脂族脯氨酰胺衍生物的制作方法

本公开涉及新型脂族脯氨酰胺衍生物、含有这些新型化合物的药物组合物以及用于预防和治疗年龄相关性黄斑变性(amd)和相关眼病方法。
背景技术：
：：年龄相关性黄斑变性(amd)是超过60岁的人的严重视力丧失的主要原因。年龄是amd发作的主要危险因素：55岁以后产生amd的可能性变为三倍。然而，许多因素对个体产生amd的可能性有贡献。如wo2001/006262中所总结，“环境”条件可以调节个体产生amd的速率或疾病的严重性。已经提出光暴露是可能的风险因素，因为amd最严重地影响黄斑，在黄斑中的光暴露很高。(参见young,r.w.(1988),surv.ophthalmol.32(4),252-69；taylor,h.r.等人,(1990),trans.amer.ophthalmol.soc.88,163-73；schalchw.(1992),exs,62,280-98)。在户外度过的时间的量与人的脉络膜新生血管的风险增加相关，并且戴帽子和/或太阳镜与软性玻璃膜疣的发病率降低相关(cruickshanks,k.等人,(1993),arch.ophthalmol.,111,514-518)。也已显示意外暴露于微波照射与多种玻璃膜疣的产生相关(lim,j.等人,(1993),retina.13,230-3)。在一些研究中，白内障去除和浅色虹膜色素沉着也被报道为风险因素(sandberg,m.等人,(1994),invest.ophthalmol.vis.sci.35(6),2734-40)。这表明：1)容易发生白内障的眼睛可能更容易产生amd；2)去除白内障的手术应激可能由于炎症或其它手术诱发的因素而导致amd的风险增加；或3)白内障防止过量的光暴露落在黄斑上，并且以某种方式预防amd。尽管深色虹膜色素沉着可能保护黄斑免受光损伤，但很难区分单独的虹膜色素沉着和可能是实际风险因素的其它共分离遗传因素。吸烟、性别(女性风险更大)、肥胖和反复暴露于紫外辐射也会增加amd的风险。最近，已经发现许多htra1单核苷酸多态性(snp)与amd的风险增加相关。参见例如wo2008/013893a2、wo2008/067040a2和wo2008/094370a2。这些snp包括rs11200638、rs10490924、rs3750848、rs3793917和rs932275。特别地，发现风险等位基因rs11200638与增加的htra1mrna和蛋白质表达相关，并且htra1存在于amd患者的玻璃膜疣中。(参见dewan等人,(2006),科学(science)314:989-992；yang等人,(2006),科学(science)314:992-993)。这些公开提供了htra1是amd及其进展中的重要因子的证据。在广义上，有两种形式的amd：干性amd和湿性amd。干性形式更常见，并且占amd患者的85-90％，并且通常不会导致失明。在干性amd(也称为非新生血管性amd或非渗出性amd)中，玻璃膜疣出现在眼睛的黄斑中，黄斑中的细胞死亡，并且视力变得模糊。干性amd可分三个阶段进展：1)早期、2)中间期和3)晚期干性amd。在这些阶段的任一个中，干性amd也可以发展为湿性amd。湿性amd(也称为新生血管性或渗出性amd)与病理性后段新生血管相关。在渗出性amd中发现的后段新生血管(psnv)被表征为病理性脉络膜新生血管。从这个过程中形成的异常血管渗漏会破坏黄斑并损害视力，最终导致失明。amd的终末阶段的特征在于黄斑区中的神经感觉视网膜和下面的视网膜色素上皮细胞完全变性。amd的晚期阶段可以再分为地图样萎缩(ga)和渗出性amd。地图样萎缩的特征在于视网膜色素上皮细胞(rpe)的进行性萎缩。虽然ga通常被认为不如渗出性amd严重，因为其发作不太突然，但迄今为止，尚没有治疗有效地停止或减缓其进展。目前，干性amd的治疗包括施用抗氧化剂维生素和/或锌。例如，美国国家眼科研究所(thenationaleyeinstitute)的一项研究评定了一种包含维生素c、β-胡萝卜素、氧化锌和氧化铜的组合物。湿性amd的治疗也很欠缺。可用的药物疗法包括：贝伐单抗(bevacizumab)(美国加利福尼亚州基因泰克公司(genentech,ca)、雷珠单抗(ranibizumab)(美国加利福尼亚州基因泰克公司)、哌加他尼(pegaptanib)(美国新泽西州博士伦公司(bausch&lomb,nj))和阿柏西普(aflibercept)(美国纽约州再生元公司(regeneron,ny))。在每种情况下，将药物注射到眼睛中。可以每四到八周重复注射以维持药物的有益效果。具有阳性结果的药物可以部分恢复视力，因为血管收缩并且视网膜下的流体被吸收，从而允许视网膜细胞恢复一些功能。尚缺乏用于治疗与amd相关的黄斑水肿的药理学疗法。目前的护理标准是激光凝固法，该疗法用于稳定或消除黄斑水肿并延缓向更晚期疾病进展。激光凝固法可以通过破坏健康组织并从而降低代谢需求来减少视网膜缺血；其还可以调节各种细胞因子和营养因子的表达和产生。目前没有用于在干性amd进入晚期阶段之后预防视力丧失的治疗。还没有用于预防干性amd进展到晚期阶段的确定方法，除了通过避免和/或降低风险因素和使用膳食补充剂之外，这些方法不能保证终止amd进展或不能依靠所述方法终止amd进展。因此，需要可以治疗干性amd并防止干性amd向湿性amd进展的治疗剂。grau,s.等人,(2006),j.biol.chem.,281(10):6124-6129和wo2012/078540(在其中表示为nvp-lb976)中公开了作为htra1的抑制剂的化合物(1-{3-环己基-2-[(萘-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸[5-(3-环己基-脲基)-1-二羟基硼烷基-戊基]酰胺)。除了amd之外，许多出版物已经描述了htra1的潜在作用和疾病，包括视网膜血管瘤增生(ohkuma,y.,等人,(2014)clin.ophthalmol.,8:143-8)；黄斑区增生(foveomacularproliferation)(chowers,i.等人,(2015)视网膜和眼科研究进展(progressinretinalandeyeresearch),47:64-85)；肌肉骨骼疾病，包括骨关节炎、椎间盘变性类风湿性关节炎、肌肉萎缩和骨质疏松(taiden,a.n.和richards,p.j.(2013)am.j.pathology,182(5):1482-8)；以及关节内植入前自体软骨细胞的处理(ollitrault,d.等人,(2015)组织工程(tissueengineering),c部分：方法(partcmethods),21(2):133-47)。因此，htra1抑制剂可能在这些其它适应症中展示治疗益处。技术实现要素：本公开涉及式i的新型脂族脯氨酰胺衍生物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药、包含式i化合物的药物组合物以及用于预防和治疗年龄相关性黄斑变性(amd)和相关眼病的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的式i化合物。这些疾病包括但不限于干性amd、湿性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。本公开的化合物是htra1的抑制剂，并且可用于预防和治疗由htra1介导(全部或部分)的疾病。本公开的化合物还可用于抑制眼睛中或关节炎或相关病症的位点中的htra1蛋白酶活性。具体实施方式在第一种实施方式中，本公开提供式(i)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：r1选自：(a)-芳基，和(b)-杂芳基；其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c1-6烷基，(iv)-c2-6烯基，(v)-c2-6炔基，(vi)-c(o)r8，(vii)-co2r8，(viii)-conr5r6，(ix)-oh，(x)-o-c1-6烷基，(xi)-sh，(xii)-s(o)p-c1-6烷基，(xiii)-s(o)2nr5r6，(xiv)-no2，(xv)-nr5r6，(xvi)-nhc(o)r8，(xvii)-nhc(o)or8，(xviii)-nhc(o)nr5r6，和(xix)-nhso2c1-6烷基，其中选项(iii)、(x)、(xii)和(xix)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；r2选自：(a)-c3-8烷基，(b)-c0-6烷基-r7，和(c)-(ch2)1-6-n(r13)(r13)，其中选项(a)和(b)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-c1-4烷基，(iii)-卤代c1-4烷基，(iv)-oh，(v)-o-c1-4烷基，(vi)-sh，和(vii)-s-c1-4烷基；r3b和r3c一起表示-(ch2)2-3，并且r3a是h；或r3b和r3c各自为h，并且r3a选自：(a)-h，(b)-芳基，(c)和(d)其中har是杂芳基并且hcyl是杂环，其中选项(b)的芳基、har和hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-oh，(iii)-cr10r11r12，(iv)-(ch2)0-3-nhso2-c1-4烷基，和(v)-(ch2)0-3-so2-c1-4烷基；r4选自：(a)-c1-6烷基，(b)-卤代c1-6烷基，(c)-c2-6烯基，(d)-c2-6炔基，(e)-c1-6烷基-c3-6环烷基，(f)-c1-6烷基-芳基，其中芳基任选地被硝基或-n(r13)(r13)取代，(g)-c1-6烷基-r9，和(h)-卤代c1-6烷基-r9；每个r5和每个r6独立地选自：(a)-h，(b)-c1-6烷基，(c)-c0-6烷基-c3-12环烷基，(d)-c0-6烷基-杂环基，(e)-c0-6烷基-杂芳基，和(f)-c0-6烷基-芳基，其中选项(b)-(f)的烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-c(o)c1-4烷基，(iii)-c(o)oc1-4烷基，(iv)-oh，(v)-oc1-4烷基，(vi)-sh，(vii)-sc1-4烷基，(viii)-nh2，(ix)-nh(c1-4烷基)，和(x)-n(c1-4烷基)(c1-4烷基)；或r5、r6和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自-o-、-s(o)p-和-nr13-的其它杂原子部分的3至7元单环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个基团取代，所述基团选自卤素、-卤代c1-4烷基、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；r7选自：(a)-c3-10环烷基，和(b)-杂环基，其中选项(a)和(b)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，和(vi)-s-c1-4烷基；r8选自：(a)-c1-6烷基，(b)-c0-6烷基-c3-12环烷基，(c)-c0-6烷基-杂环基，(d)-c0-6烷基-杂芳基，和(e)-c0-6烷基-芳基，其中选项(a)-(e)的烷基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-oh，(iii)-oc1-4烷基，(iv)-sh，和(v)-sc1-4烷基；r9选自：(a)-nh2，(b)-nh-c1-4烷基，(c)-n(c1-4烷基)2，(d)-nh-c(＝o)-nh2，(e)-nh-c(＝o)-nh-c1-4烷基，(f)-nh-c(＝o)-n(c1-4烷基)2，(g)-nh-c(＝o)-nh-c3-5烯基，(h)-nh-c(＝o)-nh-c3-5炔基，(i)-nh-c(＝o)-nh-c3-6环烷基，(j)-nh-c(＝o)-nh-芳基，(k)-nh-c(＝o)-nh-杂环，(l)-nh-c(＝o)-nh-杂芳基，(m)-nh-c(＝o)-nh-so2-c1-4烷基，(n)-nh-c(＝o)-nh-so2-c3-6环烷基，(o)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基，(p)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基芳基，(q)-nh-c(＝o)-c1-4烷基，(r)-nh-c(＝o)-c3-6环烷基，(s)-nh-c(＝o)-芳基，(t)-nh-c(＝o)-杂环，(u)-nh-c(＝o)-杂芳基，和(v)-nh-so2-c1-4烷基，其中选项(b)至(v)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，(vi)-s-c1-4烷基；(vii)-no2，和(viii)-cn；(ix)r10、r11和r12独立地选自：h、卤素、-oh和-c1-6烷基；或r10、r11和其它们连接的碳原子一起形成c3-12环烷基或杂环基；r13选自：(a)-h，(b)-c1-4烷基，(c)-c(o)-c1-4烷基，(d)-c(o)nh2，(e)-c(o)-nh(c1-4烷基)，(f)-c(o)-nh(c3-6环烷基)，(g)-c(o)-n(c1-4烷基)2，(h)-c(o)o-c1-4烷基，和(i)-c(o)o-c1-4烷基芳基；p为0、1或2。在第二种实施方式中，对于第一种实施方式的化合物，r1选自：(a)-芳基，和(b)-杂芳基；其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c(o)r8，(iv)-conr5r6，(v)-oh，(vi)-o-c1-6烷基，(vii)-s(o)p-c1-6烷基，(viii)-s(o)2nr5r6，(ix)-nhc(o)r8，(x)-nhc(o)or8，(xi)-nhso2c1-6烷基，其中选项(iii)、(x)、(xii)和(xix)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基。在第三种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，r2选自：(a)-c1-6烷基-r7，和(b)-(ch2)1-6-n(r13)(r13)，其中选项(a)的烷基任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-c1-4烷基，(iii)-卤代c1-4烷基，(iv)-oh，(v)-o-c1-4烷基，(vi)-sh，和(vii)-s-c1-4烷基。在第四种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，r2选自：(a)-(ch2)1-6-r7，和(b)-(ch2)1-6-n(r13)(r13)。在第五种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，r3b和r3c各自为h，并且r3a选自：(a)和(b)其中har是杂芳基并且hcyl是杂环，其中har和hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-oh，(iii)-cr10r11r12，(iv)-(ch2)0-3-nhso2-c1-4烷基，和(v)-(ch2)0-3-so2-c1-4烷基。在第六种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，r4选自：(a)-c1-6烷基，(b)-c2-6烯基，(c)-c1-6烷基-c3-6环烷基，(d)-c1-6烷基-芳基，其中芳基任选地被硝基或-n(r13)(r13)取代，和(e)-c1-6烷基-r9。在第七种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，r4是-c1-6烷基-r9。在第八种实施方式中，第一种实施方式的化合物是具有式(ia)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药；其中r1选自：(a)-芳基，和(b)-杂芳基；其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c1-6烷基，(iv)-c2-6烯基，(v)-c2-6炔基，(vi)-c(o)r8，(vii)-co2r8，(viii)-conr5r6，(ix)-oh，(x)-o-c1-6烷基，(xi)-sh，(xii)-s(o)p-c1-6烷基，(xiii)-s(o)2nr5r6，(xiv)-no2，(xv)-nr5r6，(xvi)-nhc(o)r8，(xvii)-nhc(o)or8，(xviii)-nhc(o)nr5r6，和(xix)-nhso2c1-6烷基，其中选项(iii)、(x)、(xii)和(xix)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；每个r5和每个r6独立地选自：(a)-h，(b)-c1-6烷基，(c)-c0-6烷基-c3-12环烷基，(d)-c0-6烷基-杂环基，(e)-c0-6烷基-杂芳基，和(f)-c0-6烷基-芳基，其中选项(b)-(f)的烷基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-c(o)c1-4烷基，(iii)-c(o)oc1-4烷基，(iv)-oh，(v)-oc1-4烷基，(vi)-sh，(vii)-sc1-4烷基，(viii)-nh2，(ix)-nh(c1-4烷基)，和(x)-n(c1-4烷基)(c1-4烷基)；或r5、r6和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自-o-、-s(o)p-和nr13-的其它杂原子部分的3至7元单环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个基团取代，所述基团选自卤素、-卤代c1-4烷基、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；r7选自：(a)-c3-10环烷基，和(b)-c4-10杂环基，其中选项(a)和(b)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，和(vi)-s-c1-4烷基；r8选自：(a)-c1-6烷基，(b)-c0-6烷基-c3-12环烷基，(c)-c0-6烷基-杂环基，(d)-c0-6烷基-杂芳基，和(e)-c0-6烷基-芳基，其中选项(a)-(e)的烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)-卤素，(ii)-oh，(iii)-oc1-4烷基，(iv)-sh，和(v)-sc1-4烷基；r9选自：(a)-nh2，(b)-nh-c1-4烷基，(c)-n(c1-4烷基)2，(d)-nh-c(＝o)-nh2，(e)-nh-c(＝o)-nh-c1-4烷基，(f)-nh-c(＝o)-n(c1-4烷基)2，(g)-nh-c(＝o)-nh-c3-5烯基，(h)-nh-c(＝o)-nh-c3-5炔基，(i)-nh-c(＝o)-nh-c3-6环烷基，(j)-nh-c(＝o)-nh-芳基，(k)-nh-c(＝o)-nh-杂环，(l)-nh-c(＝o)-nh-杂芳基，(m)-nh-c(＝o)-nh-so2-c1-4烷基，(n)-nh-c(＝o)-nh-so2-c3-6环烷基，(o)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基，(p)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基芳基，(q)-nh-c(＝o)-c1-4烷基，(r)-nh-c(＝o)-c3-6环烷基，(s)-nh-c(＝o)-芳基，(t)-nh-c(＝o)-杂环，(u)-nh-c(＝o)-杂芳基，和(v)-nh-so2-c1-4烷基，其中选项(b)至(v)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，(vi)-s-c1-4烷基；(vii)-no2，和(viii)-cn；r10、r11和r12独立地选自：h、卤素、-oh和-c1-6烷基；或r10、r11和它们所连接的碳原子一起形成c3-12环烷基或杂环基；r13选自：(a)-h，(b)-c1-4烷基，(c)-c(o)-c1-4烷基，(d)-c(o)nh2，(e)-c(o)-nh(c1-4烷基)，(f)-c(o)-nh(c3-6环烷基)，(g)-c(o)-n(c1-4烷基)2，(h)-c(o)o-c1-4烷基，和(i)-c(o)o-c1-4烷基芳基；并且p为0、1或2。在第九种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(ia)的化合物，r1选自：(a)-芳基，和(b)-杂芳基；其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c(o)r8，(iv)-conr5r6，(v)-oh，(vi)-o-c1-6烷基，(vii)-s(o)p-c1-6烷基，(viii)-s(o)2nr5r6，(ix)-nhc(o)r8，(x)-nhc(o)or8，和(xi)-nhso2c1-6烷基，其中选项(vi)、(vii)和(xi)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；r7是-c3-10环烷基；r9选自：(a)-nh-c(＝o)-nh-c1-4烷基，(b)-nh-c(＝o)-n(c1-4烷基)2，(c)-nh-c(＝o)-nh-c3-5烯基，(d)-nh-c(＝o)-nh-c3-5炔基，(e)-nh-c(＝o)-nh-c3-6环烷基，(f)-nh-c(＝o)-nh-芳基，(g)-nh-c(＝o)-nh-杂环，(h)-nh-c(＝o)-nh-杂芳基，(i)-nh-c(＝o)-nh-so2-c1-4烷基，(j)-nh-c(＝o)-nh-so2-c3-6环烷基，(k)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基，和(l)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基芳基，其中选项(a)至(l)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，和(vi)-s-c1-4烷基；r10和r11各自为-c1-4烷基，或r10、r11和它们所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或4至6元杂环，并且r12是-oh。