专利名称：米屈肼盐及其制备方法以及基于米屈肼盐的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐，其中X-是酸的阴离子，其选自由酸式磷酸根，酸式富马酸根，酸式草酸根，酸式马来酸根和/或酸式双羟萘酸根，乳清酸根，半乳糖酸根，硫酸根，二氯乙酸根，酸式半乳糖酸根，富马酸根，氨基乙磺酸根，马来酸根，酸式天冬氨酸根，肌氨酸根，酸式硫酸根，琥珀酸镁阴离子，酸式柠檬酸根，柠檬酸根，琥珀酸根，酸式琥珀酸根，肥酸根，酸式酒石酸根和乳酸根，这一3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐与3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的区别在于吸湿性低和/或热稳定性增高和/或作用持久。本发明还涉及这类盐的制备方法和含有这类盐的药物制剂。
背景技术：
3-(2，2，2，-三甲基肼)丙酸盐在美国专利No.4481218中有所公开。
3-(2，2，2，-三甲基肼)丙酸盐的二水合物(该物质的国际通用名称是米屈肼(Meldonium))广泛用于控制肉毒碱和γ-丁基甜菜碱浓度比并因此控制体内脂肪酸β-氧化的速度(Dambrova M.，Liepinsh E.，Kalvinsh I.Mildronatecardioprotective action through carnitine-lowering effect.Review.//TrendsCardiovasc.Med.-2002.-Vol.12，N.6.-P.275-279.Rupp H.，Zarain-HerzbergA.，Maisch B.The use of partial fatty acid oxidation inhibitors for metabolictherapy of angina pectoris and heart failure//Herz，2002.＝Vol.27，N.-7-.-P.-621--636.Mildronate，Met-88.Drugs Fut.2001，26(1)，p.82)。
由于具有这些性质，米屈肼(注册的商标有″MILDRONATS″、″MILDRONATE″，″MIIJIPOHAT″)在医学上广泛地用作治疗各种心血管疾病和其它涉及组织局部缺血的病理情况的抗局部缺血药物和应激保护药物(R.S.Karpov，O.A.Koshelskaya，A.V.Vrublevsky，A.A.Sokolov，A.T.Teplyakov，I.Skarda，V.Dzerve，D.Klintsare，A.Vitols，I.Kalvinsh，L.Matveyeva，D.Urbane.Clinical efficacy and safety of Mildronate in patients with ischemic heart diseaseand chronic heart failure.Kardiologiya，2000，Vol.6，P.69-74.)。
然而，米屈肼作为二水合物具有基本缺陷，第一是其吸湿性相当高。在100％空气湿度条件下保持24小时之后，由于吸水，米屈肼质量增加10％，使该物质转化成为糖浆。
尽管对大鼠的实验表明米屈肼的半消除期更长(K.Yoshisue，Y.Yamomoto，K.Yoshida，M.Saeki，Y.Minami，Y.Esumi，Y.Kawaguchi.Pharmacokinetics andbiological fate of 3-(2，2，2，-trimethylhydrazinium)propionate(MET-88)，a novelcardioprotective agent，in rats.Drug Metabolism and Disposition，vol.28，No6，687-694)，但米屈肼在人体内的半消除期是4-10小时，该药在临床上必须每日使用2-4次(V.Dzerve.Mildro ts.PAS″Grindeks″，1999，p.l)，这造成了米屈肼的另一个缺陷。
由于米屈肼二水合物不适于每日单次口服给药，因此本发明的目的之一在于找到其它药学上可接受的米屈肼形式，使其可用于每日单次给药。已知氨基酸甜菜碱盐通常具有良好的水溶性。如果选择药学上可接受的酸，则这些盐在再吸收和消除方面的药代动力学特征和生物活性通常不会与起始化合物相差很大。
