是Q，和出现一次R2是键，将Ar1与A连接，或者当-A-是键时，将Ar1与Ar2连接；R3选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多两个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4在每次出现时独立地选自氢、R9、-NR10R11或-OR8；R5在每次出现时独立地选自氢、R9或-NR10R11；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、R9、-C(O)R4或-S(O)nR5，或者在-NR6R7任何一次出现的时候R6和R7合并为(CH2)pG(CH2)q，其中G是O、S、NR8或键；R8选自氢或R9；R9选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多一个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-NR10R11、-OR12；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢、R12、-C(O)R12、-S(O)nR12，或者在-NR10R11任何一次出现的时候R10和R11合并为(CH2)pJ(CH2)q，其中J是O、S、NH、NR12或键；R12选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；Ar2选自未取代的含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，或者选自含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，其中每个前述Ar2部分可以具有1-3个选自R3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8的取代基；n在每次出现时是0、1或2；p在每次出现时是2、3或4；q在每次出现时是0、1或2；及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
本发明的具体化合物是那些具有式I的化合物，其中Ar1选自式III或IV 或 B是O、S或NR1；R1在每次出现时独立地选自氢或R3；D在每次出现时独立地选自N或CR2，条件是出现两次D为N；R2在每次出现时独立地选自氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8、Q或键，条件是出现一次R2是Q，和出现一次R2是键，将Ar1与A连接，或者当-A-是键时，将Ar1与Ar2连接；R3是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者被至多5个卤素原子和至多两个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基-CN、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4、R5、R6、R7和R8在每次出现时独立地选自氢或R9；R9选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多一个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基-CN、-NR10R11、-OR12；R10和R11均为氢；R12选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；-A-选自-O-、-S-或-NR1-，或者是直接连接Ar1和Ar2的键；Ar2选自未取代的苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；2-吡嗪基或3-吡嗪基；2-呋喃基或3-呋喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；2-喹唑啉基、4-喹唑啉基或5-喹唑啉基；2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基；2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；1-萘基或2-萘基；2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基；1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基；5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基；2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基或7-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基；2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基；或7-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基；或者选自被1-3个选自R3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8的取代基取代的任何前述Ar2部分；n在每次出现时是0、1或2。
本发明的其它具体化合物是那些其中R2出现一次为Q和出现一次为连接Ar1和A的键，其余的R2为氢的化合物。
本发明的其它具体化合物是那些其中Q和-A-Ar2在Ar1上彼此间呈1，3关系的化合物。
本发明的其它具体化合物是那些其中-A-是直接连接Ar1和Ar2的键的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是式III部分的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是呋喃环的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是噻吩环的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是式III部分和B是O的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是式III部分和B是S的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中Ar1是式III部分和D是CR2，其中R2出现一次为Q和出现一次为连接Ar1和A的键，其余的R2为氢的化合物。
本发明的其它化合物是那些其中R3选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基，乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基，直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、氯、溴、氟或碘、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4在每次出现时独立地选自氢、R9、-NR10R11、-OR8、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基；R5在每次出现时独立地选自氢、R9或-NR10R11；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、R9、-C(O)R4、-S(O)nR5，或者在-NR6R7任何一次出现的时候R6和R7合并为(CH2)pG(CH2)q，其中G是O、S、NR8或键；R8选自氢或R9；R9选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、其中任何上述R9部分可以具有至多5个氯、溴、氟、碘原子，和至多1个选自下述的取代基-CN、-NR10R11、-OR12；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢、R12、-C(O)R12、-S(O)nR12，或者在-NR10R11任何一次出现的时候R10和R11合并为(CH2)pJ(CH2)q，其中J是O、S、NH、NR12或键；R12选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、其中任何上述R12部分可以具有至多5个氯、溴、氟、碘原子Ar2选自未取代的苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；2-吡嗪基或3-吡嗪基；2-呋喃基或3-呋喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；2-喹唑啉基、4-喹唑啉基或5-喹唑啉基；2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基；2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；1-萘基或2-萘基；2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基；1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基；5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基；2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基或7-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基；2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基；或7-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基；或者被1、2或3个R3取代基取代的任何上述Ar2部分。
本发明的具体化合物包括(R)-3′-(5-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮，和(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮。
本发明的另一方面涉及具有式I的化合物和它们在治疗中的用途以及含有它们的组合物。
本发明的另一方面涉及具有式I的化合物，其中一个或多个原子用相同元素的放射性同位素进行标记。在本发明在该方面的一个优选方案是对式I化合物进行氚标记。
用氚标记的本发明化合物可用于发现与α7烟碱乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药用化合物。上述氚标记的化合物可以用于分析测试上述化合物的置换以评估与α7烟碱乙酰胆碱受体结合的配体的结合力。
本发明的一个具体方面涉及具有式I的化合物用于治疗由烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。本发明更具体的一方面涉及具有式I的化合物用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防方法，其中疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防方法，其中疾病是帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防方法，其中疾病是焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂忧郁症。
本发明的另一方面涉及治疗或预防时差综合征(jetlag)、吸烟戒断、尼古丁成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面涉及一种包含本发明化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的又一方面涉及在哺乳动物优选人中用于治疗或预防本文所提及的由于烟碱乙酰胆碱受体神经传递功能障碍所引发的病症或疾病的药物组合物，该组合物包含能有效治疗或预防上述疾病或病症的一定量的式I化合物、其对映异构体或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的另一方面涉及本发明药物组合物用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的用途。