在第十种实施方式中，第一种实施方式的化合物是具有式(ib)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中r1选自：(a)-芳基，和(b)-杂芳基；其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c(o)r8，(iv)-conr5r6，(v)-oh，(vi)-o-c1-6烷基，(vii)-s(o)p-c1-6烷基，(viii)-s(o)2nr5r6，(ix)-nhc(o)r8，(x)-nhc(o)or8，(xi)-nhso2c1-6烷基，和(xii)c1-4烷基；其中选项(vi)、(vii)和(xi)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conr5r6、-nr5r6、-oh、-o-c1-4烷基、-sh和-s-c1-4烷基；r9选自：(a)-nh-c(＝o)-nh-c1-4烷基，(b)-nh-c(＝o)-n(c1-4烷基)2，(c)-nh-c(＝o)-nh-c3-5烯基，(d)-nh-c(＝o)-nh-c3-5炔基，(e)-nh-c(＝o)-nh-c3-6环烷基，(f)-nh-c(＝o)-nh-芳基，(g)-nh-c(＝o)-nh-杂环，(h)-nh-c(＝o)-nh-杂芳基，(i)-nh-c(＝o)-nh-so2-c1-4烷基，(j)-nh-c(＝o)-nh-so2-c3-6环烷基，(k)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基，和(l)-nh-c(＝o)-o-c1-4烷基芳基，其中选项(a)至(l)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)-c1-4烷基，(ii)-卤素，(iii)-oh，(iv)-o-c1-4烷基，(v)-sh，和(vi)-s-c1-4烷基；并且n是1至5。在第十一种实施方式中，对于第十种实施方式的化合物，n是4。在第十二种实施方式中，对于第十种或第十一种实施方式的化合物，r1是任选地被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：(i)-卤素，(ii)-cn，(iii)-c(o)r8，(iv)-conr5r6，(v)-oh，(vi)-o-c1-6烷基，(vii)-s(o)p-c1-6烷基，和(viii)-s(o)2nr5r6；其中选项(vi)和(vii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代c1-4烷基、-cor8、-co2r8、-conh2、-oh和-o-c1-4烷基。在第十三种实施方式中，对于第十种或第十一种实施方式的化合物，r1是萘基。在第十四种实施方式中，对于第十种或第十一种实施方式的化合物，r1选自：(a)具有选自n、o和s的杂原子以及任选地1、2或3个其它n原子的5或6元单环杂芳基环；和(b)具有选自n、o和s的杂原子以及任选地1、2或3个其它n原子的8、9或10元稠合双环杂芳基环；其中选项(a)和(b)各自任选地被选自oh和c1-4烷基的基团取代。在第十五种实施方式中，第一种实施方式的化合物是选自以下的化合物：(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-甲基-2-氧代戊酰基)甘氨酸甲酯；(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代己-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-异丁基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-乙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(异噁唑-3-基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(嘧啶-5-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(1-氧代四氢-2h-噻喃-4-基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(四氢-2h-噻喃-4-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(吡啶-3-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(吡啶-2-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(7-(3-烯丙基脲基)-1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(氰基甲基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丁基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-((三氟甲基)磺酰胺基)庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(环丙基磺酰基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代己-5-烯-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺；(2s,4s)-n-(7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-(1-氨基-1,2-二氧代-7-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(1h-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,6-二氮杂萘-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,6-二氮杂萘-8-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,8-二氮杂萘-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹喔啉-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹唑啉-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹喔啉-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,5-二氮杂萘-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,8-二氮杂萘-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,7-二氮杂萘-3-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,5-二氮杂萘-3-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹喔啉-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1,5-二氮杂萘-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲哚-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲哚-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲哚-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲唑-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲唑-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-吲唑-7-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(1-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异噁唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(噁唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(噁唑-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(3-氨基甲酰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(4-氨基甲酰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(3-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(2-氟苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-氟苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(2-甲氧基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(2-((甲基过氧基)硫基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(3-((甲基过氧基)硫基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(烟酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(吡啶甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异烟酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(嘧啶-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-1-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-5-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-8-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-8-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-2-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-3-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-3-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(异喹啉-7-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(喹啉-7-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-3-环己基-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(2s,4s)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1h-吲唑-7-甲酰胺；(2s,4s)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-氨基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-(3-环己基脲基)苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氨基-3,4-二氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯；(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-3-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-3-((1s,2r,5s)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；和(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。在第十六种实施方式中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含第一种至第十五种实施方式中任一种的化合物和药学上可接受的载体。在第十七种实施方式中，本发明提供一种预防或治疗眼睛疾病的方法，所述眼睛疾病选自干性amd、湿性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据第一种至第十五种实施方式中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药或第十六种实施方式的药物组合物。在第十八种实施方式中，对于第十七种实施方式的方法，预防方法选自延迟疾病发作和降低产生眼睛疾病的风险，其中眼睛疾病选自干性amd、湿性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。在第十九种实施方式中，对于第十七种实施方式的方法，治疗眼睛疾病的方法选自控制、缓解和减缓疾病的进展，其中所述疾病选自干性amd、湿性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。在第二十种实施方式中，对于第十七种至第十九种实施方式中任一种的方法，所述疾病是地图样萎缩。在第二十一种实施方式中，本公开提供了一种抑制眼睛中的htra1蛋白酶活性的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的第一种至第十五种实施方式的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药或第十六种实施方式的药物组合物。实施方式的任何特征适用于本文鉴定的所有实施方式。此外，实施方式的任何特征可以以任何方式部分或整体地与本文所述的其它实施方式独立地组合，例如一个、两个或三个或更多个实施方式可以以整体或部分组合。此外，实施方式的任何特征对其它实施方式可以是任选的。方法的任何实施方式可以包含化合物的另一个实施方式，并且化合物的任何实施方式可以被配置以执行另一个实施方式的方法。定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。除非另外说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公布申请和其它出版物通过引用以整体并入。除非另外说明，否则如果对于本文的术语存在多个定义，则以本章节中的定义为准。术语“患者”包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、狗、猫和人。术语“卤原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。术语“烷基”是指饱和烃链，其可以是直链或支链，含有指定数量的碳原子。例如，c1-6烷基指示该基团中可以具有1至6个(包括1个和6个)碳原子。在一些实施方式中，烷基是c1-6烷基，其表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。符号表示法“c0-n烷基”指示不存在烷基部分，或存在具有1至n个碳原子的烷基部分。因此，例如，术语“c0-6烷基-r5”表示r5基团直接连接到母体部分，或在r5和母体部分之间存在1至6个碳原子的插入烷基；这种插入基团可以是例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-和-c(ch3)2-。术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤原子置换的烷基。在一些实施方式中，超过一个氢原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)被卤原子置换。在这些实施方式中，氢原子可以各自被相同的卤素(例如氟)置换，或氢原子可被不同的卤素(例如氟和氯)的组合置换。“卤代烷基”还包括其中所有氢已经被卤原子置换的烷基部分(在本文中有时称为全卤代烷基，例如全氟烷基，如三氟甲基)。如本文所提及的，术语“烷氧基”是指式-o-(烷基)的基团。烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同样地，术语“硫代烷氧基”是指式-s-(烷基)的基团。术语“卤代烷氧基”和“硫代卤代烷氧基”分别指-o-(卤代烷基)和-s-(卤代烷基)。术语“巯基”是指-sh。术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。烷基部分的一个碳用作芳烷基与另一个部分的连接点。“芳烷基”的非限制性实例包括苯甲基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。术语“烯基”是指含有指定数量的碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基可以包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-己烯基。在一些实施方式中，烯基是c2-6烯基。术语“炔基”是指含有指定数量的碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基可以包括例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基和2-己炔基。在一些实施方式中，炔基是c2-6炔基。除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示稳定的4、5、6或7元单环或稳定的6、7、8、9、10、11或12元双环杂环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个、优选最多三个选自n、o和s的杂原子组成的非芳族(即饱和或部分不饱和)环，其中氮和硫原子可以任选地被氧化为n-氧化物、亚砜或砜，并且其中氮原子可以任选地被季铵化。杂环可以通过环碳原子键合，或在存在的情况下，通过环氮原子键合。双环杂环系统可以是稠合、桥接或螺双环杂环系统。在一些实施方式中，杂环基是具有4至7个、优选4至6个环原子的单环，其中1或2个是独立地选自n、o和s的杂原子。在一些实施方式中，杂环基是双环基团，并且在这种情况下，第二环可以是由碳原子和一至四个、优选最多三个独立地选自n、o和s的杂原子组成的芳族或非芳族环，或第二环可以是苯环，或如本文所定义的“环烷基”或“环烯基”。这些杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二噁烷、二氧戊环、六氢氮杂卓、咪唑烷、咪唑啉、二氢吲哚、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉(thiamorpholine)、四氢噻吩、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉(thiomorpholine)、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷、环丁砜、1,3-二氧戊环、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、四氢噻喃、四氢三嗪、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、六氢三嗪、四氢噁嗪、四氢嘧啶、全氢氮杂卓、全氢-1,4-二氮杂卓、全氢-1,4-氧氮杂卓、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、茛菪烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑和二氢苯并噻唑基以及其n-氧化物或砜或亚砜。术语“环烷基”是指具有指定数量的环碳原子的完全饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。多环环烷基可以是稠合、桥接或螺环系统。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、十氢萘基、金刚烷基、螺戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、双环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、双环[4.2.0]辛基、双环[2.2.2]辛基和螺[3.5]壬基。在一些实施方式中，环烷基是单环c3-8环烷基。在其它实施方式中，环烷基是双环或三环c5-12环烷基。在其它实施方式中，环烷基是螺环c5-12环烷基。术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。环碳(例如饱和或不饱和)是环烯基取代基的连结点。环烯基部分可包括例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。在一些实施方式中，环烯基是c4-10环烯基。在其它实施方式中，环烯基是c4-6环烯基。在一些实施方式中，环烯基是单环基团。在一些实施方式中，环烯基是双环基团。如本文所用的术语“芳基”旨在意味着每个环中最多具有6个成员的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯。除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂芳基”表示稳定的5、6或7元单环或稳定的9或10元稠合双环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个、优选最多三个选自n、o和s的杂原子组成的芳族环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在“杂芳基”是双环基团的情况下，第二个环不必是芳族基团并且不需要包含杂原子。因此，双环“杂芳基”包括例如上文所定义的由碳原子和一至四个、优选最多三个杂原子组成的稳定的5或6元单环芳族环，该单环芳族环与苯环或如上文所定义的第二单环“杂芳基”或“杂环基”、“环烷基”或“环烯基”稠合。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并吡唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、异吲哚、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶如咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶以及其n-氧化物。如本文所用的术语“酰基”是指通过去除酸的羟基部分而衍生自有机酸的那些基团。因此，酰基旨在包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。如本文所用的术语“稠合”是指两个环之间的连接，其中共用至少一个键(饱和或不饱和)的两个相邻原子是所述环共用的。