此外，米屈肼并非很稳定在加热时，米屈肼很快失去晶体水合物中的水分。反过来，无水的米屈肼不稳定，且吸湿性极高。在无水的形式下，该化合物很快变为有色的并且发出特殊的讨厌气味。因此，米屈肼二水合物的吸湿性和热不稳定性成为限制由该化合物制备不同口服和外用药物剂型的可能性的主要障碍。而且，米屈肼二水合物在低至40-45℃的温度下也会主动脱水。这意味着在热带地区储存含有晶体水合物的米屈肼剂型是相当困难的。
由于米屈肼二水合物不易用于制备药物口服剂型，因而本发明的另一目的在于找到米屈肼的其它药学上可接受的盐，使其不具有吸湿性和/或具有热稳定性，并能在任何气候带储存相当长的一段时间。
发明详述对于多数米屈肼盐，它们在实践中的药代动力学性质与米屈肼并无不同。因此，采用这些盐来制备药物组合物似乎并无优于米屈肼的优点。
令人惊奇的是，我们突然发现某些药学上可接受的多元酸的米屈肼盐在这一方面是例外的；尽管易溶于水，但这些米屈肼盐在药代动力学和药效学性质方面与米屈肼却有着本质上的区别。
由于不存在证明易溶于水的米屈肼盐在再吸收性和消除速度方面与米屈肼有所不同的理论证据，因此这是一个令人惊奇的发现。
然而，我们成功地发现了在上述盐中，某些特殊的米屈肼盐具有合适的药代动力学和药效学性质，因此能进行每日单次的给药；这些特殊的米屈肼盐是X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH，其中X-是酸的阴离子，其选自单取代的富马酸、单取代的磷酸、单取代的草酸、单取代的马来酸、单取代和/或二取代的半乳糖酸、双羟萘酸和乳清酸。
根据常识，作为氨基酸的甜菜碱是通常较为稳定的物质。已知这些化合物易溶于水中，且其药学上可接受的盐的生物活性通常与起始化合物并无不同。
然而，米屈肼和一元、二元以及三元酸的药学上可接受的米屈肼盐在吸湿性方面的性质与米屈肼本身相当或者甚至高于米屈肼。而且，由于形成了不同含水量的糖浆，因此许多米屈肼盐根本就不能制成晶体形式。
强酸和弱酸的盐，即米屈肼的硫酸盐，盐酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐以及其他药学上可接受的酸的盐都是吸湿性的。因此，认为采用这些盐制备用于口服的药物组合物并不优于采用米屈肼来制备口服用药。
我们完全出乎意料地注意到某些药学上可接受的多元酸的米屈肼盐在这一方面的性质是例外的；尽管它们是易溶于水的，但实际上它们不具有吸湿性。我们观察到在室温下以及高达至少50℃的温度下维持相当长一段时间时，这些化合物也是非常稳定的。类似地，我们也得到了以下出乎意料的结论例如乳清酸的这类特殊一元酸也形成了非吸湿性米屈肼盐。已证明本发明所要求保护的所有盐在热稳定性方面均高于米屈肼。
通过口服可易于从这些盐获得生物有效的米屈肼，因此与吸湿的和热不稳定的米屈肼相比，这些盐更适于制备各种药物剂型。由于没有理论基础表明同样是易溶于水的米屈肼乳清酸盐或多元酸盐在吸湿性方面和其它的盐有所不同，因此上述发现是令人惊奇的。
由于这些盐不具有吸湿性和/或热稳定性有所增高，因此这些盐可容易地进行处理并适于制成固体给药剂型。这些盐的水溶液的酸性小于相应氯化物的酸性，因此这些盐也更适于制备注射给药剂型。
以下的非限制性实施方式阐述了本发明盐类的制备。
实施例1可采用以下的方法制备这些盐。将米屈肼溶解于水或其他适当的溶剂中，加入选自富马酸，磷酸，天冬氨酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，草酸，或乳清酸的等摩尔量多元酸(乳清酸以一半摩尔量加入)，然后在20-50℃的温度范围内搅拌混合物直至形成相应的盐。在第二工艺阶段，在必要的情况下将米屈肼盐蒸干。在第三工艺阶段，在需要的情况下使得到的盐在适当的溶剂中重结晶。
实施例2所述的盐也可由制备米屈肼的中间体即3-(2，2，2，-三甲基肼)丙酸甲酯或乙酯相应的盐制备得到，将后者与相应的酸在水溶液或含水的醇溶液中一起加热，然后进行与第一种制备方法相类似的后处理、离析和提纯。
实施例3从米屈肼二水合物制备盐。将米屈肼和相应的酸在搅拌条件下溶解于40-50℃的少量水中。在40-50℃和真空条件下蒸发得到溶液。向得到的物质(主要是粘稠的浆体)中加入丙酮或乙腈，然后捣碎该混合物。在丙酮或乙腈中搅拌沉淀的晶体达数小时，过滤，用丙酮或乙腈洗涤，于室温和真空条件下进行干燥。
