本发明涉及4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法。根据本发明，能够提供一种简便且可得到高收率及高纯度的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法。
背景技术：
4-(哌啶-4-基)吗啉是一种作为药品的原料或中间体的重要化合物。
作为4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法，在专利文献1及2的实施例6及7中公开了一种方法，其为使1-苄基-4-哌啶酮与吗啉在溶剂中反应，获得4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉，然后由该4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉获得4-(哌啶-4-基)吗啉的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-535838号公报
专利文献2：日本特表2010-501517号公报
专利文献3：日本特公平7-116145号公报
专利文献4：日本特公平7-116146号公报
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题
然而，专利文献1及2所记载的制备方法中，作为其他工序，进行了烯胺化及还原，且在烯胺化中必须在去除水的同时进行反应，故而该方法操作繁琐，耗费时间。
因此，本发明的目的在于提供一种操作简便的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法。
解决技术问题的技术手段
本申请的发明人对操作简便的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法进行了仔细研究，结果惊人地发现，通过在特定的条件下同时进行烯胺化及还原反应，能够以短时间且简便地制备4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉。即，发现了：通过在特定的条件下在1个容器(pot)中进行还原性氨基化，最终能够简便地获得4-(哌啶-4-基)吗啉。
本发明是基于上述见解而完成的。
因此，本发明涉及：
[1]一种下述式(3)所表示的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其特征在于，
相对于下述式(1)所表示的1-苄基-4-哌啶酮，添加5倍摩尔以上的下述式(2)所表示的吗啉，使用氢气、在1mpa以下、在铂催化剂或钯催化剂的存在下进行反应。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[2]根据[1]所述的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其中，所述铂催化剂或钯催化剂为在载体上担载有铂或钯的金属或化合物的催化剂。
[3]根据[1]或[2]所述的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其中，所述铂催化剂或钯催化剂为铂/碳催化剂、铂/氧化铝催化剂、钯/碳催化剂、钯/氧化铝催化剂或氢氧化钯/碳催化剂。
[4]一种4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其特征在于，包括以下工序：
(1)从含有[1]或[2]中得到的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉及未反应的吗啉的混合液中去除吗啉的工序，及
(2)在氢及钯催化剂的存在下，使去除了吗啉的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉进行反应，得到下述式(4)所表示的4-(哌啶-4-基)吗啉的脱苄基工序。
[化学式4]
[5]根据[4]所述的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其中，进一步包括以下工序：
(3)通过对在脱苄基工序(2)中得到的4-(哌啶-4-基)吗啉进行蒸馏或再结晶，进行离析的工序。
以及
[6]根据[4]或[5]所述的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法，其中，所述去除工序(1)中的吗啉的去除为蒸馏去除、溶剂置换、结晶化或蒸馏。
另外，在专利文献3及4中公开了一种方法，其中，使用1-苄基-4-哌啶酮及哌啶类进行还原性氨基化，然后制备4-哌啶基哌啶类。然而该方法与本发明不同，没有使用吗啉，不能说是温和的条件，且可能引起副反应。