例如，在以下结构中，环a和环b稠合稠环结构的实例包括但不限于十氢萘、1h-吲哚、喹诺酮、色满、双环[2.1.0]戊烷和6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯。如本文所用的术语“桥接”是指其中两个环之间共用三个或更多个原子的连接。以下结构是“桥接”环的实例，因为标出的原子在至少两个环之间共用。桥接环结构的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、金刚烷和降冰片烷。如本文所用的术语“螺”是指两个环之间的连接，其中所述环仅共用一个原子。例如，在结构中，环c和d通过螺连接来接合。螺连接的环结构的实例包括但不限于螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、螺[4.5]癸烷和2,6-二氧杂螺[3.3]庚烷。对于上文定义的每个有机基团，任何原子可以任选地被例如一个或多个取代基取代。除非另外规定，否则当用描绘化学结构中的键时，意味着该键位于立体中心，其中该结构可具有根据用于命名对映异构体的cahn-ingold系统理解的s或r型构型。例如，该表示法可以指示给定位置的键可以是或的存在并不将示例性化合物仅限于外消旋体，而是可以包括所有可能的立体构型。术语“治疗”通常是指在病症已经形成之后，控制、缓解、改善、减缓所述病症的进展或消除所述病症。术语“预防”除了其习惯含义之外，还指延迟所述病症的发作，或降低产生所述病症或可以引起该病症的病程的风险，或减少病症的症状的复发。术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或期望的临床结果的量。有效量可以在一次或多次施用中施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。化合物形式和盐本公开化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此以外消旋体和外消旋混合物、对映异构体富集的混合物、单一对映异构体、独立的非对映异构体和非对映体混合物的形式存在。本公开化合物可以通过不对称中心的性质或通过限制性旋转来以异构体(例如对映异构体、非对映异构体)的形式存在。还应理解，当本公开化合物中存在两个或更多个不对称中心时，示例性结构的数种非对映异构体和对映异构体通常是可能的，并且纯非对映异构体和纯对映异构体代表优选实施方式。纯立体异构体、纯非对映异构体、纯对映异构体和其混合物旨在属于本公开的范围。本公开化合物的所有异构体，无论是分离的、纯的、部分纯的，还是外消旋混合物，都涵盖在本公开的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术完成。例如，可以通过色谱法或结晶将非对映异构体混合物分离成独立的异构体，并且可以通过手性相上色谱法或通过拆分将外消旋体分离成各个对映异构体。本公开化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen；e)和顺式(zusammen；z)异构体以及其混合物。本公开化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这些情况下，本公开明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能仅呈现单一互变异构形式。另外，当本公开中所用的术语涵盖可以互变异构的基团时，所有互变异构形式都明确地包括在该术语下。例如，羟基取代的杂芳基包括2-羟基吡啶以及2-吡啶酮、1-羟基异喹啉以及1-氧代-1,2-二氢异喹啉、4-羟基喹唑啉以及4-氧代-3,4-二氢喹唑啉等。这些化合物的所有这些异构形式都明确地包括在本公开中。适用时，本公开化合物包括化合物本身以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和它们的前药。出于本公开目的的盐优选是根据本公开的化合物的药学上可接受的盐。还包括本身不适用于药物用途但可以用于例如分离或纯化根据本公开的化合物的盐。例如，可以在阴离子和本文所述化合物上带正电荷的取代基(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子和乙酸根离子。同样，还可以在阳离子和本文所述化合物上带负电荷的取代基(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲铵离子。如本文所用的“药学上可接受的盐”是指其中母化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。当本公开化合物呈碱性时，药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括衍生自如下无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，硝酸等；和从如下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、葡糖酸、扁桃酸、粘液酸、泛酸、草酸、羟乙磺酸等。当本公开化合物呈酸性时，可以从药学上可接受的无毒碱制备盐，所述碱包括无机和有机碱。可以制备的这些盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己胺盐、n-甲基-d-葡糖胺盐、三(羟基甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。可以在以下书籍中找到合适的盐的清单：雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences),第17版,美国宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(mackpublishingcompany,easton,pa.),1985,第1418页；s.m.berge等人,“药物盐(pharmaceuticalsalts)”,j.pharm.sci.1977,66,1-19；和“药物盐：特性、选择和使用手册(pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse.ahandbook)”；wermuth,c.g.和stahl,p.h.(编),瑞士苏黎世verlaghelveticachimicaacta(verlaghelveticachimicaacta,zurich),2002[isbn3-906390-26-8]；所述文献各自通过引用以整体并入本文中。本公开上下文中的溶剂化物是指根据本公开的化合物的如下形式，其通过与溶剂分子的化学计量配位形成固态或液态的复合物。水合物是特定形式的溶剂化物，其中配位是与水进行的。在本公开的上下文中，水合物是优选的溶剂化物。在“有机化学中的溶剂和溶剂作用(solventsandsolventeffectsinorganicchemistry)”；reichardt,c.和weltont.；约翰·威利父子出版公司(johnwiley&sons),2011[isbn:978-3-527-32473-6]中更详细地描述了溶剂化物的形成，其全部内容通过引用并入本文中。本领域普通技术人员能够识别本公开的溶剂化物。本公开还涵盖根据本公开的化合物的所有合适的同位素变体，无论所述变体是否具有放射性。根据本公开的化合物的同位素变体应理解为是指如下化合物，其中根据本公开的化合物中的至少一个原子已被交换为具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一个原子。可以并入到根据本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i。根据本公开的化合物的特定同位素变体，特别是并入了一个或多个放射性同位素的所述同位素变体，可以有益于例如检查体内作用机制或活性化合物分布。由于相对容易的制备性和检测性，特别是用3h、14c和/或18f同位素标记的化合物适用于这个目的。此外，同位素例如氘的并入由于化合物的更高代谢稳定性而可以产生特定的治疗益处，例如延长体内半衰期或减少所需的有效剂量。因此，根据本公开的化合物的这些修饰在一些情况下也可构成本公开的优选实施方式。在一些实施方式中，本文所述化合物的氢原子可以用氘原子置换。根据本公开的化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的工艺制备，例如通过下述方法和工作实施例中描述的方法，通过在其中使用特定试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰。本公开的范围内包括式i化合物的前药。前药通常是药物前体，其在施用于受试者后通过某些过程转化如通过化学水解或代谢途径转化为活性物质或更具活性的物质。因此，在本公开的治疗方法中，术语“施用”化合物应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开、但在向患者施用后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗描述的各种病症。例如“前药的设计(designofprodrugs)”h.bundgaard编,爱思唯尔公司(elsevier),1985(荷兰阿姆斯特丹市(amsterdam,nl))中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。前药的实例包括羧酸基团的c1-6烷基酯和硼酸酯，其在向受试者施用后能够提供活性化合物。可以将式i化合物制备为酮酰胺部分的前药。酮前药的实例包括但不限于酮亚胺、肟、缩醛胺、缩酮、半缩醛胺、半缩酮、硫缩酮、水合酮，所述前药在向受试者施用后能够提供活性化合物。式iia和iib说明了酮酰胺的羰基衍生物：其中：x1和x2各自独立地选自o、n和s；y1和y2各自独立地选自氢、任选取代的c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂环，或y1和y2连接在一起形成基团：其中y1和y2形成任选取代的c2-6烷基或任选取代的杂环。任选的取代基包括例如羟基、卤素和c1-3烷氧基。y3是h、c1-4烷基、-oh或o-c1-4烷基。说明性酮前药为：药物组合物如本文所用的术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分解离或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用获得的任何产品。因此，本公开的药物组合物涵盖通过混合本公开化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物与药学上可接受的载体来制备的任何组合物。术语“药学上可接受的载体”是指如下载体或佐剂，其可以与本公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或前药一起施用于患者，并且其在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不会破坏化合物的药理学活性并且是无毒的。施用量取决于化合物制剂、施用途径等，并且通常在常规试验中凭经验确定，并且根据靶标、宿主和施用途径等必然会发生变化。通常，根据特定应用，单位剂量的制剂中的活性化合物的量可以从约1、3、10或30变化或调节为约30、100、300或1000mg。为方便起见，如果需要，可以将总日剂量分开并在一天中分数份施用。用于注射的本公开药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。这些药物组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。如果需要，并且为了更有效地分布，可以将化合物并入缓释或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。作为可注射制剂的药物组合物可以通过如下方法灭菌，例如通过使用细菌截留过滤器进行过滤，或通过将灭菌剂并入无菌固体药物组合物形式，所述无菌固体药物组合物可以在临使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。用于口服施用的本发明药物组合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。还可以将类似类型的固体药物组合物用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的本发明药物组合物的固体剂型可以制备成具有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可以被配制为使得它们仅或优选在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。适当时，活性化合物还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。用于口服施用的本发明药物组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服药物组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物之外，本发明化合物的悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。用于体表施用本公开化合物或药物组合物的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂，软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。用于施用于眼睛的剂型包括溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳液、条、插入物如隐形眼镜和植入物，其可以体表施用、玻璃体内施用、眼周施用等。用途本公开涉及式i的新型脂族脯氨酰胺衍生物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐和前药，其可用于年龄相关性黄斑变性(amd)和相关眼病的预防(例如延迟所述疾病的发作或降低所述疾病的产生风险)和治疗(例如控制、缓解或减缓所述疾病的进展)。这些疾病包括干性amd；湿性amd；地图样萎缩；糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；息肉状脉络膜血管病；糖尿病性黄斑水肿(dme)；其它视网膜病，如脉络膜新生血管(cnv)、脉络膜新生血管性膜(cnvm)、囊样黄斑水肿(cme)、视网膜前膜(erm)和黄斑裂孔、视网膜色素上皮细胞(rpe)肥大变化、视网膜色素上皮细胞萎缩性变化、视网膜脱离、脉络膜静脉阻塞、视网膜静脉阻塞、例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术后的角膜血管生成、由于缺氧引起的角膜血管生成(例如由长时间的隐形眼镜佩戴引起)、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿、视网膜内水肿、斯特格氏病(stargardtdisease)和视网膜或感光细胞变性。本文公开的本公开还涉及预防如下疾病、减缓如下疾病的进展和治疗如下疾病的方法：干性amd；湿性amd；以及地图样萎缩；糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；息肉状脉络膜血管病；糖尿病性黄斑水肿(dme)；其它视网膜病，如脉络膜新生血管(cnv)、脉络膜新生血管性膜(cnvm)、囊样黄斑水肿(cme)、视网膜前膜(erm)和黄斑裂孔、视网膜色素上皮细胞(rpe)肥大变化、视网膜色素上皮细胞萎缩性变化、视网膜脱离、脉络膜静脉阻塞、视网膜静脉阻塞、例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术后的角膜血管生成、由于缺氧引起的角膜血管生成(例如由长时间的隐形眼镜佩戴引起)、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿、视网膜内水肿、斯特格氏病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：施用治疗有效量的本公开化合物。本公开化合物是htra1的抑制剂。因此，本公开化合物可用于预防和治疗由htra1介导(全部或部分)的各种疾病。本公开化合物还可用于抑制眼睛和其它地方的htra1蛋白酶活性。由于本公开化合物的活性特征，它们特别适用于治疗和/或预防眼部病症，如年龄相关性黄斑变性(amd)，如湿性amd或干性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、斯特格氏病、脉络膜新生血管(cnv)和糖尿病性黄斑水肿(dme)。另外，本公开的化合物可用于治疗其中可能涉及htra1的其它疾病，所述其它疾病包括视网膜血管瘤增生、黄斑区增生、肌肉骨骼疾病，所述肌肉骨骼疾病包括骨关节炎、椎间盘变性类风湿性关节炎、肌肉萎缩和骨质疏松，以及在关节内植入之前自体软骨细胞的处理。施用本文所述的化合物和组合物可以例如口服、肠胃外(例如皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾剂、体表、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、通过植入的储库、通过注射、皮下、腹膜内、经粘膜或在眼用制剂中施用，其剂量在每4至120小时约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如约0.01至约100mg/kg、约0.1至约100mg/kg、约1至约100mg/kg、约1至约10mg/kg)范围内，或根据特定药物、剂型和/或施用途径的要求。freireich等人,cancerchemother.rep.50,219-244(1966)描述了用于动物和人类的剂量的相互关系(以每平方米体表面积的毫克数计)。体表面积可以近似地从患者的身高和重量确定。参见例如科学表格(scientifictables),美国纽约州阿兹利市嘉基制药公司(geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.),537(1970)。在某些实施方式中，组合物通过口服施用或通过注射来施用。本文的方法涵盖施用有效量的化合物或化合物组合物来实现期望或所述的效果。通常，本公开的药物组合物每天施用约1至约6次，或者以连续输注形式施用。这种施用可用作长期或短期疗法。可以需要比上述剂量更低或更高的剂量。用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病的处置以及治疗医师的判断。剂型包括约0.001毫克至约2,000毫克(包括约0.001毫克至约1,000毫克、约0.001毫克至约500毫克、约0.01毫克至约250毫克、约0.01毫克至约100毫克、约0.05毫克至约50毫克和约0.1毫克至约25毫克)的如本文任何地方所定义的式i化合物(和/或本文所述的任何其它式的化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)。剂型还可以包括药学上可接受的载体和/或其它治疗剂。关于眼用制剂，因为amd和相关疾病(包括干性amd、湿性amd、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜的或感光细胞变性)主要折磨眼睛后部，所以局部施用如体表施用、经巩膜药物递送和玻璃体内施用可优于全身施用。玻璃体内施用可以进一步分为玻璃体内注射和玻璃体内植入。其中，玻璃体内注射似乎是最广泛使用的。利用玻璃体内注射的产品包括(曲安奈德(triamcinoloneacetonide))、(曲安奈德，美国德克萨斯州沃思堡市爱尔康公司(alconfortworth,tx))、(哌加他尼钠，美国纽约州罗切斯特市博士伦公司(bauschandlomb,rochester,ny))、(雷珠单抗注射剂，美国加利福尼亚州南旧金山市基因泰克公司(genentech,southsanfrancisco,ca))、(地塞米松，美国加利福尼亚州尔湾市艾尔建公司(allergan,inc.,irvine,ca))和(醋酸氟轻松(flucinoloneacetonide)，美国佐治亚州阿法乐特市alimera科学公司(alimerasciences,alpharetta,ga))。用于局部施用到眼睛后部的优选剂量范围为0.001mg至100mg(包括约0.01毫克至约500毫克、约0.05毫克至约250毫克、约0.05毫克至约100毫克、约0.1毫克至约50毫克、约0.1毫克至约25毫克和约0.1毫克至约10毫克)。关于眼用药物递送主题的参考文献包括：kompellau.b.等人,眼用药物递送的最新进展(recentadvancesinophthalmicdrugdelivery),ther.deliv.20101(3):435-456；gaudanar.等人,眼用药物递送(oculardrugdelivery),aapsjournal,第12卷,第3期:348-360(2010)；haghjoun.等人,用于治疗葡萄膜炎的持续释放眼内药物递送装置(sustainedreleaseintraoculardrugdeliverydevicesfortreatmentofuveitis),j.ophthalmicvis.res.2011；6(4):317-329；kunon.和fujiis.眼用药物递送系统的最新进展(recentadvancesinoculardrugdeliverysystems),聚合物(polymers)(2011),3:193-221；patela.等人,眼用药物递送系统概述(oculardrugdeliverysystems:anoverview),worldj.pharmacol.(2013)2:47-64；morrisonp.w.j.和khutoryanskiyv.v.眼用药物递送进展(advancesinophthalmicdrugdelivery),ther.deliv.(2014)5:1297-1315；chenh.眼用药物递送最新发展(recentdevelopmentsinoculardrugdelivery),j.drugtarget(2015),23:597-604；所述文献都通过引用并入。为了治疗和/或预防上述眼部病症，用于施用本公开化合物的优选途径是在眼部表面施用或通过眼用药物递送系统施用。眼内注射是施用适用于这种目的的本公开化合物的另一种方式。可以使用被设计来将精确计量量的所需制剂引入眼内特定区室或组织(例如后房或视网膜)的套管或另一种侵入性装置通过注射来实现向眼内区域的递送。眼内注射可以是注射到玻璃体中(玻璃体内)、结膜下、眼后(眼球后)、巩膜中或特氏囊(capsuleoftenon)下，并且可以是储库形式。也涵盖其它眼内施用途径和注射部位和形式，并且其属于本公开的范围。根据本公开的化合物可以以本领域技术人员已知的方式配制，以便向眼睛后部提供足够的递送，该递送可以通过定期给药，如用滴眼剂，或通过使用递送系统提供根据本公开的化合物的控制释放如缓慢释放来进行。用于本公开化合物的优选眼用制剂包括液滴、液体洗剂、喷雾剂、软膏或凝胶形式的这些化合物与适用于制备和使用这些施用形式的赋形剂混合的水溶液、悬浮液或凝胶。或者，可以通过本领域已知的脂质体或其它眼用递送系统将本公开化合物施用于眼睛。可以通过治疗眼睛疾病的领域中的技术人员已知的任何合适方法来确定适当的剂量水平。优选地，以每天1至4次的频率施用活性物质以进行体表施用，或者如果使用药物递送系统则降低频率。