本发明的另一方面涉及本发明药物组合物用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的用途。
本发明的另一方面涉及本发明药物组合物用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂忧郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病、时差综合征(jetlag)、吸烟戒断、尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的用途。
本发明的又一方面涉及本发明化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防本文所提及的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂忧郁症的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及上述化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备有助于戒烟或治疗尼古丁成瘾或成癖(包括因接触含尼古丁的产品所导致的)的药物中的用途。
对于本文所提及的上述用途、方法和组合物，给药的剂量当然应随所用化合物、给药方式以及所需的治疗而改变。但是，通常情况下，以日剂量约0.1mg-20mg/kg动物体重给予本发明化合物时，可达到满意的效果。这样的剂量可以以分成每天1-4次的剂量给药或者以缓释剂型给药。对于人，总的日剂量范围是从5mg至1,400mg，更优选10mg至100mg，适于口服给药的单位剂型包含2mg至1,400mg的所述化合物和与之混合的固体或液体药用载体或稀释剂。
式I化合物或其对映异构体及其可药用盐可以以本身的形式应用或者以其适当的经肠道或非肠胃给药的药物剂型形式应用。本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括重量比优选小于80％、更优选小于50％的本发明化合物，以及与之混合的惰性可药用稀释剂或载体。
稀释剂和载体的例子如下-片剂和糖衣片乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；-胶囊酒石酸或乳糖；-注射液水、乙醇、丙三醇、植物油；-栓剂天然或硬化油类或蜡类。
本发明还提供了制备这种药物组合物的方法，其包括将所述组分混合。
本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。虽然并不局限于理论，但可以相信α7 nAChR(烟碱乙酰胆碱受体)亚型的激动剂对治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病应是有用的，且较能单独或同时激动α4nAChR亚型的激动剂更有优选。因此，优选化合物对α7 nAChR亚型具有选择性。本发明化合物指明是作为药物，特别是用在治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病方面的药物。精神障碍的例子包括精神分裂症、躁狂症或躁狂忧郁症和焦虑症。智力缺陷疾病的例子包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症。本发明化合物还可用作镇痛药，用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)和用于治疗或预防帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病。所述化合物还适用于治疗或预防时差综合征(jetlag)、用于诱导吸烟戒断、成癖、以及用于治疗或预防尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)。
还相信本发明化合物有用于治疗或预防溃疡性结肠炎。
本文所使用术语“C1-6烷基”是指直链、支链或环状的C1-6烷基。
本文所使用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
制备方法用于合成式I化合物的方法包括下述方法A、B、C和D。在这些方法中，除非另有指示，Ar1、Ar2和A如式I所定义。
方法A流程1 流程1的式VI中，E代表Ar1中的R2，其转变为式I中R2为Q的情况。在式VI中，E是卤素或OSO2CF3基团。
式I化合物可以在碱存在下用式VI化合物处理式V化合物来制备。为了实施该反应，可以在催化剂如有机金属催化剂存在下促进该反应，或者可能必须其存在以驱动该反应。合适的有机碱包括锂、钠或钾碱，包括氢化物、烷氧化物、氢氧化物、碳酸盐、氨化物、烷基氨化物或烷基化物。合适的催化剂包括铜、钯或镍化合物。所述催化剂可以包括金属、盐或要么预制成有机金属化合物或要么通过加入配体原位形成的有机金属络合物。合适的配体包括二胺配体，例如1，2-二氨基乙烷或1，2-二氨基环己烷，或膦配体如三苯基膦。优选的碱是碳酸钾。优选的催化剂是碘化铜(I)。优选反应在乙二胺作为配体存在的情况下进行。该反应在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是1，4-二氧杂环己烷。该反应在大约100℃进行。
方法B流程2
流程2的式VIII中，H2N-Ar1代表Ar1中的R2部分，其转变为式I中R2表示为Q的情况。而且，在式IX中，上述Ar1与氨基醇的氮连接，Ar1的该连接位置会转变为式I化合物中的Q。
方法B可以分两步进行用化合物VIII使环氧化物VII开环，然后羰基化所得中间体IX形成式I化合物的噁唑烷酮环。
式IX化合物可以通过式VIII化合物处理式VII化合物来制备。为了实施该反应，可以在碱存在下促进该反应，或者可能必须存在碱以实施该反应，并且这对于形成化合物VIII的酰胺阴离子是合适或必须的。合适的有机碱包括碱金属碱，包括氢化物、烷氧化物、氨化物、烷基氨化物或烷基化物。优选的碱是强碱，例如烷基锂碱或二烷基氨基锂或氢化锂或氢化钾。该反应在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是四氢呋喃。
式I化合物可以通过羰基供给化合物处理式IX化合物来制备。羰基供给化合物的例子包括羰基二咪唑、羰基二氯(carbonyldichloride)(光气)和三光气。该反应在惰性溶剂例如四氢呋喃或甲苯中进行。该反应在高温下进行，例如在四氢呋喃或甲苯回流的情况下进行。
方法C流程3
方法C可以分三步进行式X的羧酸衍生物与式VIII化合物之间形成酰胺键，还原所得式XI酰胺的羰基，其中G是离去基团，然后羰基化所得式VIII的氨基醇形成式IX的噁唑烷酮环。
式X中，Ar1与酰胺氮连接，Ar1的该连接位置将转变为式I化合物中的Q。因此，式X中，R2是连接Ar1和酰胺氮的键。
为了由式VIII化合物和式X的羧酸衍生物制备式XI的酰胺，式X化合物中，合适的离去基团G包括OH、卤素、O烷基、O芳基、OCO烷基、OCO芳基。在合适的溶剂中混合式VIII和XI化合物并保持所述混合物处于0-100℃来实施该反应。碱的存在，或者当G是OH时偶合剂的存在对于反应发生也是必需的。该反应合适的碱包括4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。当G是OH时合适的偶合剂包括碳二亚胺类，例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；鏻试剂，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻；和脲试剂，例如四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲。优选的偶合剂是四氟硼酸O-苯并三唑-1-yl-N，N，N′，N′-四甲基脲。该反应合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或氯仿。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。优选该反应在0-50℃进行，更优选在20-30℃。
通过羰基还原将式XI酰胺转化为式IX氨基醇的反应可以在合适的溶剂中用合适的还原剂处理所述酰胺来完成。合适的还原剂包括氢化铝和氢化锂铝。合适的溶剂包括醚溶剂，例如四氢呋喃。
式I化合物可以如上述方法B所述通过羰基供给化合物处理式IX化合物来制备。
方法D流程4
流程4的式XII中，Ar1-X代表Ar1中的OR2部分，其中R2是变成与式I化合物的A部分连接的键。因此，上述式XII中，Ar1在Ar1与式I化合物的A相连的位置与X连接。
(i)A是键其中A是键的式I化合物可以通过下述方法制备式XII化合物与式XIII化合物进行交联反应，其中当Y或X分别是有机金属基团时X或Y是卤素或OSO2CF3。合适的有机基团包括硼酸或硼酸酯基团、B(OH)2、B(OR)2或三烷基甲锡烷基SnR3，其中R是烷基。该反应在合适的有机金属催化剂和溶剂的存在下进行。合适的有机金属催化剂包括钯(0)络合物，如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和合适的三芳基膦或三芳基胂配体的组合，例如三苯基膦、三(o-甲苯基)膦或三苯基胂。合适的溶剂包括惰性醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷或醇如乙醇或它们的混合物。如果式XI或XII化合物是硼酸，除其它试剂外，还优选存在合适的碱。合适的碱包括碳酸钠、碳酸铯、以及氢氧化钡。反应在0-120℃，优选在60-120℃下进行。
其中XI是有机金属基团的式XII化合物或其中Y是有机金属基团的式XIII化合物可以通过合适的金属化或交换方法由相应的式中X或Y是氢、卤素或OSO2CF3的化合物制得。其中有机金属基团是B(OH)2的化合物可由具有氢或卤素基团的合适的芳香化合物经转化为相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与硼酸三烷基酯反应，之后将生成的硼酸酯水解制备而得。类似地，其中有机金属基团是三烷基甲锡烷基的化合物可由具有氢或卤素基团的合适的芳香化合物经转化为相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与合适的三烷基甲锡烷基卤化物反应制备而得。所述芳基锂或芳基镁化合物的形成在合适的惰性溶剂如四氢呋喃中进行。另选地，其中有机金属基团是B(OH)2的化合物可由具有卤素或OSO2CF3基团的合适的芳香化合物与双(频哪醇合)二硼和有机金属催化剂反应，之后将生成的硼酸酯水解制备而得，其中所述有机金属基团是三烷基甲锡烷基的化合物可由具有卤素或OSO2CF3基团的合适的芳香化合物与合适的二(三烷基锡)在合适的有机金属催化剂存在下反应制备而得。该方法在合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)和合适的有机金属催化剂(包括，例如四(三苯基膦))中进行。反应在约0℃-约150℃，优选约20℃-约100℃下进行。进行这种转化的典型方法是本领域技术人员已知的。
(ii)A是NR1其中A是键的式I化合物可以通过下述方法制备式XII化合物与式XIII化合物进行交联反应，其中当Y或X分别是NHR1时X或Y是卤素或OSO2CF3。该反应可以在强碱存在下在惰性溶剂中经加热进行。合适的惰性溶剂包括醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷或二(2-甲氧基乙基)醚、烃类溶剂，例如苯或甲苯或酰胺类溶剂，如二甲基甲酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮。优选的溶剂是四氢呋喃。合适的强碱包括烷氧基碱金属或氨化碱金属碱，如叔丁醇钠或叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂。优选的强碱是叔丁醇钠。该反应可能需要，并优选在有机金属催化剂存在下进行。合适的有机金属催化剂包括钯(0)与合适的膦配体，优选三芳基膦配体，并最优选双齿三芳基膦配体的形成络合物。优选的配体包括2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁。所述催化剂可以通过将钯(0)的合适来源，如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与膦配体组合而合成得到，以及可以在包括所述钯来源和膦配体的反应混合物中预先形成或原位形成。该反应在约0-120℃，优选在约60-120℃下进行。