在将样品保持在100％湿度环境中(保持在水上方的封闭容器中)之前或24小时后，测定样品中的H2O含量，从而得到样品的吸湿性。在这一条件下，米屈肼在24个小时期间吸收了10％的水(根据质量增加)。采用Fischer′s法滴定，测定出含水量；对于形成浆体的情况，根据样品的质量增加确定含水量。
采用下列实施例中按照上述方法制得的盐对要求保护的本发明展开描述，但本发明并不只限于这些实施例。
实施例4米屈肼乳清酸盐(1∶1)，Mp.211-214℃。1H NMR谱(D2O)，δ，ppm2.56(2H，t，CH2COO-)；3.29(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)；6.18(1H，s，-CH＝)。测定值，％C 43.78；H 6.01；N 18.48。计算值，％C 43.71；H 6.00；N 18.53。样品中的起始H2O含量为0.3919％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量保持不变。
实施例5米屈肼磷酸盐(1∶1)，Mp.158-160℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.60(2H，t，CH2COO-)；3.31(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s.Me3N+)。测定值，％C 29.64；H 7.05；N 11.33，计算值，％C 29.51；H 7.02；N 11.47。样品中的起始H2O含量为0.0762％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量保持不变。
实施例6米屈肼富马酸盐(1∶1)，Mp.140-142℃。1H NMR谱，δppm2.57(2H，t，CH2)；3.29(2H，t，CH2)；3.35(9H，s，Me3N+)；6.72(2H，s，-CH＝CH-)。测定值，％C 45.46；H 6.94；N 10.72。计算值，％C 45.80；H 6.92；N 10.68。样品中的起始H2O含量为0.18％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量保持不变。
实施例7米屈肼草酸盐(1∶1)，Mp.123-125℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.61(2H，t，CH2COO-)；3.30(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)。测定值，％C 40.86；H 6.82；N 11.78，计算值，％C 40.68；H 6.83；N 11.86。样品中的起始H2O含量为0.1661％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量为3.1211％。
实施例8米屈肼马来酸盐(1∶1)，Mp.98-100℃。1HNMR谱(D2O)，δppm2.60(2H，t，CH2COO-)；3.31(2H，t，NCH2)；3.35(9H，s，Me3N+)；6.35(2H，s，-CH＝CH-)。测定值，％C 45.93；H 6.95；N 10.65。计算值，％C 45.80；H 6.92；N 10.68。样品中的起始H2O含量为0.387％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量为4.6844％。
实施例9米屈肼粘酸盐(mucate)(半乳糖酸盐(galactarate)；2∶1；xH2O).Mp.152-154℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.46(4H，t，2xCH2COO-；3.26(4H，t，2xNCH2)；3.35(18H，s，2xMe3N+)；3.98和4.31-两个低强度单峰，粘酸的质子。测定值，％C 42.13；H 7.58；N 10.77.计算值，％C 41.53；H7.75；N 10.76。样品中的起始H2O含量为3.0414％；100％湿度条件下，24小时期间，含水量为7.6830％。
实施例10