通常，旨在用于体表施用的眼用制剂含有约0.001％至10％的浓度范围的活性成分。然而，可以改变本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时间过程，以便获得有效实现对于特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。因此，在适当时可能需要偏离所述量，特别是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和一般健康状况、施用途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质以及进行施用的时间或间隔。因此，在一些情况下，以低于上述最小量进行控制可能是令人满意的，而在其它情况下，必须超过所述上限。如果施用量较大，可以适当地将这些量分成一天内的多次独立剂量。一方面，本公开化合物可以与一种或多种其它药剂共同施用。所述其它药剂包括但不限于(酮咯酸氨丁三醇眼用溶液)、ak-con-(马来酸非尼拉敏-盐酸萘唑啉(pheniraminemaleate-naphazolinehcl)，眼用溶液)、(盐酸利多卡因(lidocainehcl)眼用凝胶)、(吡嘧司特钾(pemirolastpotassium)眼用溶液)、(酒石酸溴莫尼定(brimonidinetartrate)眼用溶液)、(苯磺酸贝他斯汀(bepotastinebesilate)眼用溶液)、(贝西沙星(besifloxacin)的眼用悬浮液)、(盐酸左倍他洛尔(levobetaxololhcl)眼用悬浮液)、(盐酸多佐胺-马来酸噻吗洛尔(dorzolamidehcl-timololmaleate)，眼用溶液)、(盐酸半胱胺眼用溶液)、(二氟泼尼酯(difluprednate)眼用乳液)、(阿柏西普玻璃体内注射)、(奥克纤溶酶(ocriplasmin)玻璃体内注射剂)、(依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)眼用悬浮液)、(雷珠单抗注射剂)、(比马前列素眼用溶液)、(哌加他尼玻璃体内注射剂)、(氧氟沙星(ofloxacin)眼用溶液)、(苯肾上腺素和酮咯酸注射剂)、(地塞米松玻璃体内植入物)、(左氧氟沙星(levofloxacin)眼用溶液)、(乌诺前列酮异丙酯眼用溶液0.15％)、(环孢菌素眼用乳液)、(盐酸毛果芸香碱片剂)、(曲伏前列素(travoprost)眼用溶液)、(盐酸缬更昔洛韦片剂和口服溶液)、(西多福韦(cidofovir)片剂)、(维替洛芬(verteporfin)注射剂)、(更昔洛韦植入物)、(福米韦生(fomivirsen)注射剂)、(他氟前列素(tafluprost)眼用溶液)、(更昔洛韦眼用凝胶)和(加替沙星(gatifloxacin)眼用溶液)。此外，本公开化合物可以与一种或多种vegf介导的血管生成的抑制剂共同施用，所述抑制剂如actb-1003(中国亿腾医药公司(eddingpharm,cn))、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、贝伐单抗、贝伐西尼(bevasiranib)、bms-690514(美国纽约州百时美施贵宝公司(bristol-myerssquibb(bms),ny))、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、ct-322(美国马萨诸塞州adnexus/bms公司(adnexus/bms,ma))、多韦替尼(dovitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、福瑞替尼(foretinib)、kh-902/康柏西普(conbercept)(在中国批准用于渗出性黄斑变性)、利尼伐尼(linifanib)、mgcd-265(美国加利福尼亚州miratitherapeutics公司(miratitherapeutics,ca))、莫替沙尼(motesanib)、艾帕替德(elpamotide)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼、雷珠单抗、瑞戈非尼(regorafenib)、如斯他林(ruboxystaurin)、索拉非尼(sorafenib)、su-14813(美国康涅狄格州辉瑞公司(pfizer,ct))、舒尼替尼(sunitinib)、特拉替尼(telatinib)、tg-100801、替沃扎尼(tivozanib)、tsu-68(日本大鹏药品工业(taihopharmaceuticals,jp))、凡德他尼(vandetanib)、瓦格特夫(vargatef)、瓦他拉尼(vatalanib)和(卡博替尼(cabozantinib)片剂，美国加利福尼亚州exelixis公司(exelixis，ca))，或与其它信号转导通路的抑制剂共同施用，所述抑制剂如双硫仑(disulfiram)、芬维a胺(fenretinide)、美卡拉明(mecamylamine)、pf-04523655(美国康涅狄格州辉瑞公司)、松普斯珠单抗(sonepcizumab)、坦度螺酮(tandospirone)和伏洛昔单抗(volociximab)。可用于共同施用的其它药剂包括：已知的维生素和抗氧化剂，如areds/areds2(年龄相关性眼睛疾病研究/研究2中所用的补充剂，美国国家眼科研究所)、ω-3脂肪酸、叶黄素、玉米黄质、维生素a；视觉循环调节剂，如伊密司他(emixustat)(acu-4429，美国华盛顿州acucela公司(acucela,wa))；抗炎剂，如(醋酸氟轻松)、西罗莫司(sirolimus)、(曲安奈德)；补充调节剂，如拉帕丽珠单抗(lampalizumab)、(依库珠单抗(eculizumab)，美国康涅狄格州亚力兄公司(alexion,ct))；淀粉样蛋白调节剂，如gsk933776(美国宾夕法尼亚州葛兰素史克公司(glaxosmithkline,pa))、rn6g(pf-04382923，美国康涅狄格州辉瑞公司)，以及血小板衍生的生长因子调节剂，如fovista(匹格拉尼(pegpleranib)，美国纽约州ophthotech公司(ophthotech,ny))。在某些实施方式中，其它药剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开化合物(例如一种或多种式(i)化合物和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)分别施用(例如依序；按不同的重叠时间表)。在其它实施方式中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开化合物在单一组合物中混合在一起。在另一个实施方式中，这些药剂可以作为单独的剂量给予，其在与施用一种或多种式(i)化合物(和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)大致相同的时间施用(例如与施用一种或多种式(i)化合物(和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)同时)。当本公开的组合物包括本文所述的式的化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合时，化合物和其它药剂两者都可以以在单一疗法方案中通常施用剂量的约1至100％的剂量水平存在，并且更优选地约5至95％。本公开的组合物可以含有药学上可接受的任何常规的无毒载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的ph，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本公开的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散体和溶液。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，可将活性成分悬浮或溶解在油相中，接着与乳化剂和/或悬浮剂组合。需要时，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。生物学功能本公开的效用可以通过以下方法中的一种或多种或本领域已知的其它方法来证明：全长htra1测定在二甲亚砜(dmso)中制备从1000μm到0.051μm的测试化合物的连续稀释液(1/3)。接着将来自各稀释液的2μl溶液添加到白色非结合96孔板中的100μl4nm全长人类his-htra1的测定缓冲液(50mmtris，ph7.5，200mmnacl和0.25％3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸酯或chaps)中。将测定溶液在振荡板上混合5秒并在室温下温育10分钟。将含mca-h2opt(mca-ile-arg-arg-val-ser-tyr-ser-phe-lys(dnp)-lys-oh三氟乙酸盐)(mca＝7-甲氧基香豆素-4-乙酸；dnp＝二硝基苯基)(5μm)的100μl测定缓冲液添加到测定溶液中。将反应混合物在振荡板上振荡5秒，并通过分光荧光测定法(美国加利福尼亚州分子仪器公司(moleculardevices,ca)的spectramaxm3)监测mca-h2opt的裂解10分钟(exλ＝330nm；emλ＝420nm)。通过将值拟合到用于确定剂量反应曲线的标准数学模型来计算抑制百分比。合成用于合成的起始材料从商业来源制备或获得，诸如但不限于西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)、fluka、acrosorganics、阿法埃莎公司(alfaaesar)、vwrscientific等。利用适当氘化溶剂使用varianmercury300mhz光谱仪进行核磁共振(nmr)分析。使用具有qdams检测器的watersacquityuplc，使用watersc18beh1.7μm,2.1×50mm柱，用95:5至0:100h2o:mecn+0.1％甲酸以0.6ml/min的流速洗脱3.5分钟来进行lcms分析。设置qdams检测器以在100-1200道尔顿范围内的正和负模式离子下扫描。用于制备化合物的一般方法可以通过使用适当的试剂和条件进行修改，以引入本文提供的结构中存在的各种部分。缩写approx.约boc碳酸叔丁酯c摄氏度cbz羧基苯甲基cp*五甲基环戊二烯dbu1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dme二甲氧基乙烷dmf二甲基甲酰胺dmp戴斯-马丁高碘烷dmso二甲亚砜edc1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺etoac乙酸乙酯et乙基equiv当量h小时hatu六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物hobt羟基苯并三唑ibx2-碘酰基苯甲酸g克l升lcms液相色谱-质谱lihmds双(三甲基甲硅烷基)氨基锂liq.液体m摩尔浓度me甲基mecn乙腈mg毫克ml毫升mmol毫摩尔mol摩尔ms、mes或mesyl甲磺酰基ms质谱mtbe甲基叔丁醚nhsn-羟基丁二酰亚胺nmmn-甲基吗啉pr或ipr丙基或异丙基ph苯基室温环境温度，约21-25℃sat.饱和thf四氢呋喃tlc薄层色谱(通常基于硅胶)tfa三氟乙酸tf2o三氟甲磺酸酐μl微升wt％重量百分比一般合成方案在一些实施方式中，本文所述的化合物可以如以下一般合成方案中所概述的那样制备。这些化合物可以视为由如以下一般结构所示的四个单元组成：a-r1-c(o)基团，b-α-氨基酰基，c-脯氨酰基和d-α-氨基酮酰胺基。除非另外规定，否则一般结构和合成方案中的所有变量均如权利要求书中所定义。一般结构在所述方案中，除非另外规定，否则pg是常规保护基(例如对于氨基，为boc或cbz，对于羧酸或硼酸基，为烷基酯)；lg是离去基(例如甲磺酰氧基)；nuc是亲核试剂(例如n3或哌啶)；并且r是保护基或任选保护的a、b、c、d单元中的一个或多个。方法a：合成氨基-2-羟基-酰胺可以将适当保护的α-氨基酸(市售，或使用已知程序如naydenova,e.d.等人,eur.j.med.chem.2008,43,1199-1205，从相应的酮制备)还原为伯醇(例如通过liah4)，接着通过适当的氧化试剂(例如戴斯-马丁高碘烷(dessmartinperiodinane))氧化成醛。或者，α-氨基酸可通过还原转化为醛。例如，可以通过文献(valeur,e.等人,chem.soc.rev.2009,38,606-631)中描述的酰胺偶联条件使酸与n,o-二甲基羟基胺偶联，产生weinreb酰胺，将其还原(例如通过liah4)，得到α-氨基醛。使所得的α-氨基醛在水性酸性条件(如nahso3水溶液)下与氰化盐(例如kcn)反应，得到1-氨基-2-羟基氰化物。将氰化物水解成羟基乙酰胺(例如通过氧化条件，如过氧化氢)。通过去除氮保护基(例如对于boc基团，用强酸，如hcl)将随后的n保护的1-氨基2-羟基乙酰胺转化为1-氨基-2-羟基乙酰胺或其盐。方法b：酰胺偶联在多种情况下，本发明化合物中关键的键可以通过标准酰胺偶联化学反应组装。例如，取代的脯氨酸类似物(或其盐)可以在标准的酰胺偶联条件(例如hatu、etn(ipr)2、ch2cl2)下与合适的羧酸连接在一起以得到偶联产物。文献中已经描述了典型的酰胺偶联条件，所述文献包括ericvaleur和markbradley在化学学会评论(chemicalsocietyreviews),2009,38,606-631中的综述。方法c：通过亲核置换合成4-取代的脯氨酸类似物来自4-羟基脯氨酸类似物的醇部分在标准条件下转化为合适的离去基团(例如甲磺酸酯)，接着在碱(例如et3n或nah)存在下在合适的亲核试剂(例如胺、叠氮化物)存在下反应，得到4-取代的脯氨酸衍生物。脯氨酸可以在脯氨酸氮处进行保护(例如boc、cbz)，或可以用α-氨基酸或衍生物进一步官能化。脯氨酸可以含有2-酰胺或2-酯部分。方法d：合成4-三唑取代的脯氨酸类似物使方法c中制备的适当的4-叠氮基脯氨酸类似物在过渡金属催化的环加成条件(如cp*rucl(pph3)2，如文献：boren,b.c.等人,j.am.chem.soc.2008,130,8923-8930中所述)下与末端炔烃(如2-甲基-3-丁炔-2-醇)反应，得到4-三唑取代的脯氨酸类似物的1,5-异构体。或者，通过施用另一种过渡金属催化系统(如cuso4/l-抗坏血酸，如文献：rostovtsev,v.v.等人,angew.chem.int.ed.2002,41,2596-2599中所述)，可以促进产生1,4-环加成产物。方法e：r4处的胺的修饰在某些实施例中，还可以进一步官能化接近酮酰胺或氨基-2-羟基酰胺的取代基。例如，接着可以使胺与各种酰化剂反应，产生进一步官能化的类似物，所述酰化剂包括异氰酸酯、酰氯和磺酰氯。方法f：合成α-单取代的α-氨基酸衍生物可以通过三步合成从伯醇获得一系列α-单取代的α-氨基酸衍生物。在标准醇氧化条件(例如dmp氧化)下，首先将醇氧化成醛。所得醛可以根据标准文献程序(例如st.jeanjr.d.j.等人,j.med.chem.,2014,57,309-324)，通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(horner-wadsworth-emmonsreaction)与α-磷酰基-α-氨基酸衍生物反应。在常规的非均相催化氢化条件(例如pd/c，h2气球)下可以促进α,β-不饱和β-氨基酯的后续烯烃氢化，得到α-单取代的α-氨基酸衍生物。方法g：将2-羟基酰胺氧化成酮酰胺可以在标准的醇氧化条件下使用氧化剂如dmp或ibx将2-羟基-酰胺氧化成相应的酮酰胺。可以在risi,pollini和zanirato在chem.rev.,2016,116,3241-3305中的综述中找到合成酮酰胺的代表性条件。中间体的制备中间体a：3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酰胺盐酸盐步骤1：制备(s)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的500ml圆底烧瓶中添加n-cbz-l-缬氨酸(18.6g，74mmol，1.0当量)、n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(8.6g，88mmol，1.2当量)、edc(17g，88mmol，1.2当量)、hobt(1.2g，8.8mmol，0.1当量)和ch2cl2(200ml)。用etn(ipr)2(31ml，177mmol，2.0当量)处理反应混合物并在室温下搅拌18h过夜。用水(100ml)淬灭反应混合物并倒入含有水(100ml)的500ml分液漏斗中，并用ch2cl2(2×150ml)萃取。用1mhcl水溶液(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，将其直接用于下一步骤(11.3g)。步骤2：制备(s)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的火焰干燥的500ml圆底烧瓶中添加固体lialh4(3.6g，95mmol，1.5当量)和无水thf(100ml)。将灰色悬浮液在冰浴中冷却至0℃，并为烧瓶配备200ml加料漏斗。制备(s)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯(18.8g，64mmol，1.0当量)在thf(100ml)中的溶液，并在30分钟内通过加料漏斗逐滴添加到灰色悬浮液中。在0℃下再搅拌反应混合物1h，接着在冰/盐水浴中冷却至-10℃。在30分钟内通过逐滴添加nahso4水溶液(11.4g，在100ml水中，83mmol，1.3当量)淬灭反应物，并使浓稠悬浮液升温至室温。用etoac(3×100ml)冲洗悬浮液，将其从固体中倾析，并将合并的有机相置于500ml分液漏斗中。用饱和nahco3水溶液(100ml)、1mhcl水溶液(100ml)、水(100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩，得到略微不透明的油状物，将其不经进一步纯化直接使用。步骤3：制备(1-氰基-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的500ml圆底烧瓶中添加未纯化的(s)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯(64mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(66ml)。将溶液冷却至0℃，并依序用40％亚硫酸氢钠水溶液(33ml，128mmol，2当量)和kcn(8.3g，128mmol，2当量)处理。将混合物升温至室温并搅拌18h过夜。用水(200ml)淬灭反应混合物并倒入500ml分液漏斗中，并用etoac(3×100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(150g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈透明油状的所需化合物(8.8g)。步骤4：制备(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加(1-氰基-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯(12.0g，46mmol，1.0当量)、k2co3(7.0g，50mmol，1.1当量)和甲醇(180ml)。将橙色悬浮液冷却至0℃并添加35wt％h2o2水溶液(13.3ml，137mmol，3当量)。在0℃下搅拌反应混合物1h，接着升温至室温并再搅拌1h。此时的tlc分析显示起始材料的转化。将反应物冷却至0℃并在30分钟内分4份添加硫代硫酸钠(23g，146mmol，3.2当量)，并在室温下再搅拌30分钟。将黄色混合物倒入含有水(600ml)的1l分液漏斗中，并用etoac(3×150ml)萃取。用盐水(150ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶(140g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰黄色固体状的标题化合物(4.25g)。步骤5：制备3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酰胺盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.25g，1.5mmol，1.0当量)和甲醇(20ml)。用稳定的n2流吹扫烧瓶内含物10分钟，接着添加20wt％pd(oh)2/碳(1.0g)，并再继续n2吹扫10分钟，之后用h2气球代替n2入口。继续用h2吹扫烧瓶内含物10分钟，接着去除鼓泡器出口，并在h2气球下搅拌反应物18h过夜。lcms分析显示剩余一些起始材料，因此添加10mhcl水溶液(640μl，6.4mmol，1.5当量)并在h2气球下搅拌混合物4h直至所有起始材料被消耗。去除h2气球，通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤黑色悬浮液，并用ch2cl2(3×10ml)洗涤该垫。在减压下浓缩浅黄色滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.23g)。中间体b：(r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酸步骤1：制备(r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酸甲酯在氮气氛围下向配备有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中添加(r)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯盐酸盐(2.50g，11.3mmol，1.0当量)和ch2cl2(30ml)。依序用2-萘甲酰氯(2.36g，12.4mmol，1.1当量)和etn(ipr)2(4.1ml，23.7mmol，2.1当量)处理悬浮液。在室温下搅拌浅黄色溶液3h。tlc分析显示起始材料完全转化。用水(25ml)淬灭反应物并倒入含有1mhcl水溶液(100ml)的250ml分液漏斗中，并用ch2cl2(2×75ml)萃取水层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用80:20己烷:etoac洗脱来纯化反应混合物，得到呈白色泡沫状的指示产物(2.36g)。步骤2：制备(r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酸向配备有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中添加(r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酸甲酯(2.35g，6.92mmol，1.0当量)、thf(10ml)和meoh(10ml)。用1mlioh水溶液(10.4ml，10.4mmol，1.