发明效果
根据本发明的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法，由于为同时进行烯胺化及还原反应的还原性氨基化反应，因此能够简便地获得4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉。通常，出于避免原料的直接还原等理由，作为用于还原性氨基化的还原试剂，使用nabh3(cn)或nabh(oac)3等特殊的试剂，因此在工业上不能说是有利的方法，特别是前者还具有毒性，在使用时需要注意。本发明的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法将氢气用作还原剂，因此与使用还原试剂的反应相比，后处理容易。进一步，本发明的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法使用铂催化剂或钯催化剂(特别是铂催化剂)，在温和的条件下进行还原性氨基化，因此能够抑制副产物或杂质的产生，以高收率及高纯度制备4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉。
此外，本发明的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法使用本发明的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法，因此可得到相同的效果。进一步，通过从使用4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法而得到的生成混合物中去除未反应的吗啉，可有效地进行脱苄基。因此，通过本发明的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法，能够以高收率及高纯度制备4-(哌啶-4-基)吗啉。
其中，在还原性氨基化及脱苄基化中使用的催化剂可使用含浸有水的形态或由于去除水分而进行了干燥的形态中的任意一种形态。
具体实施方式
[1]4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法
本发明的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉的制备方法(以下，有时称作bmopn制备方法)中，相对于1-苄基-4-哌啶酮，添加5倍摩尔以上的吗啉，使用氢气、在1mpa以下、在铂催化剂或钯催化剂的存在下进行反应。
《1-苄基-4-哌啶酮》
作为本发明的bmopn制备方法的原料而使用的1-苄基-4-哌啶酮为下述式(1)所表示的化合物(以下，有时称作化合物(1))。
[化学式5]
《吗啉》
用于本发明的bmopn制备方法的吗啉为下述式(2)所表示的化合物(以下，有时称作化合物(2))。其为杂环式胺，为在常温下具有胺臭的无色液体。水溶性高，有时用作药品的部分结构。
[化学式6]
《4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉》
本发明的bmopn制备方法中得到的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉为下述式(3)所表示的化合物(以下，有时称作化合物(3))。
[化学式7]
《还原性氨基化》
本发明的bmopn制备方法中使用的反应为同时进行烯胺化及还原的还原性氨基化反应。即，通过使化合物(1)与吗啉反应而进行烯胺化，得到4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吗啉。同时，能够通过使用氢气还原所生成的4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吗啉，得到化合物(3)。在本发明中，为了同时进行所述烯胺化及还原，将氢气用作还原剂。
在本发明的bmopn制备方法中，相对于化合物(1)，含有5倍摩尔以上的吗啉，优选为5.5倍摩尔以上，更优选为6倍摩尔以上，最优选为6.5倍摩尔以上。即，在本发明的制备方法中，在将吗啉用作用于进行烯胺化的胺的同时，还用作化合物(1)的溶剂。通过使用5倍摩尔以上的吗啉，能够促进烯胺化。通过使吗啉的使用量为所述范围，能够抑制1-苄基-4-羟基哌啶的副生。
因此，在本发明的bmopn制备方法的还原性氨基化反应中，优选基本上不含有除化合物(1)及吗啉以外的溶剂。然而，只要能够得到本发明的效果，则不排除含有除化合物(1)及吗啉以外的溶剂的情况。
(氢气)