米屈肼双羟萘酸盐(1∶1；xH2O)。将米屈肼(5.46g，30mmol)和双羟萘酸(5.82g，15mmol)与水和丙酮(15+15ml)相混合，蒸发形成的悬浮液，然后向残留的粘性物质中加入30-40ml甲苯，捣碎，然后再次进行蒸发。如果残留物不够干，则重复用甲苯进行处理。Mp.128-133℃(分解)。1H NMR谱(DMSO-d6)，δppm2.41(2H，t，CH2COO-)；3.14(2H，t，CH2N)；3.25(9H，s，Me3N+)；4.75(2H，s，-CH2-(双羟萘酸))；7.12(2H，t，H芳基)；7.26(2H，td，H芳基)；7.77(2H，d，H芳基)；8.18(2H，d，H芳基)；8.35(2H，s，H芳基)。测定值，％C 62.90；H 5.83；N 4.98.计算值，％C 63.07；H 5.84；N 5.07。样品中的起始H2O含量为1.71％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加9％。
实施例11米屈肼硫酸盐(2∶1)。Tm80-182℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.60(4H，t，2xCH2COO-)；3.30(4H，t，2xCH2N)；3.35(18H，s，2xMe3N+)。测定值，％C 37.08；H 7.73；N 14.29；S 8.20.计算值，％C 36.91；H 7.74；N 14.35；S 8.21。样品中的起始H2O含量为0.313％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加11.8％。
实施例12米屈肼二氯乙酸盐(1∶1)。Mp.86-88℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.61(2H，t，CH2COO-)；3.31(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)；6.05(1H，s，-CHCl2).测定值，％C 35.13；H 5.85；N 10.10。计算值，％C 34.92；H 5.86；N 10.18。样品中的起始H2O含量为1.17％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加12％。
实施例13米屈肼粘酸盐(半乳糖酸盐；1∶1)。Mp.152-154℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.47(2H，t，CH2COO-)；3.26(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)；3.71和3.98-两个低强度单峰，微溶性粘酸的质子。测定值，％C 40.22；H 6.75；N 7.75。计算值，％C 40.22；H 6.79；N 7.86。样品中的起始H2O含量为1.98％；在100％湿度条件下保持24小时后的含水量为12.8％。
实施例14米屈肼富马酸盐(2∶1)。Mp.156-158℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.53(4H，t，2xCH2(米屈肼))；3.29(4H，t，2xCH2(米屈肼))；3.35(18H，s，2xMe3N+)；6.65(2H，s，-CH＝CH-(富马酸))。测定值，％C 46.68；H 7.91；N 13.69。计算值，％C 47.05；H 7.90；N 13.72。样品中的起始H2O含量为1.5136％；在100％湿度条件下保持24小时后的含水量为13.4707％。
实施例15米屈肼2-氨基乙磺酸盐(氨基乙磺酸盐；1∶1；x1.5H2O)。Mp.190-193℃(伴随分解)。1HNMR谱(D2O)，δppm2.38(2H，t，CH2COO-)；3.18-3.30(4H，m，NCH2(米屈肼)+CH2(氨基乙磺))3.34(9H，s，Me3N+)；3.42(2H，t，CH2(氨基乙磺))。测定值，％C 32.40；H 8.16；N 13.98；S 10.60。计算值，％C 32.21；H 8.11；N 14.08；S 10.75。样品中的起始H2O含量为9，4824％；在100％湿度条件下保持24小时后的含水量为17.0854％.