(iii)A是O或S其中A是O或S的式I化合物可以通过下述方法制备式XII化合物与式XIII化合物进行交联反应，其中当Y或X分别是OH或SH时X或Y是卤素或OSO2CF3。该反应可以在碱存在下在惰性溶剂中经加热进行。该反应可能需要，并当A是O时优选在催化剂存在下进行。合适的惰性溶剂包括醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷或二(2-甲氧基乙基)醚、酰胺类溶剂，如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮或碱性杂环芳香溶剂，如吡啶。优选的溶剂是吡啶。合适的碱包括烷氧基碱金属或碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。合适的有机金属催化剂包括铜或其盐，优选铜(I)盐，最优选碘化铜(I)。该反应在约0-150℃，优选在约100-150℃下进行。
其中X是卤素的某些式XII化合物可由其中X是氢的化合物在合适的溶剂中与合适的卤化试剂反应制备而得。合适的卤化试剂包括溴或其它卤素元素。合适的溶剂包括乙酸。该反应优选在0-50℃，最优选在0-25℃下进行。
其中X是OSO2CF3的式XII化合物可通过在碱存在下和溶剂中，由其中X是OH的式XII化合物与三氟甲磺酸酐或其它三氟甲磺酰化试剂反应制备。合适的碱包括吡啶和2，6-二叔丁基吡啶。反应优选在-78至120℃，最优选在-78至0℃下进行。
其中X是氢、卤素、OSO2CF3、NHR1、OH或合适的有机金属基团的某些式XII化合物可通过与上述方法A至C所述相似的方法制备而得，其中X被流程1-3中所表示结构式中的A-Ar2所替代。
其中Y是氢、卤素、OSO2CF3、NHR1、OH或合适的有机金属基团的某些式XIII化合物可以商业购得，在合成有机化学的文献中对其有所描述，或可采用本文所述的方法或合成有机化学领域技术人员熟知的方法来制备。
方法E流程5 流程5的式XIV中，RO2CNH-Ar1代表Ar1中的R2部分，其转变为式I中R2表示为Q的情况。R代表脂肪族或芳香族基团，由此所述RO2C部分能用作分子内羰基化试剂同时OR作为离去基团而除去。合适的R基团包括简单烷基和芳基，如甲基、乙基或苯基。优选的R基团是甲基。
方法E涉及包括两个反应的化学转化用化合物XIV使环氧化物VII开环，然后环化形成式I化合物的噁唑烷酮环。除了是化合物XIV的RO2C基团而非后续的羰基化步骤提供羰基之外，方法E与方法B类似。这两个反应可以并优选在一个步骤中完成，其中在催化剂存在下混合VII和XIV。合适的催化剂包括碱性催化剂或相转移催化剂。该反应在惰性溶剂中进行。优选使用相转移催化剂如氯化四正丁基铵和水作为溶剂进行反应。反应优选在高温下进行。例如，当在水中进行反应时，反应优选在100℃下进行。
式VI、VIII和XIV化合物可以商业购得，在合成有机化学的文献中对其有所描述，或可采用合成有机化学领域技术人员熟知的方法来制备。所述化合物还可以由较简单的前体制得，其中通过与本文方法D中所述类似的方法交联而形成Ar1和Ar2通过连接基A的连接，所述前体可以商业购得，在合成有机化学的文献中对其有所描述，或可采用合成有机化学领域技术人员熟知的方法来制备。
本领域技术人员应该理解的是，本发明化合物中和本发明化合物合成中所用中间体中的芳香族取代基可以通过应用芳香取代反应、官能团的转化来改变现有的取代基，或者两种方法相结合来引入。这类反应或者在上述方法之前或者紧随其后进行。用于这些方法的试剂和反应条件在本领域中是熟知的。可以采用的这些方法的具体实例包括，但不限于芳香环的亲电官能化，例如经硝化、卤化或酰化反应；硝基向氨基的转化反应，例如经还原反应，如通过催化氢化反应；氨基或羟基的酰基化、烷基化、磺酰化反应；氨基被另一官能团替代的反应，即通过氨基转化为中间产物重氮盐，接着该重氮盐发生亲核或自由基取代反应；或者卤素例如通过亲核或有机金属催化的取代反应被另一官能团取代的反应。
必要时，利用标准技术，使用保护基团可对羟基、氨基或其它反应性基团进行保护。除非另有指示，上述反应通常在约1至3个大气压下进行，优选在常压下(约1个大气压)进行。
除非另有指示，上述反应在惰性气氛中进行，优选在氮气氛中进行。
可利用标准技术将本发明化合物和中间体从它们的反应混合物中分离出来。
可以提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐，如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可经游离碱或盐、对映异构体或其被保护的衍生物与一个或多个当量的适当的酸反应形成。该方法可以在其中所述盐不溶的溶剂或介质中进行，或者在其中所述盐可溶的溶剂中进行，如水、二氧杂环己烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或这些溶剂的混合物，这些溶剂可以经真空干燥或冻干除去。该反应可能是一种复分解过程，或可在离子交换树脂上进行。
式I化合物存在互变异构体或对映异构体形式，所有这些形式都包括在本发明范围内。可采用常规技术，如分级结晶法或手性HPLC，通过分离所述化合物的外消旋混合物，分离各种光学异构体。另外，单一对映异构体可通过使适当的光学活性起始原料在不导致外消旋化的反应条件下反应制备而得。
实施例市售试剂不经进一步纯化而直接使用。使用采用HP-1100HPLC和Micromass LCZ质谱仪的HPLC-MS系统记录质谱，所述质谱仪使用APCI作为电离技术，并且对母分子离子以m/z进行记录。室温是指20-25℃。(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和其它前体按照Mullen等人，(2000)J.Med.Chem.43，4045-4050中所述制备。实施例化合物的放射性标记形式对发现与α7烟碱乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药用化合物的筛选工作是有用的。通过加入放射性标记的起始原料或者，就氚标记而言，用已知的方法将氢换成氚，来合成这些放射性标记化合物。已知的方法包括(1)亲电卤化，然后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂存在下，用氚气进行氢化反应，或者(2)在氚气和合适的有机金属(如钯)催化剂存在下，用氚交换氢。
制备1(R)-3′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 在120℃，将(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(505mg，3.58mmol)、5-溴噻吩(1.75g，10.74mmol)、碘化铜(I)(69mg，0.36mmol)和碳酸钾(495mg，3.58mmol)搅拌过夜。冷却到室温之后，所述混合物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到黄色固体的标题化合物(450mg)，m/zz 265(MH+)。
制备2(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 在80℃下，将(R)-3′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(425mg，1.61mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(287mg，1.61mmol)在DMF(7mL)中搅拌3小时。让该混合物冷却到室温，然后用氯仿稀释，用碳酸钾水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到黄色固体的标题化合物(415mg)，m/zz 343，345(MH+)。
制备3(R)-3′-(4-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 在110℃下，将(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(471mg，2.58mmol)、2，4-二溴噻吩(1.875g，7.75mmole)、碘化铜(I)(492mg，2.58mmol)、碳酸钾(715mg，5.17mmol)和乙二胺(170μL，2.58mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中搅拌过夜。冷却所述溶液，然后过滤，用氢氧化铵水溶液洗涤并蒸发。残留物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到黄色固体的标题化合物(560mg)，m/z 343，345(MH+)。
制备4(R)-3′-(呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与制备3中所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-溴呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(1.49g)，m/z 249(MH+)。
制备5(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与制备2中所述类似的方法，由(R)-3′-(呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(1.70g)，m/z 327，329(MH+)。
制备6(R)-3′-[4-溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
(a)2，4-二溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃 将二异丙基氨基锂(1.8M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液，16.0mL，28.8mmol)加入至在-78℃下搅拌的2，3-二溴呋喃(5.0g，22.14mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中。10分钟之后，在-78℃下加入三甲基甲硅烷基氯(3.65mL，28.8mmol)，然后让反应混合物升温至室温，再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液终止该反应，然后让反应化合物在水和乙醚间分层。所述乙醚层用水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，用己烷洗脱，得到黄色油状的小标题化合物(8.50g)，m/z 297，299，301(MH+)。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步。
(b)(R)-3′-[4-溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与制备3中所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2，4-二溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(577mg)，m/z 399，401(MH+)。
制备7(R)-3′-(4-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
将氟化四正丁基铵(1M的四氢呋喃溶液，2.2mL，2.20mmol)加入至(R)-3′-[4-溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(577mg，1.44mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在70℃(浴温)下加热所述溶液6小时。将反应化合物蒸干，并对残留物进行快速层析，用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液作为洗脱液，得到淡棕色固体的标题化合物(387mg)，m/z 327，329(MH+)。
制备83′-(噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)N-(噻唑-2-基)氨基甲酸甲基酯 在0℃下，在无水四氢呋喃(200mL)中搅拌2-氨基噻唑(10.00g，99.86mmole)、三乙胺(20.2g，200mmol)和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。在0℃下，将氯甲酸甲酯(18.9g，200mmol)缓慢加入该混合物中。然后在室温下搅拌该反应化合物数小时。将四氢呋喃蒸发，残留物溶解于氯仿中，并且所得溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到淡黄色固体的小标题化合物(17.0g)，m/z 159(MH+)。