在本发明的bmopn制备方法中，使用氢气进行还原。反应结束后，不仅不需要通过过滤去除催化剂这种简易的操作，也不需要去除如使用还原试剂时的试剂这种繁琐的操作。因此，通过使用氢气，对本发明的bmopn制备方法的后处理是有利的。
(铂催化剂或钯催化剂)
在本发明的bmopn制备方法中，将铂催化剂或钯催化剂用作催化剂。
作为铂催化剂，只要能够得到本发明的效果，则没有特别限定，可优选列举出铂/碳催化剂或铂/氧化铝催化剂。
作为钯催化剂，只要能够得到本发明的效果，则没有特别限定，可优选列举出钯/碳催化剂、钯/氧化铝催化剂或氢氧化钯/碳催化剂。
在相对于化合物(1)含有5倍摩尔以上的吗啉的还原性氨基化中，虽然存在因吗啉造成催化剂的中毒化的可能性，但通过使用铂催化剂或钯催化剂，如实施例所示，能够使还原性氨基化反应完成。此外，通过使用铂催化剂或钯催化剂，能够在较温和的条件(低温及低压)下实施还原性氨基化反应，因此能够抑制副产物或杂质的生成。
特别是通过使用铂催化剂，能够以杂质较少且高反应选择性的方式得到化合物(3)。具体而言，铂催化剂能够抑制化合物(1)的脱苄基化。此外，能够顺利地进行烯胺还原，抑制由烯胺衍生的杂质的生成。
另外，与铂催化剂相比，在使用钯催化剂时会生成使用铂催化剂时不产生的少量杂质。然而，其与铂催化剂相同，能够促进还原性氨基化反应，抑制大量副产物或杂质的生成。
此外，在使用钯催化剂时，进行脱苄基反应，生成少许的4-(哌啶-4-基)吗啉。在此，4-(哌啶-4-基)吗啉为bmopn制备方法中的杂质。然而，在bmopn制备方法后实施后文所述的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法时，4-(哌啶-4-基)吗啉为最终产物，4-(哌啶-4-基)吗啉的存在对4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法的影响小。
还原性氨基化反应中的铂催化剂或钯催化剂的添加量没有特别限定，相对于化合物(1)，通过以铂换算或钯换算计，添加0.05～0.2重量％，能够发挥充分的催化剂功能。
本发明的bmopn制备方法的还原性氨基化的压力为1.0mpa以下，优选为0.95mpa以下，更优选为0.9mpa以下，进一步优选为0.8mpa以下。通过使压力为1.0mpa以下，能够以温和的条件进行还原性氨基化，抑制副产物或杂质的生成。此外，压力的下限没有特别限定，例如为0.1mpa以上。
只要能够得到本发明的效果，则本发明的bmopn制备方法的还原性氨基化的温度没有特别限定，例如为20～150℃，优选为60～100℃，更优选为80～100℃。
进一步，还原性氨基化的时间只要是能够完成反应的时间则没有特别限定，例如为1～20小时，优选为2～10小时。
通过以所述的温度范围及时间进行还原性氨基化，能够以较温和的条件完成反应。另外，本领域技术人员可适当组合压力、反应温度及反应时间以完成还原性氨基化。即，在压力高、反应温度高时，得到还原性氨基化的反应时间缩短的倾向，相反，在压力低、反应温度低时，得到反应时间长期化的倾向。因此，本领域技术人员能够组合压力、反应温度及反应时间，设定完成还原性氨基化反应的条件。
[2]4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法
本发明的4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法(以下，有时称作4-mopn制备方法)包括以下工序：(1)通过蒸馏去除、溶剂置换、结晶化或蒸馏，从含有通过所述化合物(3)的制备方法得到的化合物(3)及未反应的吗啉的混合液中去除未反应的吗啉的工序；及(2)在氢气及催化剂存在下，使去除了吗啉的化合物(3)反应，得到4-(哌啶-4-基)吗啉的脱苄基工序。
《4-(哌啶-4-基)吗啉》
本发明的4-mopn制备方法中得到的4-(哌啶-4-基)吗啉为下述式(4)所表示的化合物(以下，有时称作化合物(4))。
[化学式8]
《吗啉去除工序(1)》
在吗啉去除工序(1)中，相对于化合物(1)添加5倍摩尔以上的吗啉，在1mpa以下的氢气下，使用铂催化剂或钯催化剂进行反应后，通过蒸馏去除、溶剂置换、结晶化或蒸馏，从通过滤去催化剂而得到的含有化合物(3)及未反应的吗啉的混合液中去除未反应的吗啉。在后文所述的脱苄基工序中，若在反应液中含有大量的吗啉，则脱苄基反应的进行受到阻碍。因此，通过从含有化合物(3)及吗啉的混合液中去除吗啉，能够促进脱苄基反应。
吗啉的去除方法没有特别限定，可列举出蒸馏去除、溶剂置换、结晶化或蒸馏。蒸馏去除为通过在常压下进行加热或者在室温或加热下进行减压，从而蒸发去除吗啉的方法。例如，能够通过使用旋转蒸发仪(rotaryevaporator)使吗啉蒸发，浓缩化合物(3)。