实施例16米屈肼马来酸盐(2∶1)。Mp.104-106℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.54(4H，t，CH2COO-)；3.30(4H，t，CH2N)；3.35(18H，s，Me3N+)；6.42(2H，s，-CH＝CH-)。测定值，％C 46.59；H 7.88；N 13.50。计算值C 47.05；H7.90；N 13.72。样品中起始的H2O含量为1.3595％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加了18％。
实施例17米屈肼L-(+)-天冬氨酸盐(1∶1；x2H2O)。Mp.146-148℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.49(2H，t，CH2COO-)；2.70-2.99(2H，m，CH2(天冬氨酸))3.27(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)；3.95(1H，dd，CHNH2)。测定值，％C 37.71；H 7.85；N 13.03。计算值，％C 38.09；H 7.99；N 13.33。样品中的起始H2O含量为12.5％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加了18％。
实施例18米屈肼肌氨酸盐(1∶1；x3H2O).Mp.227-228℃(分解).1H NMR谱(D2O)，δppm2.38(2H，t，CH2COO-)；3.03(3H，s，NMe(肌氨酸))；3.22(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)；3.92(2H，s，NCH2(肌氨酸))。样品中的起始H2O含量为15.8％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加了18％。
实施例19米屈肼硫酸盐(1∶1)。Tm98-100℃。1H NMR谱(D2O)，δppm2.62(2H，t，CH2COO-)；3.31(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+).测定值，％CC 29.23；H 6.57；N 11.17；S 13.10。计算值C 29.50；H 6.60；N 11.47；S 13.13。样品中的起始H2O含量为1.4189％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加了20％。
实施例20米屈肼琥珀酸镁盐(1∶1∶1；x2H2O).(参见米屈肼-酒石酸镁盐).Mp.135-140℃(分解).1H NMR谱(D2O)，δppm2.39(2H，t，CH2COO-)；2.46(4H，s，-CH2-CH2-(琥珀酸))；3.22(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)。测定值，％C 36.66；H 7.28；N 8.37。计算值C 37.23；H 6.87；N 8.68。样品中的起始H2O含量为10.1215％；在100％的湿度条件下保持24小时后由于吸收了水，样品质量增加了20％。
实施例21米屈肼柠檬酸镁盐(1∶1∶1；x2H2O)(参见米屈肼-酒石酸镁盐)。Mp.195-200℃(分解)。1HNMR谱(D2O)，δppm2.48(2H，t，CH2COO-)；2.75(4H，dd，2xCH2(柠檬酸))；3.26(2H，t，CH2N)；3.34(9H，s，Me3N+)。测定值，％C 36.58；H 6.09；N 6.96。计算值C 36.34；H 6.10；N 7.06。样品中的起始H2O含量为9.45％；在100％湿度条件下保持24小时后样品扩散了。
实施例22米屈肼柠檬酸盐(1∶1)。Mp.90-95℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.56(2H，t，CH2COO-)；2.85(4H，dd，2xCH2(柠檬酸))；3.28(2H，t，CH2N)；3.35(9H，s，Me3N+)。
实施例23米屈肼柠檬酸盐(2∶1)。Mp.101-107℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.51(4H，t，2xCH2COO-)；2.81(4H，dd，2xCH2(柠檬酸))；3.26(4H，t，2xCH2N)；3.35(18H，s，2xMe3N+)。
实施例24米屈肼琥珀酸盐(1∶1)。Mp.95-100℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.51(2H，t，CH2(米屈肼))；2.60(4H，s，-CH2-CH2-(琥珀酸))；3.27(2H，t，CH2(米屈肼))；3.35(9H，s，Me3N+)。
实施例25米屈肼琥珀酸盐(2∶1)。Mp.103-107℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.47(4H，t，2xCH2(米屈肼))；2.59(4H，S，-CH2-CH2-(琥珀酸))；3.29(4H，t，2xCH2(米屈肼))；3.35(18H，s，2xMe3N+).)。