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌3h。tlc分析显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物，将所得固体溶解在5ml甲醇中，并用1mhcl水溶液(约15ml)酸化至ph<2。在室温下搅拌所得白色悬浮液4h，接着在真空下通过含有whatman#1滤纸的布氏漏斗过滤。将滤饼在真空下干燥，得到白色自由流动的固体(2.07g)。中间体c：(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸步骤1：制备(2s,4r)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的500ml圆底烧瓶中称入(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(10.0g，41mmol，1.0当量)。将固体溶解于ch2cl2(160ml)中并在干冰/丙酮杜瓦瓶(dewar)中冷却至-78℃。用etn(ipr)2(8.6ml，49mmol，1.2当量)处理冷溶液，接着在30分钟内逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.4ml，45mmol，1.1当量)。在-78℃下搅拌1h后，将混合物升温至-20℃并在15分钟内逐滴添加哌啶(8.1ml，82mmol，2.0当量)。使反应混合物升温至室温，同时搅拌18h过夜。lcms分析显示产物形成。将反应混合物倒入含有水(100ml)的500ml分液漏斗中，并用etoac(3×100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱法用90:10至0:100己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到所需产物(9.7g)。步骤2：制备(2s,4r)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中加入(2s,4r)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(9.7g，31mmol，1.0当量)和甲醇(20ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(19ml，78mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌反应物18h。通过赫氏漏斗(hirschfunnel)上的whatman#1纸过滤反应混合物，用二噁烷(20ml)洗涤。用乙醚(40ml)进一步洗涤所得白色滤饼，并在真空下干燥，得到白色固体(8.2g)。步骤3：制备(2s,4r)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中加入(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(7.75g，29mmol，1.0当量)、hatu(16.3g，43mmol，1.5当量)和ch2cl2(50ml)。在室温下搅拌悬浮液30分钟，接着依序用(2s,4r)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(8.2g，29mmol，1.0当量)和etn(ipr)2(15ml，86mmol，3.0当量)处理，并在室温下搅拌反应物3天。用水(100ml)稀释反应混合物并倒入500ml分液漏斗中，并用ch2cl2(2×100ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱法用75:25至0:100己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈泡沫状的标题化合物(12.5g)。步骤4：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的200ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.2g，22mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(15ml)和甲醇(15ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(13.7ml，55mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物18h过夜。在减压下浓缩反应混合物，再悬浮于甲醇(5ml)和etoac(40ml)中并在减压下浓缩，得到油状物(7.8g)。将如上获得的一部分油(5.7g，13mmol，1.0当量)溶解于ch2cl2中并在冰浴中冷却至0℃。向其中依序添加2-萘甲酰氯(3.7g，20mmol，1.5当量)和etn(ipr)2(6.8ml，39mmol，3当量)，并在室温下搅拌1h。此时的lcms分析显示产物形成。用水(100ml)淬灭反应混合物并倒入500ml分液漏斗中，并用ch2cl2(2×100ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱法用100:0至93:7ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(5.96g)。步骤5：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(5.9g，11.5mmol，1.0当量)、甲醇(30ml)和thf(30ml)。用1mlioh水溶液(28.7ml，28.7mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌1h。此时的lcms分析显示完全转化为产物。将反应混合物在减压下浓缩至原始体积的约一半，并用100mlch2cl2稀释。在20分钟内用1mhcl水溶液(29ml)逐滴处理混合物，并将混合物倒入250ml分液漏斗中。去除有机层并用ch2cl2(100ml)萃取水层。用水(40ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到灰白色固体(5.95g)。中间体d：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸以与中间体c类似的方式制备该化合物，但使用(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯代替反应序列的步骤1中的(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯。中间体e：(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐步骤1：制备(6-(甲氧基(甲基)氨基)-6-氧代己-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯在-15℃下向n6-((苯甲氧基)羰基)-n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸(300g，0.78mol，1.0当量)、n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(159g，1.6mol，2.0当量)和nmm(176ml，1.6mol，2.0当量)在ch2cl2(3.0l)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(108g，0.8mol，1.0当量)。在15℃下搅拌混合物12小时。tlc分析显示起始材料转化。通过在15℃下添加水(2l)淬灭反应混合物，倒入大分液漏斗中并用ch2cl2(3×1l)萃取。用1mhcl水溶液(1l)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法用95:5至90:10石油醚:etoac洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(268g)。步骤2：制备(6-氧代己-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯在-15℃下在1h内向lialh4(17.9g，472mmol，2.0当量)在thf(1.0l)中的溶液中逐滴添加(6-(甲氧基(甲基)氨基)-6-氧代己-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(100g，236.1mmol，1.0当量)。添加完成后，在这个温度下搅拌混合物1h。lcms分析显示起始材料完全消耗。通过以保持反应温度低于0℃同时维持浴温低于-10℃的速率缓慢添加饱和khso4水溶液(41.8g，306mmol，1.3当量)来淬灭反应混合物。完成添加后，去除冷却浴，并在1h内将反应物升温至室温。此时，将这种悬浮液倒入大分液漏斗中并用etoac(2×500ml)萃取。用1mhcl水溶液(500ml)、饱和nahco3水溶液(500ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下去除溶剂，得到无色油状物。将该物质(90g)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤3：制备((5s)-6-氰基-6-羟基己-1,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的2l圆底烧瓶中添加(6-氧代己-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(90g，247mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(500ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃。通过加料漏斗在10分钟内向该溶液中添加40％nahso3水溶液(194g，745mmol，3.0当量)。将该混合物在冰浴上再搅拌30分钟，接着通过加料漏斗在10分钟内添加kcn(48.4g，742.9mmol，3.0当量)在h2o(200ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物12h。此时，添加etoac(2l)和饱和nahco3水溶液(500ml)，并使各层在大分液漏斗中分配。用etoac(1l)萃取水层并用饱和nahco3水溶液(2×500ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用100:0至95:5ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(59g)。步骤4：制备((5s)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚烷-1,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的1l圆底烧瓶中添加((5s)-6-氰基-6-羟基己-1,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(59g，150mmol，1.0当量)、k2co3(10.4g，75mmol，0.5当量)、h2o(150ml)和dmso(450ml)。将悬浮液冷却至0℃并通过分批添加过氧化氢脲(71g，753mmol，5.0当量)处理。添加完成后，在15℃下搅拌混合物12h。通过在15℃下添加水(400ml)淬灭反应混合物，将混合物倒入大分液漏斗中并用ch2cl2(3×500ml)萃取。用10％na2s2o3水溶液(200ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过从etoac(150ml)中重结晶纯化残余物，用温水(150ml)洗涤所得滤饼并干燥。通过硅胶柱色谱法用100:0至95:5ch2cl2:meoh梯度洗脱来进一步纯化，得到呈白色固体状的所需产物(25.5g)。步骤5：制备(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加((5s)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚烷-1,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(10.0g，24.4mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(25ml)和甲醇(25ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(25ml，98mmol，4当量)处理溶液，并在室温下搅拌所得悬浮液2h。用etoac(100ml)稀释混合物，并在室温下搅拌20分钟。在真空下通过赫氏漏斗上的whatman#1滤纸过滤浓稠悬浮液，并用etoac(2×25ml)、et2o(2×25ml)和己烷(25ml)洗涤所得滤饼。在高真空下干燥白色固体18h，得到灰白色固体(8.3g)。中间体f：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸步骤1：制备(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯在冰浴中冷却(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(33.8g，138mmol，1.0当量)在ch2cl2(280ml)中的溶液，并在0℃下依序添加et3n(44ml，606mmol，4.4当量)和甲磺酰氯(23.5ml，303mmol，2.2当量)。使反应物升温至室温并搅拌18h过夜。此时，用ch2cl2(200ml)稀释反应混合物并依序用饱和nahco3水溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(100ml)洗涤。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到呈油状的标题化合物。向所得油状物中添加nan3(18.0g，276mmol，2.0当量)在dmf(270ml)中的溶液，并在75℃下在油浴中在氮气下搅拌混合物。24h后，使混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释，并使用分液漏斗用etoac(3×200ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过硅胶(660g)柱色谱法用100:0至70:30己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(34.7g)。步骤2：制备(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐向(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(28.4g，105mmol，1.0当量)在meoh(250ml)中的溶液中添加36％hcl水溶液(38ml，456mmol，4.3当量)，并在室温下搅拌混合物18h过夜。在减压下去除溶剂，将所得残余物与meoh(4×100ml)共蒸发以去除任何水和过量hcl。在真空下干燥所得固体，得到所需产物(21.9g)。步骤3：制备(2s,4s)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯搅拌(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(34.2g，126mmol，1.2当量)和hatu(48g，126mmol，1.2当量)在ch2cl2(280ml)中的悬浮液10分钟，接着添加(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(21.7g，105mmol，1.0当量)和etn(ipr)2(46ml，262mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物18h过夜。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并用1mhcl水溶液(500ml)淬灭。将混合物转移至1l分液漏斗中，并用ch2cl2(3×200ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(660g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化这种残余物。通过tlc(7:3己烷:etoac，通过茚三酮染色显现)监测洗脱级份。合并所要的洗脱级份并在旋转蒸发器上去除溶剂，得到标题化合物(24.4g)。步骤4：制备(2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(24.4g，57.5mmol，1.0当量)和meoh(150ml)。用36％hcl水溶液(42ml，402mmol，6.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物3天，变成浓稠悬浮液。在减压下使用额外meoh(4×100ml)共蒸发水和过量的hcl来浓缩反应混合物。在真空下干燥所得灰白色固体，得到所需化合物(20.5g)。步骤5：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯向(2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(20.5g，57mmol，1.0当量)和2-萘甲酰氯(11.9g，62.6mmol，1.1当量)在ch2cl2(300ml)中的悬浮液中添加etn(ipr)2(25ml，142mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用水(100ml)淬灭混合物，并在1mhcl水溶液(300ml)和ch2cl2(3×200ml)之间分配。用盐水(150ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。通过硅胶(330g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化这种残余物。合并所要的洗脱级份并在减压下去除溶剂，得到标题化合物(22.2g)。步骤6：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸向(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(22.2g，46.5mmol，1.0当量)在meoh(75ml)和thf(75ml)中的溶液中添加1mlioh水溶液(70ml，70mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌混合物18h过夜。在减压下浓缩反应混合物，用etoac(70ml)稀释残余物并用1mhcl水溶液(≈90ml)酸化至ph<2。将反应混合物倒入含有水(100ml)的250ml分液漏斗中，并用etoac(4×100ml)萃取水层。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(20.4g)。中间体g：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(中间体f，6.0g，13.0mmol，1.0当量)、(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，4.5g，13.0mmol，1.0当量)、hatu(5.9g，15.5mmol，1.2当量)、ch2cl2(26ml)和dmf(3ml)。用etn(ipr)2(9.1ml，51.9mmol，4.0当量)处理反应混合物并在室温下搅拌反应混合物2h。lcms分析显示起始材料完全转化。用水(500ml)淬灭反应混合物，倒入1l分液漏斗中，并用etoac(3×200ml)萃取。用1mhcl水溶液(250ml)、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈米黄色泡沫状的标题化合物(9.96g)。步骤2：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的250ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(9.96g，13.2mmol，1.0当量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(5.12ml，53mmol，4.0当量)和1,4-二噁烷(66ml)。用稳定的n2流吹扫烧瓶的内含物10分钟，接着添加cp*rucl(pph3)2(526mg，0.66mmol，0.05当量)并继续再吹扫15分钟。去除氮气出口，在80℃下在油浴中加热烧瓶的内含物2h，变成深色混合物。在减压下浓缩冷却的反应混合物并直接加载到硅胶上。通过硅胶(330g)柱色谱法用100:0至90:10etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈浅橙色泡沫状的标题化合物(9.9g)。步骤3：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐用稳定的n2流将(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(9.9g，11.9mmol，1.0当量)、meoh(225ml)和1mhcl水溶液(13.1ml，13.1mmol，1.1当量)的溶液脱气15分钟。此时，添加20wt％pd(oh)2/碳(997mg)并继续用n2流再脱气15分钟。用h2气球代替n2入口，并再吹扫烧瓶内容物15分钟，之后去除出口。在室温下在h2氛围下搅拌黑色悬浮液3h。通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤反应混合物，并用ch2cl2(3×50ml)洗涤烧瓶的内含物和滤饼。在减压下浓缩澄清的滤液，并分离盐酸盐形式的标题化合物(8.32g)。中间体h：(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(2s,4r)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(5.0g，20.4mmol，1.0当量)和ch2cl2(50ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并依序添加et3n(12.5ml，90mmol，4.4当量)和甲磺酰氯(3.5ml，45mmol，2.2当量)。在0℃下搅拌所得黄橙色溶液1h，并在18h内升温至室温。用饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭混合物，并倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×50ml)萃取混合物并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得油状物不经进一步纯化直接使用。向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中添加如上制备的甲磺酸酯、nan3(2.6g，41mmol，2.0当量)和dmf(40ml)。在75℃下在油浴中搅拌悬浮液18h过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)淬灭并倒入250ml分液漏斗中。用et2o(3×75ml)萃取反应混合物并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.08g)。步骤2：制备(2s,4r)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(3.0g，11.1mmol，1.0当量)和甲醇(15ml)。用37％hcl水溶液(3.0ml)处理溶液，并将反应混合物在油浴中加热至50℃后维持18h过夜。反应混合物的lcms分析显示起始材料完全转化。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。在真空下干燥所得黄色油状物4h，并不经进一步纯化直接用于下一步骤中(2.3g)。步骤3：制备(2s,4r)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(2.5g，9.3mmol，1.0当量)、hatu(4.22g，11.1mmol，1.2当量)和ch2cl2(20ml)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，接着依序添加(2s,4r)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(2.3g，11.1mmol，1.2当量)和etn(ipr)2(3.2ml，18.6mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用1mhcl水溶液(100ml)淬灭反应混合物，并倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×50ml)萃取混合物并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用90:10至40:60己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(2.52g)。步骤4：制备(2s,4r)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.5g，5.9mmol，1.0当量)、meoh(20ml)和37％hcl水溶液(2.5ml)。在油浴中加热反应混合物至50℃后维持18h过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。使用另一等分的meoh(2×10ml)来帮助去除任何过量的水或hcl。在真空下干燥所得固体并直接用于下一步骤中(1.9g)。步骤5：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.9g，5.9mmol，1.0当量)、2-萘甲酰氯(1.35g，7.1mmol，1.2当量)和ch2cl2(20ml)。用etn(ipr)2(2.1ml，11.8mmol，2当量)处理混合物并在室温下搅拌反应物18h过夜。用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应物并倒入250ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×50ml)萃取水层并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用90:10至40:60己烷:etoac梯度洗脱来纯化残余物。获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.65g)。步骤6：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.65g，3.45mmol，1.0当量)、thf(10ml)和meoh(10ml)。用1mlioh水溶液(8.6ml，8.6mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物4h。lcms显示此时没有剩余起始材料。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(10ml)中并用1mhcl水溶液酸化至ph<2。将混合物倒入125ml分液漏斗中，并用ch2cl2(3×30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。在真空下干燥所得白色泡沫，得到标题化合物(1.32g)。步骤7：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(458mg，0.99mmol，1.1当量)、(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，310mg，0.90mmol，1.0当量)、hatu(444mg，1.17mmol，1.3当量)和ch2cl2(5ml)。用etn(ipr)2(480μl，2.7mmol，3当量)处理反应混合物并在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用1mhcl水溶液(30ml)淬灭反应混合物，倒入125ml分液漏斗中并用etoac(4×50ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(523mg)。中间体i：3-氨基-2-羟基己-5-烯酰胺盐酸盐步骤1：制备(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊-4-烯酸(5.00g，23.2mmol，1.1当量)、n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(2.49g，25.5mmol，1.1当量)、hatu(10.6g，27.8mmol，1.2当量)和ch2cl2(50ml)。用etn(ipr)2(8.1ml，46.4mmol，2当量)处理反应混合物并在室温下搅拌悬浮液18h过夜。用1mhcl水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×50ml)萃取混合物并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过从热et2o中重结晶进行纯化，得到浅黄色固体，将其在真空下干燥(5.18g)。步骤2：制备(1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的火焰干燥的250ml圆底烧瓶中添加固体lialh4(1.4g，38mmol，1.9当量)和无水thf(25ml)。将灰色悬浮液在冰浴中冷却至0℃。在20分钟内向灰色悬浮液中逐滴添加(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.18g，20mmol，1.0当量)在无水thf(25ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1h，并通过在20分钟内逐滴添加nahso4水溶液(3.6g，26mmol，1.3当量，在20ml水中)淬灭。在室温下搅拌混合物1h，接着倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中，并用etoac(3×40ml)萃取。用1mhcl水溶液(50ml)、水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所需化合物，将其不经纯化直接用于下一步骤中。步骤3：制备(1-氰基-1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中加入(1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(50ml)、40％nahso3水溶液(21ml，80mmol，4当量)和kcn(5.2g，80mmol，4当量)。在0℃下在冰浴中搅拌混合物1h，并在搅拌下在18h内升温至室温过夜。用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中。用etoac(3×30ml)萃取混合物并用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(60g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.15g)。步骤4：制备(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中放置(1-氰基-1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，5.1mmol，1.0当量)、k2co3(770mg，5.6mmol，1.1当量)和meoh(20ml)。通过逐滴添加30％h2o2水溶液(1.5ml，15.2mmol，3当量)处理反应混合物，并在室温下搅拌所得悬浮液2h。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并用在10分钟内逐滴添加的10％na2s2o8水溶液(500ml)淬灭。将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌1h。将混合物倒入含有水(100ml)的250ml分液漏斗中，并用etoac(3×30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用80:20至20:80己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(345mg)。步骤5：制备3-氨基-2-羟基己-5-烯酰胺盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(345mg，1.4mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(1ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(880μl，3.5mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌4h。此时的tlc分析显示不再有起始材料剩余。在减压下浓缩反应混合物，得到灰白色固体，将其在真空下干燥4h(180mg)。中间体j：(2s,4s)-n-(7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐步骤1：制备(2s,4s)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸向配备有磁力搅拌棒并在n2下的250ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体f，步骤3，7.0g，16.5mmol，1.0当量)、meoh(40ml)和thf(40ml)。用1mlioh水溶液(41ml，41mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌反应混合物2h。此时的lcms分析显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物，用水(25ml)稀释，并在冰浴中冷却至0℃。通过逐滴添加1mhcl水溶液(约50ml)酸化，引起白色沉淀物的形成。通过赫氏漏斗上的whatman#1滤纸真空过滤收集固体，用水(2×20ml)和己烷(2×20ml)洗涤。在真空下干燥所得白色滤饼过夜，得到标题化合物(5.4g)。步骤2：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-叠氮基吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯在n2下搅拌(2s,4s)-4-叠氮基-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸(992mg，2.43mmol，1.1当量)、(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，761mg，2.20mmol，1.0当量)、hatu(1.1g，2.87mmol，1.3当量)和ch2cl2(11ml)的混合物。用etn(ipr)2(1.2ml，6.62mmol，3当量)处理混合物，并在室温下搅拌2天。用1mhcl水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并倒入含有水(20ml)的125ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×20ml)萃取混合物并用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(50g)柱色谱法用100:0至75:25meoh:ch2cl2梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(1.54g)。步骤3：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向100ml圆底烧瓶中加入((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-叠氮基吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g，2.21mmol，1.0当量)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(860μl，8.84mmol，4当量)、cp*rucl(pph3)2(88mg，0.11mmol，0.05当量)和1,4-二噁烷(10ml)。将浅棕色溶液用稳定的n2流脱气10分钟，并将混合物在油浴中加热至60℃后维持18h过夜。在减压下浓缩所得深棕色反应物并直接加载到硅胶上。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到约80％纯度的所需化合物。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来再纯化该物质(≈1g)，得到足以用于后续步骤的纯度的所需化合物(560mg)。步骤4：制备((2r)-3-环己基-1-((2s,4s)-2-((1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，0.71mmol，1.0当量)和meoh(14ml)。利用针用通过溶液的稳定的n2流吹扫溶液10分钟。此时，将10wt％钯/碳(60mg)添加到烧瓶中并继续再进行n2吹扫10分钟，在此阶段用h2气球代替n2入口。继续用h2吹扫悬浮液10分钟，在此阶段去除出口，并在h2氛围下搅拌反应混合物1h。此时的lcms分析显示起始材料完全转化。通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤反应混合物，用meoh(2×10ml)洗涤并在减压下浓缩所得滤液，得到标题化合物(430mg)。步骤5：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的干燥的25ml圆底烧瓶中添加炔丙胺(127μl，1.3mmol，3当量)和thf(8ml)。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并添加三光气(219mg，0.73mmol，0.6当量)在thf(2ml)中的溶液。在此阶段，添加etn(ipr)2(453μl，2.6mmol，6当量)，并用0℃冰浴代替-78℃浴，并在该温度下搅拌混合物20分钟。向配备有磁力搅拌棒并在n2下的单独的25ml圆底烧瓶中添加((2r)-3-环己基-1-((2s,4s)-2-((1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.66mmol，1.0当量)和thf(2ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并在0℃下逐滴添加4.6ml如上制备的异氰酸酯(0.75mmol，1.1当量，以炔丙胺限制试剂计)，并在该温度下搅拌混合物1h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并升温至室温。用etoac(3×10ml)使用50ml分液漏斗萃取混合物并用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将该化合物不经进一步纯化直接用于下一反应中(498mg)。步骤6：制备(2s,4s)-n-(7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在n2下的圆底烧瓶中添加((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(484mg，0.66mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(2ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(700μl，2.7mmol，4当量)处理溶液，并在室温下搅拌反应混合物18h过夜。在减压下浓缩反应混合物，并使用meoh(2×5ml)去除任何过量的hcl或水。在真空下干燥所得浅黄色固体(480mg)。中间体k：(2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯步骤1：制备(2s,4r)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯向配备有大搅拌棒并在氮气下的2l圆底烧瓶中添加(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(100.0g，0.4mol，1.0当量)和ch2cl2(800ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃并一次性添加三乙胺(182g，1.8mol，4.5当量)，接着逐滴添加甲磺酰氯(103g，0.9mol，2.3当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h，接着升温至室温并搅拌18h过夜。tlc分析显示醇起始材料完全转化。通过将混合物倒入水(2.0l)中淬灭反应物，并将混合物转移到大分液漏斗中。用ch2cl2(3×1.0l)萃取水层并用饱和nahco3水溶液(1.0l)、水(1.0l)和盐水(1.0l)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得黄色油状物(130g)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤2：制备(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的3l圆底烧瓶中添加(2s,4r)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(143g，442mmol，1.0当量)、叠氮化钠(53g，804mmol，1.8当量)和dmf(900ml)。将溶液加热至70℃后维持18h过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入水(2.0l)中。将混合物转移至大分液漏斗中，并用mtbe(3×1.0l)萃取水层。用水(5×1.0l)、盐水(2×1.0l)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈油状的标题化合物(98g)。步骤3：制备(2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯将(2s,4s)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(中间体f，步骤1，60g，220mmol，1.0当量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(43ml，440mmol，2.0当量)、cp*rucl(pph3)2(8.8g，11mmol，0.05当量)和1,4-二噁烷(500ml)的溶液加入1l圆底烧瓶中。将溶液用稳定的氮气流鼓泡1h，并且反应混合物的颜色从黄色变为深棕色。将反应混合物加热至70℃后维持15h，接着冷却至室温。在减压下浓缩混合物以去除绝大部分二噁烷，将所得油状物直接加载到硅胶柱(1kg)上，并通过柱色谱法用98:2至96:4ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化。获得呈棕色油状的标题化合物(67g)。步骤4：制备(2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐将(2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(98g，277mmol，1.0当量)、meoh(400ml)和甲醇hcl溶液(约3.0m，800ml)添加到配备有磁力搅拌棒的3l圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应混合物12h，此时tlc分析显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物并在真空下干燥以去除任何痕量甲醇或hcl残余物。将所得棕色固体不经进一步纯化直接用于下一步骤中(90g)。步骤5：制备(2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯向配备有磁力搅拌棒的3l圆底烧瓶中添加(2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(70g，241mmol，1.0当量)、(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(70g，258mmol，1.07当量)、hatu(110g，289mmol，1.2当量)、ch2cl2(600ml)和dmf(400ml)。在30分钟内用etn(ipr)2(126g，973mmol，4.0当量)逐滴处理反应混合物，并在室温下搅拌混合物12h，得到深棕色溶液。用etoac(1.0l)稀释反应混合物并倒入大分液漏斗中。