溶剂置换为通过在常压下进行加热或者在室温或加热下进行减压，从而蒸发去除一定量的吗啉之后，加入第二溶剂(例如在下一工序中使用的溶剂等)，再次进行相同操作的方法。通过这样的操作，能够有效地去除吗啉，置换为第二溶剂。
结晶化为使化合物(3)晶析的方法，例如通过在所述混合液中或通过蒸馏去除降低了吗啉含量的反应混合物中添加适当的溶剂，能够对化合物(3)进行结晶化，使其与吗啉分离。
蒸馏为通过在减压或常压下进行加热，从含有吗啉的反应混合物中分离提纯化合物(3)的方法。
优选残留的吗啉少。根据基于所述结晶化的吗啉的去除，吗啉的残留量理论上为0％。此外，基于溶剂置换、蒸馏去除或蒸馏的去除也能够使吗啉的残留量基本为0％。然而，即使吗啉残留在反应液中，也能够进行充分的脱苄基反应。相对于化合物(3)1重量份，允许的吗啉的残留量优选为1重量份以下，更优选为0.5重量份以下，进一步优选为0.3重量份以下，最优选为0.1重量份以下。吗啉的残留量少，则能够促进脱苄基反应。
《脱苄基工序(2)》
在本发明的4-mopn制备方法的脱苄基工序(2)中，使去除了吗啉的化合物(3)在氢气及催化剂的存在下进行反应，得到化合物(4)。
在本发明的脱苄基工序(2)中，在氢气的存在下进行脱苄基反应。此外，使用的催化剂没有特别限定，可列举出钯催化剂。
只要能够得到本发明的效果，则钯催化剂没有特别限定，可优选列举出钯/碳催化剂。
脱苄基反应中的催化剂的添加量没有特别限定，相对于化合物(3)，通过以钯换算计，添加0.3～1.5重量％，能够发挥充分的催化剂功能。
只要能够得到本发明的效果，则脱苄基反应的压力没有特别限定，例如为1.5mpa以下，优选为1.2mpa以下，更优选为1mpa以下，进一步优选为0.8mpa以下。压力的下限没有特别限定，例如为0.1mpa以上。
只要能够得到本发明的效果，则脱苄基反应的温度没有特别限定，例如为20～150℃，优选为60～100℃，更优选为80～100℃。通过以较温和的条件进行反应，能够抑制催化剂的失活，并抑制杂质的副生。
只要是能够完成反应的时间，则脱苄基反应的时间没有特别限定，例如为1～20小时，优选为2～10小时。
本领域技术人员可适当组合所述脱苄基反应的压力、反应温度及反应时间以完成脱苄基化。通过以所述的温度范围及时间进行脱苄基化，能够以较温和的条件完成反应。另外，本领域技术人员可适当组合压力、反应温度及反应时间以完成脱苄基化。即，在压力高、反应温度高时，得到脱苄基化的反应时间缩短的倾向，相反，在压力低、反应温度低时，得到反应时间长期化的倾向。因此，本领域技术人员可适当组合压力、反应温度及反应时间，设定完成脱苄基反应的条件。
《离析工序(3)》
本发明的4-mopn制备方法的离析工序(3)中，通过对脱苄基工序(2)中得到的化合物(4)进行蒸馏或再结晶而进行离析。为了将化合物(4)用作医药原料或中间体，需要高纯度化，因此优选通过再结晶或蒸馏进行提纯。
再结晶的方法没有特别限定，可使用烃类、醚类或酯类等适宜的溶剂进行再结晶。
蒸馏提纯可没有限定地使用本发明所属的技术领域中常用的蒸馏提纯方法。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不限定本发明的范围。
《实施例1》
在本实施例中，使用铂/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
向容量200ml的高压釜(autoclave)中，加入2.0g(11mmol)的化合物(1)、8.0g(91.8mmol，相对于化合物(1)为8.7倍摩尔)的吗啉及相当于2mg铂的铂/碳催化剂，通过气相色谱法，对在80℃、氢压0.5mpa下搅拌了8小时的反应液进行分析，其结果，原料化合物(1)及反应中间体4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吗啉的残留降低至总量为1％以下，目标化合物(3)为93.6％(表1)。
《实施例2》
在本实施例中，使用钯/氧化铝催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用相当于2mg金属钯的钯/氧化铝催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行6小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，虽然也生成了目标化合物(3)进一步被氢化的化合物(4)，但选择性良好地发生了向化合物(3)的反应(表1)。
《实施例3》