(b)3′-(噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮将螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-N1-三氢化硼(3.00g，19.6mmol)、N-(噻唑-2-基)-氨基甲酸甲基酯(3.90g，23.5mmol)和氯化四正丁基铵(1.09g，3.92mmol)悬浮于水(30mL)中，然后在80℃下搅拌该反应混合物过夜。冷却到室温之后，将反应混合物过滤，用少量水洗涤收集的固体。然后将该固体溶解于丙酮(60mL)中，加入6mL浓盐酸。在室温下搅拌该混合物过夜。从混合物中蒸发掉溶剂，然后残留物在碳酸钾水溶液和氯仿中分层。氯仿层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(3.30g)，m/z 266(MH+)。
制备93′-(5-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮方法I 在室温下，将含有3′-(噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(2.80g，10.55mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(3.90g，21.86mmole)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液搅拌过夜。用氯仿稀释该混合物，用饱和碳酸钾水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。残留物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(1.70g)，m/z 343，345(MH+)。
方法II(a)N-(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸甲基酯
采用与制备8(a)类似的方法由2-氨基-5-溴噻唑制备标题化合物。得到黄色固体的标题化合物(4.10g)，m/z 237，239(MH+)。
(b)3′-(5-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与制备8(b)所述类似的方法，由螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-N1-三氢化硼和N-(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸甲基酯制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(650mg)，m/z 344，346(MH+)。
实施例1(R)-3′-(5-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 将(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(80mg，0.23mmol)、苯基硼酸(31mg，0.26mmol)、碳酸钾(105mg，0.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7mg，0.006mmol)在乙醇/1，2-二甲氧基乙烷(1∶4 v/v；2mL)中在100℃下回流加热4小时。让该溶液冷却，然后过滤并蒸发。经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到淡黄色固体的标题化合物(59mg)，m/z 341(MH+)。
实施例2(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例1所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴-噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-4-硼酸制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(34mg)，m/z 342(MH+)。
实施例3(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例1所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-3-硼酸制备标题化合物。标题化合物以盐酸盐形式分离，为米黄色固体，m/z 342(MH+)。
实施例4(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 在甲苯(3.5mL)中，在100℃将(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(108mg，0.31mmol)、2-三正丁基甲锡烷基吡啶(218mg，0.50mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.03mmol)加热5小时。过滤该溶液，并经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(73mg)，m/z 342(MH+)。
实施例5(R)-3′-[5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例4所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)噻吩制备标题化合物。经快速层析得到的固体再在C18柱上经反相HPLC纯化，用5-45％的乙腈/水(各溶剂含有0.1％三氟乙酸作为缓冲液)梯度液作为洗脱液。蒸发含有产物的部分。将残留物在饱和碳酸钾水溶液和氯仿中分层，并干燥氯仿层(硫酸镁)，过滤和蒸发，得到米黄色固体的标题化合物(100mg)，m/z 347(MH+)。
实施例6(R)-3′-[5-(噻吩-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例2所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和噻吩-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(118mg)，m/z 347(MH+)。
实施例7
(R)-3′-[5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例5所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)呋喃制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(52mg)，m/z 347(MH+)。
实施例8(R)-3′-[5-(呋喃-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例2所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和呋喃-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(45mg)，m/z 347(MH+)。
实施例9(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例5所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(9mg)，m/z 348(MH+)。
实施例10(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例5所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和5-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(31mg)，m/z 348(MH+)。
实施例11(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例5所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(27mg)，m/z 348(MH+)。
实施例12(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例1所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-4-硼酸制备标题化合物。经快速层析得到的固体再在PhenomenexPolar RP柱上经反相HPLC纯化，用5-45％的乙腈/水(各溶剂含有0.1％三氟乙酸作为缓冲液)梯度液作为洗脱液。将残留物在饱和碳酸钾水溶液和氯仿中分层，并干燥氯仿层(硫酸镁)，过滤和蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(74mg)，m/z 342(MH+)。
实施例13(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例12所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(73mg)，m/z 342(MH+)。
实施例14(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例5所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。经快速层析得到的固体再在Polar反相柱上经反相HPLC纯化，用5-45％的乙腈/水(各溶剂含有0.1％三氟乙酸作为缓冲液)梯度液作为洗脱液。蒸发含有产物的部分。将残留物在饱和碳酸钾水溶液和氯仿中分层，并干燥氯仿层(硫酸镁)，过滤和蒸发，得到灰白色固体的标题化合物，m/z 342(MH+)。
实施例15(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)4-溴-2-(4-吡啶基)噻吩
将2，4-二溴噻吩(2.97g，12.28mmol)、吡啶-4-硼酸(1.50g，12.28mmol)、碳酸钾(5.52g，39.91mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(426mg，0.38mmol)在乙醇/1，2-二甲氧基乙烷(1∶4 v/v；100mL)中在100℃下回流加热7小时。冷却该溶液，然后过滤并蒸发。残留物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯在己烷中的梯度液进行洗脱，得到黄色固体的小标题化合物(1.52g)，m/z 240，242(MH+)。
(b)(R)-3′-(2-(4-吡啶基)噻吩-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用2当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-溴-2-(4-吡啶基)噻吩制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(1.70g)，m/z 342(MH+)。
实施例16(R)-3′-(2-(3-吡啶基)噻吩-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)4-溴-2-(3-吡啶基)噻吩
采用与实施例15所述的制备4-溴-2-(4-吡啶基)噻吩类似的方法，由2，4-二溴噻吩和吡啶-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的小标题化合物(2.30g)，m/z 240，242(MH+)。
(b)(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-溴-2-(3-吡啶基)噻吩制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(800mg)，m/z 342(MH+)。
实施例17(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)4-溴-2-(2-吡啶基)噻吩 将2，4-二溴噻吩(695mg，2.87mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(830mg、1.92mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(220mg、0.19mmol)在3mL甲苯中于120℃回流加热过夜。滤除固体残渣之后，反应混合物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯在己烷中的梯度液进行洗脱，得到浅褐色固体的标题化合物(340mg)，m/z 240，242(MH+)。