用1mhcl水溶液(3×400ml)、盐水(3×300ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到油状物。通过硅胶(1kg)柱色谱法用98:2至96:4ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(77g)。中间体l：(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐步骤1：制备(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的200ml圆底烧瓶中添加(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体j，步骤3，2.8g，3.6mmol，1.0当量)和ch2cl2(50ml)。将所得溶液在冰浴中冷却至0℃，用戴斯-马丁高碘烷(2.12g，5.0mmol，1.4当量)处理，并在0℃下搅拌悬浮液3h。用ch2cl2(50ml)稀释所得混合物并用10％na2s2o3水溶液(20ml)淬灭。将混合物倒入含有饱和nahco3水溶液(30ml)的250ml分液漏斗中并去除有机层。用ch2cl2(50ml)萃取剩余水层并用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩含有所需产物的洗脱级份并在真空下干燥，得到灰白色泡沫(2.3g)。步骤2：制备(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(2.3g，2.9mmol，1.0当量)和ch2cl2(20ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(2.9ml，11.8mmol，4当量)处理溶液，并在室温下搅拌1h。用ch2cl2(10ml)稀释悬浮液，并通过赫氏漏斗上的whatman#1滤纸在真空下过滤，用ch2cl2(2×5ml)洗涤。在真空下干燥相应固体，得到标题化合物(2.0g)。中间体m：(2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的500ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体k，15.0g，29.6mmol，1.0当量)、thf(50ml)和甲醇(50ml)。用1.0mlioh水溶液(59ml，59mmol，2.0当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物2h，此时lcms分析显示完全转化为产物。在减压下浓缩反应混合物，用水(50ml)稀释所得混合物并用浓甲酸酸化至ph≈4.0。再添加2ml1.0mhcl水溶液以驱动完全质子化。将反应混合物倒入250ml分液漏斗中，并用etoac(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到米黄色泡沫(14.3g)。步骤2：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸(2.76g，5.6mmol，1.0当量)、(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体e，1.94g，5.62mmol，1.0当量)、hatu(2.74g，7.1mmol，1.3当量)、ch2cl2(28ml)和dmf(2ml)。用etn(ipr)2(3.9ml，22.5mmol，4.0当量)处理反应混合物，并在室温下搅拌1h。用水(30ml)淬灭反应混合物，使用相分离柱用ch2cl2(3×30ml)萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(120g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(4.48g)。步骤3：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯用氮气吹扫含有搅拌棒的100ml圆底烧瓶中((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.84g，5.62mmol，1.0当量)在甲醇(50ml)中的溶液10分钟。接着用20wt％pd(oh)2/碳(800mg)处理该溶液，并再继续氮气吹扫10分钟。用h2气气球代替氮气入口，并继续吹扫10分钟，之后去除鼓泡器出口。在氢气氛围下搅拌黑色悬浮液18h过夜。此时的lcms分析显示起始材料完全转化。去除气球，将悬浮液通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤，用ch2cl2(3×30ml)洗涤并在减压下浓缩滤液，得到游离胺。将如上获得的游离胺(5.62mmol)置于含有ch2cl2(50ml)、2,3,5-三甲基吡啶(1.4ml，11.2mmol，2.0当量)和etn(ipr)2(1.9ml，11.2mmol，2.0当量)的100ml圆底烧瓶中。将溶液在冰浴中冷却至0℃并添加异氰酸根基环丙烷(467μl，5.6mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌溶液1h，在此阶段lcms分析显示起始材料完全转化。通过添加甲醇(10ml)淬灭反应混合物，并在减压下浓缩混合物。将反应混合物加载到硅胶上，并通过硅胶(100g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(2.58g)。步骤4：制备((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.58g，3.5mmol，1.0当量)和dmso(30ml)。用ibx(45wt％，4.5g，7.0mmol，2.0当量)处理溶液，并在室温下搅拌悬浮液18h过夜。用10％na2s2o3水溶液(100ml)淬灭反应混合物，并使用分液漏斗用ch2cl2(3×30ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(100g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(2.03g)。步骤5：制备(2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加((2r)-1-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.03g，2.78mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(4ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(1.8ml，7.0mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌反应混合物18h过夜。lcms显示约15％剩余起始材料，因此添加另一份4mhcl的二噁烷溶液(1.0ml)并在室温下再搅拌混合物一天。lcms显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物以去除二噁烷和过量的hcl，并在真空下干燥混合物。将所得灰白色泡沫不经进一步纯化直接用于下一步骤中(2.03g)。中间体n：3-氨基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)丁酰胺盐酸盐步骤1：制备(1-羟基-3-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒的500ml烧瓶中添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(10.0g，32.2mmol，1.0当量)和thf(80ml)。在0℃下搅拌溶液30分钟，并在10分钟内逐滴添加氯甲酸乙酯(3.1ml，32.2mmol，1.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟后，一次性添加固体硼氢化钠(3.67g，96.6mmol，3当量)。在将反应混合物保持在0℃的同时，在1h内缓慢添加meoh(60ml)。添加完成后去除冰浴，并在室温下再搅拌30分钟，接着在减压下浓缩。用1mhcl水溶液(100ml)淬灭残余物，倒入分液漏斗中并用etoac(2×100ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(5.2g)。步骤2：制备(1-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒的500ml烧瓶中添加草酰氯(1.27g，10mmol，1.5当量)和ch2cl2(10ml)。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并在该温度下逐滴添加dmso(0.95ml，13.4mmol，2当量)。在-70℃以下40分钟后，逐滴添加(1-羟基-3-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.7mmol，1.0当量)在ch2cl2(15ml)中的溶液，同时将反应温度维持在-65℃以下。在该温度下30分钟后，添加et3n(3.9ml，26.8mmol，4当量)。在-78℃下搅拌反应混合物2h。此时，通过逐滴添加水(300ml)淬灭反应混合物。将溶液升温至室温，倒入分液漏斗中，分离有机层并用1mhcl水溶液(2×200ml)、饱和nahco3水溶液(200ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得醛(1.9g)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤3：制备(1-氰基-1-羟基-3-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒的100ml烧瓶中添加(1-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，6.5mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(60ml)中的溶液。将溶液冷却至4℃以下，并添加40％nahso3水溶液(6ml，23mmol，3.5当量)，同时将反应温度维持在7℃以下。在该温度下搅拌10分钟后，将kcn(1.5g，24mmol，3.7当量)在水(5ml)中的溶液逐滴添加到反应混合物中，同时将烧瓶内含物的温度维持在10℃以下。使溶液升温至室温并搅拌20h过夜。在减压下浓缩溶液，倒入分液漏斗中并用etoac(400ml)萃取。用mgso4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用100:0至0:100己烷:etoac+10％meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.6g)。步骤4：制备(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒的100ml烧瓶中添加(1-氰基-1-羟基-3-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.0mmol，1.0当量)、k2co3(757mg，5.5mmol，1.1当量)和meoh(10ml)。将溶液在冰浴中冷却至4℃以下，并添加35％过氧化氢水溶液(1.5g，15mmol，3当量)。将溶液升温至室温并搅拌18h过夜。通过添加固体na2s2o3(3.5g，22.5mmol，4.5当量)淬灭反应物，并在该温度下搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒入分液漏斗中并用ch2cl2(100ml)萃取。用mgso4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱法用100:0至0:100己烷:etoac+10％meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.0g)。步骤5：制备3-氨基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)丁酰胺盐酸盐向配备有磁力搅拌棒的100ml烧瓶中添加(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.5mmol，1.0当量)和ch2cl2(5ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(4.0ml，16mmol，32当量)处理溶液，并在室温下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，将所得固体不经进一步纯化直接使用(138mg)。中间体o：(2,4-二氨基-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(3-氧代丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加ch2cl2(30ml)和草酰氯(1.9ml，22.7mmol，1.5当量)。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并添加dmso(2.1ml，30.2mmol，2当量)。在-78℃下搅拌10分钟后，添加(3-羟基丙-1,2-二基)(s)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(4.9g，15.1mmol，1.0当量)在ch2cl2(10ml)中的溶液，并在-78℃下搅拌混合物20分钟。此时，添加et3n(8.5ml，60.4mmol，4当量)，并在-78℃下再搅拌溶液20分钟。通过在-78℃下向溶液中添加水(10ml)淬灭反应物，将混合物升温至室温并倒入125ml分液漏斗中。用1mhcl水溶液(2×10ml)、饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将醛不经进一步纯化直接用于下一反应中(4.3g)。步骤2：制备(3-氰基-3-羟基丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(3-氧代丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(3.9g，12mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(20ml)和40％nahso3水溶液(12ml)。将混合物冷却至0℃并添加固体kcn(2.8g，45mmol，3.7当量)。在0℃下搅拌反应混合物1h，并升温至室温后维持18h过夜。用etoac(150ml)稀释反应混合物，倒入250ml分液漏斗中并用饱和nahco3水溶液洗涤(3×15ml)。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(3.6g)。步骤3：制备(4-氨基-3-羟基-4-氧代丁-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯将(3-氰基-3-羟基丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(3.6g，10.3mmol，1.0当量)、k2co3(1.6g，11.3mmol，1.1当量)在meoh(40ml)中的溶液置于含有磁力搅拌棒的250ml圆底烧瓶中并在n2下搅拌。通过逐滴添加30％h2o2水溶液(3.5ml，31mmol，3当量)处理溶液。在室温下搅拌反应混合物2h，在此阶段lcms分析显示起始材料完全转化。用20％na2s2o3水溶液(10ml)淬灭反应混合物并在减压下浓缩。将残余物溶解于mecn(20ml)中，并在真空下通过烧结塑料漏斗过滤，并在减压下浓缩所得滤液。通过硅胶(80g)柱色谱法用100:0至40:60己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(800mg)。步骤4：制备(2,4-二氨基-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(4-氨基-3-羟基-4-氧代丁-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(800mg，2.2mmol，1.0当量)和ch2cl2(5ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(1ml，4.0mmol，1.8当量)处理所得溶液，并在室温下搅拌18h过夜。在减压下浓缩所得混合物并在真空下干燥，得到油状物，将其不经进一步纯化直接使用(650mg)。中间体p：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(中间体f，2.0g，4.32mmol，1.0当量)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(857μl，8.64mmol，2.0当量)、cp*rucl(pph3)2(342mg，0.43mmol，0.1当量)和1,4-二噁烷(20ml)。通过插入淡橙色溶液中的针用稳定的n2流吹扫烧瓶的内含物20分钟。在此阶段，将反应混合物在80℃下在油浴中加热2h。将反应混合物冷却至室温并用1mhcl水溶液(50ml)淬灭并倒入含有水(50ml)的250ml分液漏斗中。用etoac(3×30ml)萃取混合物。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(50g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh+1％acoh梯度洗脱来纯化，得到呈米黄色泡沫状的所需产物(1.13g)。中间体q：(7-氨基-6-羟基-5-((2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐步骤1：制备(2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸向(2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(3.7g，10.5mmol，1.0当量)在meoh(26ml)和thf(26ml)中的溶液中添加1mlioh水溶液(26ml，26mmol，2.5当量)，并在23℃下搅拌混合物4小时。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于thf(30ml)中并用1mhcl水溶液酸化至ph≈1。将这种混合物用水(50ml)进一步稀释，并使用分液漏斗用etoac(3×40ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下去除溶剂，得到标题化合物(2.5g)。步骤2：制备(2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸(2.0g，6.0mmol，1.0当量)、hatu(2.7g，7.2mmol，1.2当量)和ch2cl2(30ml)。用(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，2.2g，7.2mmol，1.2当量)在dmso(2ml)中的溶液处理所得悬浮液。向混合物中添加etn(ipr)2(3.3ml，18.6mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌黄色悬浮液1.5h。lcms分析显示转化为产物。用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应物，并使用250ml分液漏斗用ch2cl2(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得黄色油状物加载到5gc18预柱上。通过反相柱色谱法(40gc18柱)用100:0至60:40h2o:mecn+0.1％hcooh梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.9g)。步骤3：制备(7-氨基-6-羟基-5-((2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中加入(2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，3.1mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(5.7ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(1.9ml，7.7mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌反应物18h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题产物，其不经进一步纯化直接使用(1.5g)。中间体r：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸步骤1：制备(z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酸甲酯将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(1.0g，8.8mmol，1.2当量)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.2g，7.3mmol，1.0当量)和ch2cl2(20ml)的混合物添加到含有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在n2下搅拌。将溶液在冰浴中冷却至0℃。向其中逐滴添加dbu(1.1ml，7.3mmol，1.0当量)，同时将反应温度维持在约0℃。使反应混合物升温至室温过夜，维持18h。通过添加饱和nh4cl水溶液(40ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×15ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，并通过硅胶(80g)柱色谱法用95:5至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(2.43g)。步骤2：制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙烯酸甲酯(2.43g，8.76mmol，1.0当量)和meoh(25ml)。用稳定的n2流吹扫反应混合物15分钟，在此阶段添加10wt％钯/碳(354mg)并用n2吹扫烧瓶15分钟。用h2气球代替n2入口并继续吹扫15分钟，在此阶段去除出口，并在室温下在h2氛围下搅拌反应混合物3h。此时的lcms分析显示起始材料完全转化。将反应混合物通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤，用meoh(3×10ml)洗涤。