在本实施例中，使用钯/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用相当于2mg金属钯的钯/碳催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行2小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，虽然也生成了目标化合物(3)进一步被氢化的化合物(4)，但选择性良好地发生了向化合物(3)的反应(表1)。
《实施例4》
在本实施例中，使用氢氧化钯/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用相当于2mg金属钯的氢氧化钯/碳催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行4小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，虽然也生成了目标化合物(3)进一步被氢化的化合物(4)，但选择性良好地发生了向化合物(3)的反应(表1)。
《比较例1》
在本比较例中，将吗啉的量设为小于5倍摩尔，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用2.0g的吗啉及6.0g的2-丙醇来代替8.0g的吗啉，以与实施例1相同的方式进行4小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，副产物超过10％，反应选择性低(表1)。
《比较例2》
在本比较例中，使用雷尼镍催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用1.0g雷尼镍催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行8小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，原料及反应中间体的残留多，且反应选择性也低(表1)。
《比较例3》
在本比较例中，使用铑/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用相当于2mg金属铑的铑/碳催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行8小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，原料及反应中间体的残留多，且反应选择性也低(表1)。
《比较例4》
在本比较例中，使用钌/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
使用相当于2mg金属钌的钌/碳催化剂来代替铂/碳催化剂，以与实施例1相同的方式进行8小时反应。通过气相色谱法分析反应液，其结果，原料及反应中间体的残留多，且反应选择性也低(表1)。
将所述实施例1～4、比较例1～4及下述实施例5的结果总结于表1。
[表1]
反应中间体＝4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吗啉
直接还原体＝1-苄基-4-羟基哌啶
《实施例5》
在本实施例中，使用铂/碳催化剂，进行化合物(1)的还原性氨基化。
向容量3l的高压釜中，加入0.30kg(1.6mol)的化合物(1)、1.2kg的吗啉及相当于0.72g铂的铂/碳催化剂，在80℃、氢压0.5mpa下搅拌7小时，在反应冷却后，过滤催化剂，使用吗啉进行清洗后得到滤液。通过气相色谱法分析得到的滤液，其结果，基于内部标准法的化合物(3)的收率为92％，不包括吗啉的面积百分率为化合物(3)为94.3％，1-苄基-4-羟基哌啶为4.4％(表1)。
《实施例6》
在本实施例中，从化合物(3)与吗啉的混合物中蒸馏去除吗啉，接着通过脱苄基反应得到化合物(4)。
在减压下，从15g的含有3.0g(12mmol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液中，蒸馏去除吗啉，得到3.7g的浓缩残留物。相对于化合物(3)1重量份，得到的浓缩残留物中的吗啉残量为0.1重量份。向容量为200ml的高压釜中加入得到的全部浓缩残留物、6.9g的2-丙醇及相当于7.5mg金属钯的钯/碳催化剂，在80℃、氢压0.5mpa下搅拌4小时，通过气相色谱法分析反应液，其结果，不包括低沸点化合物的面积百分率为化合物(4)为98.8％，原料化合物(3)为0.1％(表2)。
《实施例7》
在本实施例中，也通过蒸馏去除去除吗啉，通过脱苄基反应得到化合物(4)。