实施例26米屈肼肥酸盐(2∶1)。Mp.110-114℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm1.55-1.70(4H，m，2xCH2(肥酸))；2.28-2.39(4H，m，2xCH2(肥酸))；2.45(4H，t，2xCH2(米屈肼))；3.24(4H，t，2xCH2(米屈肼))；3.34(18H，s，2xMe3N+)。
实施例27米屈肼酒石酸盐(1∶1)。Mp.100-107℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm2.57(2H，t，CH2COO-)；3.29(2H，t，CH2(米屈肼))；3.35(9H，s，Me3N+)；4.55(2H，s，CH(酒石酸))。
实施例28米屈肼乳酸盐(1∶1)。Mp.110-114℃(分解)。1H NMR谱(D2O)，δppm1.33-1.48(3H，m，Me(乳酸))；2.50(2H，t，CH2COO-)；3.26(2H，t，CH2(米屈肼))；3.35(9H，s，Me3N+)；4.21(1H，q，CH(乳酸)。
本发明还涉及药物制剂，该药物制剂含有至少一种文中所述的米屈肼盐作为药物活性物，还含有制造药物剂型时采用的药学上可接受的固体或液体赋形剂。优选为含有所要求保护的盐和赋形剂的适于制造口服剂型的固体制剂以及糖浆和溶液。
在将活性物质引入到片剂，囊片，丸剂，颗粒剂，散剂(粉末)或胶囊剂中的情况下，每片片剂，每片囊片，每粒丸，每粒胶囊或一部分粉末或颗粒中含有0.5-5gr.米屈肼盐。
以下的非限制性实施例阐述了盐的药物制剂，其以固体制剂形式存在。
实施例29制造片剂的配方本发明的米屈肼盐500mg淀粉20mg滑石粉 10mg硬脂酸钙1mg
共 531mg以下的非限制性实施例阐述了适于制造胶囊的组合物，如下所述。
实施例30本发明的米屈肼盐500mg淀粉66mg滑石粉 26mg硬脂酸钙3mg共 602mg在以滴剂、糖浆或饮料的方式口服或通过注射引入活性物制时，药物制剂中应该包含比率为0.5to60wt％的本发明米屈肼盐，以及药学上允许的溶剂，如蒸馏水、等渗液、葡萄糖或缓冲溶液或它们的混合物。
以下的非限制性实施例阐述了用于注射给药和/或口服给药的盐的药物制剂实施例31注射制剂本发明的米屈肼盐500mg注射用水5ml实施例32糖浆制剂本发明的米屈肼盐25.00mg对羟基苯甲酸甲酯0.20-0.60对羟基苯甲酸丙酯0.01-0.1g丙二醇 6.15-8.30g山梨醇 120.00-150.50g甘油10.00-15.00g纯净水 108ml共 250ml在经皮给药的情况下，乳膏、凝胶、溶液、油膏或帖膏中活性物质的含量应该为0.5-40wt％。
以下的非限制性实施例阐述了用于经皮给药(局部/表面给药)的盐药物制剂实施例33凝胶制剂本发明的米屈肼盐 10.00％淀粉乙醇酸钠，C型 4.00丙二醇2.00富马酸0.40纯净水83.40在直肠给药的情况下，栓剂或微灌肠剂中米屈肼盐的含量为0.5-40wt％。
权利要求
1.式X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH的米屈肼盐，其中X-是一种阴离子，其选自磷酸氢根，富马酸氢根，草酸氢根，马来酸氢根，双羟萘酸氢根，乳清酸根，半乳糖酸根，硫酸根，二氯乙酸根，半乳糖酸氢根，富马酸根，氨基乙磺酸根，马来酸根，天冬氨酸氢根，肌氨酸根，硫酸氢根，琥珀酸镁阴离子，柠檬酸氢根，柠檬酸根，琥珀酸根，琥珀酸氢根，肥酸根，酒石酸氢根和乳酸根阴离子构成的组中。
2.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼磷酸氢盐。
3.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼富马酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼富马酸氢盐。
5.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼草酸氢盐。
6.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼马来酸盐。
7.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼马来酸氢盐。
8.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼双羟萘酸氢盐。
9.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼乳清酸盐。
10.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼二氯乙酸盐。
11.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼半乳糖酸盐。
12.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼半乳糖酸氢盐。
13.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼天冬氨酸氢盐。
14.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼肌氨酸盐。
15.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼硫酸盐。