(b)(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-溴-2-(2-吡啶基)噻吩制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(140mg)，m/z 342(MH+)。
实施例18(R)-3′-(5-苯基呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例12所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和苯基硼酸制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(49mg)，m/z 325(MH+)。
实施例19(R)-3′-[5-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例12所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-4-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(701mg)，m/z 326(MH+)。
实施例20(R)-3′-[5-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例12所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(206mg)，m/z 326(MH+)。
实施例21(R)-3′-[5-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到米黄色固体的标题化合物(356mg)，m/z 326(MH+)。
实施例22(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(19mg)，m/z 332(MH+)。
实施例23(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和5-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(40mg)，m/z 332(MH+)。
实施例24(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(5-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-(三正丁基甲锡烷基)噻唑制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(81mg)，m/z 332(MH+)。
实施例25
(R)-3′-[4-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(21mg)，m/z 326(MH+)。
实施例26(R)-3′-[4-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例12所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和吡啶-3-硼酸制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(105mg)，m/z 326(MH+)。
实施例27(R)-3′-[4-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(20mg)，m/z 326(MH+)。
实施例28(R)-3′-(4-(吡嗪-2-基)呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(2mg)，m/z 327(MH+)。
实施例29(R)-3′-(呋喃-3-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和3-溴呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(445mg)，m/z 249(MH+)。
实施例30(R)-3′-[2-(4-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)4-溴-2-(4-吡啶基)-呋喃 将2，4-二溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃(8.97g)、吡啶-4-硼酸(1.85g，15.1mmol)、碳酸钾(6.24g，45.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(435mg，0.38mmol)在乙醇/1，2-二甲氧基乙烷(1∶4 v/v；100mL)中在100℃下回流加热6小时。冷却该溶液，然后过滤并蒸发。残留物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯在己烷中的梯度液进行洗脱，得到淡棕色固体的标题化合物(1.45g)，m/z 224，226(MH+)。
(b)(R)-3′-[2-(4-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用4当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-溴-2-(4-吡啶基)呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(124mg)，m/z 342(MH+)。
实施例31(R)-3′-[2-(3-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)4-溴-2-(3-吡啶基)呋喃 按照制备4-溴-2-(4-吡啶基)-呋喃所述类似的方法，由2，4-二溴-5-(三甲基甲硅烷基)呋喃和吡啶-3-硼酸制备小标题化合物。得到浅褐色固体的小标题化合物(725mg)，m/z 224，226(MH+)。
(b)(R)-3′-[2-(3-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与制备3所述类似的方法，使用3当量的碘化铜(I)，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和3-溴-5-(3-吡啶基)-呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(119mg)，m/z 342(MH+)。
实施例32(R)-3′-[2-(2-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)3-溴-5-(2-吡啶基)-3-(三甲基甲硅烷基)呋喃
按照制备4-溴-2-(2-吡啶基)噻吩所述类似的方法，由3，5-二溴-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到淡棕色固体的标题化合物(4.96g)，m/z 296，298(MH+)。
(b)4-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃 将氟化四正丁基铵(1M的四氢呋喃溶液，25.1mL，25.11mmol)加入至3-溴-5-(2-吡啶基)-3-(三甲基甲硅烷基)呋喃(4.96g，16.74mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。在70℃(浴温)加热反应混合物6小时。蒸发该反应混合物，残留物经快速层析纯化，使用己烷作为洗脱液，得到淡棕色固体的小标题化合物(3.02g)，m/z 224，226(MH+)。
(c)(R)-3′-[2-(2-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用2当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和3-溴-5-(2-吡啶基)-呋喃制备标题化合物。得到淡黄色固体的标题化合物(90mg)，m/z 342(MH+)。
实施例333′-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮
采用与实施例14所述类似的方法，由3′-(5-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和4-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(52mg)，m/z 343(MH+)。
实施例343′-[5-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由3′-(5-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和3-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(87mg)，m/z 343(MH+)。
实施例353′-[5-(2-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用与实施例14所述类似的方法，由3′-(5-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。得到灰白色固体的标题化合物(35mg)，m/z 343(MH+)。
实施例36和37(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(实施例36)和(S)-3′-[5-(2-吡啶基)噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(实施例37) 通过在Chiral Pak AS-H柱上进行的手性超临界流体色谱，使用1∶1的异丙醇和含有0.5％二甲基乙胺的超临界二氧化碳作为洗脱剂，将外消旋的3′-[5-(2-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(实施例35)分离为其对映异构体，得到无色固体的标题化合物，均为m/z 343(MH+)。
实施例38(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)(R)-3′-(4-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 在室温下，在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中搅拌(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(1.00g，5.49mmol)，将氢化钠(265mg，6.59mmol)加入该溶液中。然后将该反应混合物在50℃加热30分钟。将2，4-二溴噻唑(2.70g，10.98mmol)加入该反应混合物中，并在50℃持续搅拌过夜。冷却该混合物，然后用饱和氨水终止并用大量氯仿稀释。有机层用饱和碳酸钾水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)并过滤，蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，使用氨化的甲醇在氯仿中的梯度液进行洗脱，得到369mg的固体，该固体是(R)-3′-(4-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(m/z 344，346(MH+))和(R)-3′-(4，5-二溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(m/z 422，424，426(MH+))的1∶1混合物。
(b)(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮采用与实施例14所述类似的方法，由(R)-3′-(4-溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和(R)-3′-(4，5-二溴噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮的混合物与4-(三正丁基甲锡烷基)吡啶反应制备标题化合物。如实施例14所述，经反相HPLC分离，然后转化为游离碱，得到标题化合物，m/z 343(MH+)；和(R)-3′-[4，5-二(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮，m/z 420(MH+)。