在减压下，从15g的含有3.0g(12mmol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液中，蒸馏去除吗啉，得到6.5g的浓缩残留物。相对于化合物(3)1重量份，浓缩残留物中的吗啉残量为1.0重量份。使用该浓缩残留物，以与实施例6相同的方式进行反应(表2)。
《实施例8》
在本实施例中，通过溶剂置换去除吗啉，通过脱苄基反应得到化合物(4)。
在减压下，从15g的含有3.0g(12mmol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液中，蒸馏去除吗啉，浓缩至3.8g后，加入4.5g的2-丙醇，在减压下蒸馏去除吗啉及2-丙醇，得到3.5g的浓缩残留物。相对于化合物(3)1重量份，浓缩残留物中的吗啉残量为0.02重量份。使用该浓缩残留物，以与实施例6相同的方式进行反应(表2)。
《实施例9》
在本实施例中，通过蒸馏提纯去除吗啉，通过脱苄基反应得到化合物(4)。
对203g的含有40g(0.15mol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液进行蒸馏提纯(塔顶温度162～170℃/0.7mmhg)，得到17.9g的化合物(3)。通过气相色谱法进行分析，其结果，化合物(3)的面积百分率为98.3％，吗啉的面积百分率为0.0％。若将该前后的馏分相加，则蒸馏回收率为96％。使用3.0g的通过上述方式得到的化合物(3)，以与实施例6相同的方式进行反应(表2)。
《实施例10》
在本实施例中，通过再结晶去除吗啉，通过脱苄基反应，得到化合物(4)。
使用甲基环己烷，对100g的含有20g(76mmol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液进行再结晶，得到12g的化合物(3)(回收率63％)。通过气相色谱法进行分析，其结果，化合物(3)的面积百分率为99.8％，未检测出吗啉。使用3.0g的通过上述方式得到的化合物(3)，以与实施例6相同的方式进行反应(表2)。
《比较例5》
在本比较例中，不去除吗啉，进行脱苄基反应。
向容量200ml的高压釜中，加入15g的含有3.0g(12mmol)以与实施例5相同的方法得到的化合物(3)的反应滤液及相当于7.5mg金属钯的钯/碳催化剂，在80℃、氢压0.5mpa下搅拌6小时，在反应冷却后，过滤催化剂，得到滤液。通过气相色谱法对得到的滤液进行分析，其结果，化合物(4)的面积百分率为82.5％(不包括低沸点化合物)，化合物(3)以16.4％(不包括低沸点化合物)的面积百分率而残留(表2)。
将上述实施例6～10、比较例5及下述实施例11的结果总结于表2。
[表2]
如表2所示，实施例6～11中得到的化合物(4)充分进行脱苄基反应，有效地进行反应。另一方面，在比较例5中，化合物(3)残留，未完成脱苄基反应。
《实施例11》
向容量1l的高压釜中，加入120g(0.46mol)的化合物(3)、276g的2-丙醇、相当于0.3g金属钯的钯/碳催化剂，在80℃、氢压0.5mpa下搅拌7小时，在反应冷却后，过滤催化剂，在使用2-丙醇清洗后得到滤液。通过气相色谱法对得到的滤液进行分析，其结果，基于内部标准法的化合物(4)的收率为97％，去除了溶剂及低沸点化合物的面积百分率为100％(表2)。
《实施例12》
在本实施例中，通过使用了甲基环己烷的再结晶，离析化合物(4)。
使用甲基环己烷，对含有10g以与实施例11相同的方法得到的化合物(4)的反应混合物进行再结晶，得到6.2g的化合物(4)的结晶。得到的化合物(4)的回收率为62.5％，通过气相色谱法进行分析，其结果，化合物(4)的面积百分率为99.5％。
《实施例13》
在本实施例中，通过使用了二丁醚的再结晶，离析化合物(4)。
使用二丁醚，对含有4.7g以与实施例11相同的方法得到的化合物(4)的反应混合物进行再结晶，得到1.6g的化合物(4)的结晶。通过气相色谱法进行分析，其结果，化合物(4)的面积百分率为100.0％。得到的化合物(4)的回收率为35.0％。
《实施例14》
在本实施例中，通过蒸馏提纯，离析化合物(4)。
对含有38g以与实施例11相同的方法得到的化合物(4)的反应混合物进行蒸馏提纯(塔顶温度91～93℃/0.9mmhg)，得到17g的化合物(4)。通过气相色谱法进行分析，其结果，化合物(4)的面积百分率为99.9％。若将前后的馏分相加，则回收率为93.9％。
工业实用性
通过本发明的制备方法得到的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉及4-(哌啶-4-基)吗啉可有效地用作药品等的原料或中间体。
以上，根据特定的方式对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变更或改良也包含在本发明的范围中。