16.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼硫酸氢盐。
17.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼柠檬酸盐。
18.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼柠檬酸氢盐。
19.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼琥珀酸盐。
20.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼琥珀酸氢盐。
21.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼琥珀酸镁盐。
22.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼肥酸盐。
23.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼氨基乙磺酸盐。
24.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼酒石酸氢盐。
25.根据权利要求1所述的盐，该盐为米屈肼乳酸盐。
26.包括权利要求1所述的一种盐的药物组合物，其用于口服或舌下给药，以带有包衣或不带包衣的片剂、胶囊、囊片、糖锭、颗粒、散剂或溶液剂型存在，且每剂片剂、胶囊、囊片、糖锭、颗粒或散剂中含有0.01-0.5g活性体系，或者该组合物是用于口服给药的0.5-40％溶液或糖浆。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中，药学上可接受的载体选自下列物质组成的组中的一种或多种物质硬脂酸及其盐、乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、滑石、植物油、聚乙二醇、微晶纤维素、气相二氧化硅、芳香剂、调味剂、着色剂、乙醇和水。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物用于肠胃外给药并以注射溶液剂型存在，含有0.5-40wt％活性体系以及药学上可接受的溶剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的溶剂选自下列物质组成的组中的一种或多种物质蒸馏水、等渗溶液、缓冲溶液和葡萄糖溶液。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物用于对活性体系进行经皮给药并以油膏、乳膏、凝胶、溶液或帖膏的剂型存在，含有0.5-40wt％活性体系以及药学上可接受的载体。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的载体选自下列物质组成的组中的一种或多种物质水、聚乙二醇400、1500和4000、植物油、脂肪、甘油、防腐剂、乳化剂、稳定剂、多孔性聚合材料、二甲基亚砜、醇和水。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物用于对活性体系进行直肠给药并以栓剂或微灌肠剂的剂型存在，含有0.5-40wt％活性体系以及药学上可接受的载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的载体选自下列物质组成的组中的一种或多种物质水、聚乙二醇400、1500和4000、植物油、脂肪、甘油、防腐剂、乳化剂和稳定剂。
34.式X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH的米屈肼盐在制备每天给药一次的药物组合物中的应用，其中，X-为一种阴离子，其选自由单取代的富马酸、单取代的磷酸、单取代的草酸、单取代的马来酸、单取代和/或二取代的半乳糖酸、双羟萘酸和乳清酸组成的组中。
35.一种制备权利要求1所述的式X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH的任意一种米屈肼盐的方法，其中X-是一种阴离子，其选自磷酸氢根，富马酸氢根，草酸氢根，马来酸氢根，双羟萘酸氢根，乳清酸根，半乳糖酸根，硫酸根，二氯乙酸根，半乳糖酸氢根，富马酸根，氨基乙磺酸根，马来酸根，天冬氨酸氢根，肌氨酸根，硫酸氢根，琥珀酸镁阴离子，柠檬酸氢根，柠檬酸根，琥珀酸根，琥珀酸氢根，肥酸根，酒石酸氢根和乳酸根阴离子构成的组中，该方法包括(a)将米屈肼按照其已知的方式溶解于水或其他适当的溶剂中，加入等摩尔量选自下列物质的多元酸富马酸、磷酸、天冬氨酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、草酸或乳清酸(乳清酸以一半摩尔量加入)；以及(b)在20-50℃下搅拌该混合物直至形成相应的盐；以及(c)在必要的情况下，将米屈肼盐蒸发至干；以及(d)在需要的情况下，使得到的盐在合适的溶剂中进行重结晶。
全文摘要
本发明描述了新型的米屈肼盐、其制备方法和基于该米屈肼盐的药物组合物。这些盐的通式为X
文档编号A61K31/185GK1829683SQ200480021544
公开日2006年9月6日 申请日期2004年7月15日 优先权日2003年8月4日
发明者伊瓦尔斯·卡尔温什, 阿纳托利杰斯·比尔曼斯 申请人:联合股份公司格林代克斯