实施例39(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用实施例38所述类似的方法，使用3-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。经反相HPLC和转化为游离碱之后，得到为固体的标题化合物，m/z 343(MH+)，和(R)-3′-[4，5-二(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮(61mg)，m/z 420(MH+)。
实施例40(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 采用实施例38所述类似的方法，使用2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。经反相HPLC和转化为游离碱之后，得到标题化合物，m/z 343(MH+)和(R)-3′-(4，5-二(2-吡啶基)噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮，m/e 420(MH+)。
实施例41(R)-3′-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)2-溴-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑 将2-氨基-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑(2.0g，11.2mmol)悬浮于48％的氢溴酸水溶液(5.6mL)中并在0℃下搅拌。在0℃下，向该混合物中滴加溴(5.06mL，98.8mmol)。缓慢加入水(15mL)，接着加入亚硝酸钠(1.97g，28.6mmol)的水溶液(2.8mL)。在0℃再持续搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入氢氧化钠(10.0g)的水溶液(10mL)，同时保持温度低于20℃。然后用氯仿萃取反应混合物，接着氯仿溶液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯在己烷中的梯度液进行洗脱，得到棕色固体的标题化合物(1.28g)，m/z 242，244(MH+)。
(b)(R)-3′-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用5当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-溴-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑制备所述化合物。得到浅褐色固体的标题化合物，m/z 344(MH+)。
实施例42(R)-3′-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)2-溴-5-苯基-1，3，4-噻二唑 采用与实施例41(a)所述类似的方法，由2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑制备所述化合物。得到无色固体的小标题化合物，m/z 241，243(MH+)。
(b)(R)-3′-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用5当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-溴-5-苯基-1，3，4-噻二唑制备所述化合物。得到黄色固体的标题化合物(180mg)，m/z 343(MH+)。
实施例43(R)-3′-[5-(2-吡唑基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮 (a)2-溴-5-(2-吡唑基)噻吩 在氩气氛中，在甲苯(50mL)中回流加热含有2，5-二溴噻吩(5.0mL，10.3g，44.4mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡唑(4.09g，11.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.67g，0.58mmol)的溶液6小时。蒸发该溶液，残留物经硅胶快速层析处理，使用0-25％乙酸乙酯/己烷梯度液作为洗脱液。蒸发含有产物的部分，得到固体的小标题化合物(771mg)，m/z 241，243(MH+)。
(b)(R)-3′-[5-(2-吡唑基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮使用3.6当量的碘化铜(I)，采用与制备3所述类似的方法，由(S)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮和2-溴-5-(2-吡唑基)噻吩制备所述化合物。得到灰白色固体的标题化合物，m/z 343(MH+)。
本发明表现在包括，但不限于下述化合物及其可药用盐，它们可以由本领域技术人员使用与本文所述类似的步骤和方法制备(R)-3′-(5-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻吩-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-3-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-3-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-4-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-5-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
(R)-3′-[5-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
(R)-3′-[4-(呋喃-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-4-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-5-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基呋喃-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-3-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-3-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-4-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-5-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；3′-[5-(4-吡啶基)-噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；3′-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
3′-[5-(2-吡啶基)-噻唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)-噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(S)-3′-[5-(2-吡啶基)-噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)-噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)-噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；和(R)-3′-[4-(2-吡啶基)-噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮。
本发明还表现在包括，但不限于下述化合物及其可药用盐，它们可以由本领域技术人员使用与本文所述类似的步骤和方法制备(R)-3′-{5-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-N，N-二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(丙酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(丁酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
(R)-3′-{5-[3-(苯甲酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(2-丙氧基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-6-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-7-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-8-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻唑-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻唑-5-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基噁唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基噁唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噁唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噁唑-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噁唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噁唑-5-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噁唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；和(R)-3′-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；本发明还表现在包括，但不限于下述化合物及其可药用盐，它们可以由本领域技术人员使用与本文所述类似的步骤和方法制备(R)-3′-[5-(2-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3，4-二氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(萘-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(苯并呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氟吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氯吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；
(R)-3′-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；和(R)-3′-{5-[5-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮。
药理学用如下所述的测试方法对本发明化合物的药理学活性进行评价试验A-检测对α7n AChR亚型的亲合力[125I]-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜(rat hippocampal membrane)的结合试验。
将大鼠海马在20倍体积的冷匀浆缓冲液(HB组分浓度(mM)三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中匀浆。将匀浆液1000g下离心5分钟，保留上清液，再次提取沉淀物。合并上清液，以12000g离心20分钟，洗涤，再悬浮于HB中。将膜(30-80μg)与5nM的[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、测试药物以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙醚)]在21℃下孵育2小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)上过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％ PEI(聚乙烯亚胺))的水溶液预处理滤器3小时，这对于低的滤器空白值(每分钟总计数的0.07％)而言十分关键。用100μM的(-)-烟碱来测定非特异性结合，并且特异性结合一般为75％。
试验B-对α4 nAChR亚型的亲合力[3H]-(-)-烟碱结合。
应用对Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)所述方法进行了改进的方法，按[125I]α-BTX结合试验中所述，将大鼠的脑(皮层和海马)匀浆，在12,000g下离心20分钟，洗涤两次，然后再悬浮于含有100μM的氟磷酸二异丙基酯的HB中。在4℃放置20分钟之后，将膜(大约0.5mg)与3nM的[3H]-(-)-烟碱、测试药物、1μM阿托品、以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA一起于4℃孵育1小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C，用0.5％PEI预处理1小时)上过滤。用100μM的卡巴胆碱测定非特异性结合，并且特异性结合一般为84％。
试验A和B的结合数据分析IC50值和伪Hill系数(nH)用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235E97-E102)进行计算。用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成单位点模型(one site model)，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体的KD值，分别为1.67和1.70nM。用常规的Cheng-Prusoff方程来计算Ki值Ki-[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)l/n-1)其中当nH＜1.5时，n值＝1；当nH≥1.5时，n值＝2。样品测试采用一式三份进行，并且一般为±5％。用6个或更多个药物浓度来测定Ki值。本发明化合物在试验A或试验B中的结合亲合力(Ki)小于1000nM，这表明这些化合物有望具有有益的治疗活性。
本发明化合物具有的优点是其毒性更低、更有效、作用时间更长、具有更宽的活性范围、更强效、产生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的药理性质。
权利要求
1.具有式I的化合物及其可药用盐 其中Q是式II部分 -A-选自-O-、-S-或-NR1-，或者是直接连接Ar1和Ar2的键；Ar1选自式III或IV 或 其中B是O、S或NR1；R1在每次出现时独立地选自氢或R3；D在每次出现时独立地选自N或CR2，条件是D不超过两次出现时为N；R2在每次出现时独立地选自氢、-R3、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8、Q或键，条件是出现一次R2是Q，和出现一次R2是Ar1与A连接的键，或者当-A-是键时，将Ar1与Ar2连接；R3选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多两个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4在每次出现时独立地选自氢、R9、-NR10R11或-OR8；R5在每次出现时独立地选自氢、R9或-NR10R11；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、R9、-C(O)R4或-S(O)nR5，或者在-NR6R7任何一次出现的时候R6和R7结合为(CH2)pG(CH2)q，其中G是O、S、NR8或键；R8选自氢或R9；R9选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多一个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CN、-NR10R11、-OR12；R10和R11在每次出现时独立地选自氢、R12、-C(O)R12、-S(O)nR12，或者在-NR10R11任何一次出现的时候R10和R11结合为(CH2)pJ(CH2)q，其中J是O、S、NH、NR12或键；R12选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；Ar2选自未取代的含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，或者选自含有0-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元的芳香或杂芳香环，或者选自含有0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的8-、9-或10-元的稠合芳香或杂芳香环体系，其中每个前述Ar2部分可以具有1-3个选自R3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8的取代基；n在每次出现时是0、1或2；p在每次出现时是2、3或4；q在每次出现时是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1选自式III或IV 或 B是O、S或NR1；R1在每次出现时独立地选自氢或R3；D在每次出现时独立地选自N或CR2，条件是出现两次D为N；R2在每次出现时独立地选自氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8、Q或键，条件是出现一次R2是Q，和出现一次R2是将Ar1与A连接的键，或者当-A-是键时，将Ar1与Ar2连接；R3是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者被至多5个卤素原子和至多两个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基-CN、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4、R5、R6、R7和R8在每次出现时独立地选自氢或R9；R9选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子和至多一个选自下述取代基取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基-CN、-NR10R11、-OR12；R10和R11在每次出现时为氢；R12选自未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或者选自被至多5个卤素原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；-A-选自-O-、-S-或-NR1-，或者是直接连接Ar1和Ar2的键；Ar2选自未取代的苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；2-吡嗪基或3-吡嗪基；2-呋喃基或3-呋喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；2-喹唑啉基、4-喹唑啉基或5-喹唑啉基；2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基；2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；1-萘基或2-萘基；2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基；1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基；5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基；2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基或7-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基；2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基；或7-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基；或者选自被1-3个选自R3、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7、-OR8的取代基取代的任何前述Ar2部分；n在每次出现时是0、1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2出现一次为Q和出现一次为连接Ar1和A的键，否则R2为氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中Q和-A-Ar2在Ar1上彼此间呈1，3关系。
5.根据权利要求1的化合物，其中-A-是直接连接Ar1和Ar2的键。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是式III部分。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar1选自呋喃环或噻吩环。
8.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是式III部分和B选自O或S。
9.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是式III部分和B是S。
10.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是式III部分和D是CR2，其中R2出现一次为Q和出现一次为连接Ar1和A的键，否则R2为氢。
11.根据权利要求1的化合物，其中R3选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基，乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基，直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、氯、溴、氟或碘、-CN、-NO2、-C(O)R4、-S(O)nR5、-NR6R7或-OR8；R4在每次出现时独立地选自氢、R9、-NR10R11、-OR8、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基；R5在每次出现时独立地选自氢、R9或-NR10R11；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、R9、-C(O)R4、-S(O)nR5，或者在-NR6R7任何一次出现的时候R6和R7结合为(CH2)PG(CH2)q，其中G是O、S、NR8或键；R8选自氢或R9；R9选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、其中任何上述R9部分可以具有至多5个氯、溴、氟、碘原子，和至多1个选自下述的取代基-CN、-NR10R11-OR12；R10和R11在每次出现时独立地选自氢、R12、-C(O)R12、-S(O)nR12，或者在-NR10R11任何一次出现的时候R10和R11结合为(CH2)pJ(CH2)q，其中J是O、S、NH、NR12或键；R12选自甲基、乙基、直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基或丙炔基、其中任何上述R12部分可以具有至多5个氯、溴、氟、碘原子，Ar2选自未取代的苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；2-吡嗪基或3-吡嗪基；2-呋喃基或3-呋喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；2-喹唑啉基、4-喹唑啉基或5-喹唑啉基；2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基；2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；1-萘基或2-萘基；2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基；1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基；5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基；2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基或7-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基；2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基；或7-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基；或者被1、2或3个R3取代基取代的任何上述Ar2部分。
12.根据权利要求1的化合物，选自(R)-3′-(5-苯基-噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻吩-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-3-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-3-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-2-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-4-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-5-基)噻吩-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻吩-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(呋喃-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-4-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(噻唑-5-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基呋喃-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻吩-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(呋喃-3-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-2-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-4-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(噻唑-5-基)呋喃-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基呋喃-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻吩-3-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(呋喃-3-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-2-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(噻唑-4-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；或(R)-3′-[2-(噻唑-5-基)呋喃-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮，或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，选自(R)-3′-{5-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(N，N-二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(丙酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(丁酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(苯甲酰氨基)苯基]噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[3-(2-丙氧基)苯基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-6-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-7-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(喹啉-8-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-4-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻唑-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噻唑-5-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(5-苯基噁唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(4-苯基噁唑-2-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(2-吡啶基)噁唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噁唑-4-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噁唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-4-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-(2-苯基噁唑-5-基)螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(2-吡啶基)噁唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；和(R)-3′-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮。
14.根据权利要求1的化合物，选自(R)-3′-[5-(2-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3，4-二氯苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(3-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(萘-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(苯并呋喃-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氟吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氯吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(2-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-{5-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；(R)-3′-[5-(5-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基]螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮；和(R)-3′-{5-[5-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷]-2′-酮。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物的一个或多个原子是所述原子的放射性同位素。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述放射性同位素是氚。
17.一种用于发现与α7烟碱乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药用化合物的方法，其包括测定从α7烟碱乙酰胆碱受体置换的权利要求15的化合物。
18.一种治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述人类疾病或病症选自神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病。
20.权利要求18的方法，其中所述人类疾病或病症选自阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂忧郁症。
21.一种治疗时差综合征、诱导吸烟戒断、尼古丁成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物、其对映异构体或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
23.一种治疗或预防在哺乳动物中由于烟碱乙酰胆碱受体神经传递功能障碍所引发的病症或疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药能有效治疗或预防上述疾病或病症的治疗有效量的权利要求22的药物组合物。
24.一种治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求22的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述人类疾病或病症选自神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病。
26.权利要求25的方法，其中所述人类疾病或病症选自阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂忧郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病、时差综合征、吸烟戒断、尼古丁成瘾包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎。
27.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症、神经障碍、精神障碍、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂忧郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性性疾病的药物中的用途。
28.根据权利要求1的化合物在制备用于预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
29.根据权利要求1的化合物在制备有助于戒烟或治疗尼古丁成瘾或成癖包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾或成癖的药物中的用途。
全文摘要
式I化合物及其可药用盐，其中Ar
文档编号A61K31/439GK1829721SQ200480021849
公开日2006年9月6日 申请日期2004年7月6日 优先权日2003年7月8日
发明者张蕙芳, 艾菲恩·菲利普斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司