在减压下浓缩澄清的滤液并直接用于下一步骤中(≈2.4g)。步骤4：制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml样品小瓶中添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸甲酯(2.4g，8.7mmol，1.0当量)、thf(22ml)、meoh(22ml)和1mlioh水溶液(22ml，22mmol，2.5当量)。在室温下搅拌反应混合物4h，之后lcms分析显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物，用ch2cl2(25ml)稀释所得油并用1mhcl水溶液(约25ml)酸化至ph≈2。将混合物倒入含有水(40ml)的125ml分液漏斗中，并用ch2cl2(3×25ml)萃取。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油，其不经进一步纯化直接使用(≈2.0g)。中间体s：3-(金刚烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸以与中间体r类似的方式，在步骤1中使用(金刚烷-1-基)甲醛代替四氢-2h-吡喃-4-甲醛来制备该化合物。中间体t：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1s,2r,5s)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)丙酸以与中间体r类似的方式，在步骤1中使用((1s,2s,5s)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲醛代替四氢-2h-吡喃-4-甲醛来制备该化合物。中间体u：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸以与中间体r类似的方式，在步骤1中使用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醛代替四氢-2h-吡喃-4-甲醛来制备该化合物。中间体v：2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸步骤1：制备2-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)乙-1-醇向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的火焰干燥的250ml圆底烧瓶中添加lialh4粉末(2.4g，64.8mmol，4.0当量)。用无水et2o(32ml)稀释固体，并在冰浴中冷却至0℃。向200ml烧杯中添加市售2-降冰片烷乙酸(2.5g，16.2mmol，1.0当量)和无水thf(32ml)。将混合物超声处理，得到溶液，将其通过另一个漏斗在1h内逐滴添加到lialh4/et2o浆液中。在0℃下搅拌灰色悬浮液1h，接着通过依序逐滴添加h2o(2.5ml)、15％naoh水溶液(2.5ml)和h2o(7.5ml)小心地淬灭。在0℃下搅拌所得灰白色悬浮液20分钟，接着在真空下通过烧结玻璃漏斗上的硅藻土垫过滤，用etoac(3×50ml)洗涤。用mgso4干燥滤液，过滤并在减压下浓缩。在真空下干燥粗品油2h，并不经进一步纯化直接使用(840mg)。步骤2：制备2-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)乙醛向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加2-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)乙-1-醇(840mg，6.0mmol，1.0当量)、ch2cl2(12ml)和nahco3(1.0g，12.0mmol，2当量)。将悬浮液在冰浴中冷却至0℃，并在20分钟内分批添加戴斯-马丁高碘烷(3.8g，9.0mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物40分钟，此时tlc分析显示起始材料完全转化。通过逐滴添加10％硫代硫酸钠水溶液(10ml)淬灭反应物，并倒入含有水(20ml)的125ml分液漏斗中。用ch2cl2(3×20ml)萃取混合物并用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(45g)柱色谱法用98:2至70:30己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈黄色油状的标题产物(434mg)。步骤3：制备(z)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-烯酸甲酯向配备有磁力搅拌棒在氮气下的25ml火焰干燥的圆底烧瓶中添加2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(691mg，2.1mmol，1.0当量)和无水ch2cl2(2ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃。向这种混合物中缓慢添加dbu(312μl，2.1mmol，1.0当量)。在0℃下搅拌混合物20分钟，接着用2-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)乙醛(434mg，3.1mmol，1.5当量)在ch2cl2(2ml)中的溶液处理。使反应物在18h内升温至室温过夜。lcms分析显示形成产物。用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应物，倒入125ml分液漏斗中并用ch2cl2(3×15ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(30g)柱色谱法用100:0至70:30己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(720mg)。步骤4：制备2-氨基-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的25ml圆底烧瓶中添加(z)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-烯酸甲酯(720mg，2.1mmol，1.0当量)和meoh(6ml)。通过长针在稳定的n2流下吹扫溶液30分钟。向烧瓶中添加10wt％钯/碳(85mg)，并继续用n2吹扫10分钟。此时，接着用氢气气球代替氮气来源。用氢气吹扫烧瓶的内含物，接着去除出口鼓泡器。在室温下在h2氛围下搅拌反应物3h。此时的lcms分析显示反应完成。将反应混合物通过塑料烧结漏斗上的硅藻土垫过滤，用ch2cl2(3×15ml)洗涤。浓缩澄清的滤液并不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤5：制备2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加2-萘甲酸(359mg，2.1mmol，1.0当量)、hatu(950mg，2.5mmol，1.2当量)和ch2cl2(10ml)。在室温下搅拌溶液15分钟，接着依序添加2-氨基-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸甲酯(约440mg，2.1mmol，1.0当量)、etn(ipr)2(365μl，2.1mmol，1.0当量)和dmso(2ml)。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用水(10ml)稀释反应混合物，并使用分液漏斗用ch2cl2(3×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(25g)柱色谱法用95:5至50:50己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(518mg)。步骤6：制备2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸向2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸甲酯(518mg，1.4mmol，1.0当量)在meoh(3.6ml)和thf(3.6ml)中的溶液中添加1mlioh水溶液(3.6ml，3.6mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌混合物4h。此时，在减压下去除溶剂，并将所得残余物溶解于thf(30ml)中并用1mhcl水溶液酸化至ph<2。用水(20ml)进一步稀释混合物，倒入125ml分液漏斗中，并用etoac(3×20ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下去除溶剂，得到标题化合物(459mg)。实施例的制备实施例1：(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(2.05g，7.6mmol，1.0当量)、hatu(4.31g，11.3mmol，1.5当量)和ch2cl2(20ml)。在室温下搅拌悬浮液30分钟，接着依序添加l-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.50g，9.1mmol，1.2当量)和etn(ipr)2(2.6ml，15.1mmol，2当量)。在室温下搅拌所得淡黄色溶液18h过夜。将反应混合物倒入含有1mhcl水溶液(100ml)的250ml分液漏斗中，并用ch2cl2(3×40ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(65g)柱色谱法用95:5至40:60己烷:etoac在25分钟内梯度洗脱来纯化，得到呈固体状的标题化合物(2.62g)。步骤2：制备((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯盐酸盐向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯(2.5g，6.6mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(8ml)。用4mhcl的二噁烷溶液(4.0ml，16mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物1h。在此阶段，混合物变得非常浓稠，因此添加meoh(5ml)。在室温下搅拌3天后，将反应混合物在减压下浓缩并在真空下干燥所得化合物，得到呈黄色固体状的所需化合物(2.1g)。步骤3：制备((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加2-萘甲酸(533mg，3.1mmol，1.0当量)、hatu(1.41g，3.7mmol，1.2当量)和ch2cl2(10ml)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着依序添加((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.18g，3.7mmol，1.2当量)和etn(ipr)2(810μl，4.6mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用1mhcl水溶液(50ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×30ml)萃取。浓缩合并的有机层。通过硅胶(65g)柱色谱法用80:20至20:80己烷:etoac梯度洗脱来纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(1.1g)。步骤4：制备((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸甲酯(1.0g，2.3mmol，1.0当量)、thf(5ml)和甲醇(5ml)。用1mlioh水溶液(5.8ml，5.8mmol，2.5当量)处理溶液，并在室温下搅拌溶液18h过夜。在减压下浓缩反应混合物，用水(50ml)稀释所得油并用1mhcl水溶液(≈6ml)酸化至ph<2。使用相分离柱用ch2cl2(3×30ml)萃取水层，并在减压下浓缩合并的有机相，得到白色泡沫(810mg)。步骤5：制备(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸(134mg，0.32mmol，1.0当量)、3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(中间体a，87mg，0.48mmol，1.5当量)、hatu(180mg，0.48mmol，1.5当量)和ch2cl2(2ml)。用etn(ipr)2(166μl，0.95mmol，3.0当量)处理反应混合物，并在室温下搅拌18h过夜。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×15ml)萃取。通过硅胶(29g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈黄褐色泡沫状的标题化合物(150mg)。步骤6：制备(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(2s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.36mmol，1.0当量)和etoac(2ml)。用dmso(258μl，3.64mmol，10当量)处理溶液，并在冰浴中冷却至0℃。向溶液中依序加入edc(350mg，1.82mmol，5当量)和二氯乙酸(150μl，1.82mmol，5当量)，在0℃下搅拌溶液10分钟，接着升温至室温后维持1h。此时的lcms分析显示约20％剩余起始材料，因此再依序添加5当量edc和5当量二氯乙酸，并搅拌混合物18h过夜。用水(20ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用etoac(3×15ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(15g)柱色谱法用100:0至90:10etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(67mg)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.37(1h,d,j＝9.2hz),7.96-7.89(3h,m),7.72-7.58(3h,m),7.08-7.06(1h,m),6.52-6.37(1h,m),5.41-5.28(1h,m),5.06-4.99(2h,m),4.72-4.64(1h,m),4.14-4.08(2h,m),3.62-3.57(1h,m),2.42-2.21(1h,m),1.99-0.72(23h,m)ppm。实施例2：(3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-甲基-2-氧代戊酰基)甘氨酸甲酯步骤1：制备3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的200ml圆底烧瓶中添加(1-氰基-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体a，步骤3，2.6g，10.0mmol，1.0当量)和meoh(50ml)。通过多孔玻璃管将hcl(气体)鼓入反应混合物中。将混合物保持在hcl(气体)氛围下并加热至回流后维持24h。此时，lcms分析显示没有剩余起始材料。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤2：制备3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(5.0g，17mmol，1.0当量)和甲醇(25ml)。在稳定的n2流下吹扫烧瓶的内含物10分钟，接着添加10wt％钯/碳(250mg)并继续再n2吹扫10分钟。此时，用h2气球代替n2入口，并进行h2吹扫10分钟，在此阶段去除出口。在室温下在h2氛围下搅拌反应混合物18h过夜。将反应混合物通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤，用ch2cl2(25ml)洗涤。在减压下浓缩所得滤液并不经进一步纯化直接使用。步骤3：制备3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的圆底烧瓶中加入((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-l-脯氨酸(实施例1,，步骤4，106mg，0.25mmol，1.0当量)、hatu(114mg，0.3mmol，1.2当量)和ch2cl2(5ml)。用3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(48mg，0.3mmol，1.2当量)和etn(ipr)2(82μl，0.6mmol，2.4当量)处理试剂，并在室温下搅拌混合物1h。用水(10ml)淬灭所得混合物，并使用25ml分液漏斗用ch2cl2(3×5ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤中(≈140mg)。步骤4：制备3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酸用1mlioh水溶液(630μl，0.63mmol，2.5当量)处理3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(≈140mg，0.25mmol，1.0当量)在thf(2ml)和meoh(2ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2h，接着在减压下浓缩。将残余物溶解于水(5ml)中并用1mhcl水溶液酸化至ph<2。使用25ml分液漏斗用ch2cl2(3×5ml)萃取反应混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并浓缩。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤中(≈100mg)。步骤5：制备(3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酰基)甘氨酸甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酸(50mg，0.09mmol，1.0当量)、hatu(38mg，0.1mmol，1.1当量)和ch2cl2(3ml)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，接着添加甘氨酸甲酯盐酸盐(12mg，0.1mmol，1.1当量)和etn(ipr)2(41μl，0.23mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱法(12g，c18柱)用90:10至0:100h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(50mg)。步骤6：制备(3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-甲基-2-氧代戊酰基)甘氨酸甲酯用戴斯-马丁高碘烷(37mg，0.09mmol，1.1当量)处理(3-((s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-甲基戊酰基)甘氨酸甲酯(50mg，0.08mmol，1.0当量)在ch2cl2(3ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1h，接着在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(12g，c18柱)用90:10至10:90h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(40mg)。以与实施例2类似的方式制备实施例3，其中用2-甲氧基乙-1-胺代替步骤5中的甘氨酸甲酯盐酸盐。实施例4：(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4r)-2-((1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向圆底烧瓶中加入(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(88mg，0.3mmol，1.0当量)、3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(中间体a，44mg，0.3mmol，1.0当量)、hatu(125mg，0.33mmol，1.1当量)和ch2cl2(3ml)。用etn(ipr)2(104μl，0.6mmol，2.0当量)处理反应物，并在室温下搅拌1h。用ch2cl2稀释反应物，倒入125ml分液漏斗中，并用0.5mhcl水溶液(25ml)、饱和nahco3水溶液(25ml)、盐水(25ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用100:0至0:100己烷:10％meoh的etoac溶液梯度洗脱来纯化，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤中。步骤2：制备(2s,4r)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐用4mhcl的二噁烷溶液(0.5ml，0.8mmol，2.6mmol)处理(2s,4r)-2-((1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3mmol，1.0当量)在ch2cl2(5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。在减压下浓缩反应混合物并在真空下干燥，得到灰白色固体(136mg)。步骤3：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺依序用hatu(125mg，0.33mmol，1.1当量)和etn(ipr)2(156μl，0.9mmol，3当量)处理(2s,4r)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(136mg，0.3mmol，1.0当量)和(r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酸(中间体b，117mg，0.36mmol，1.2当量)在ch2cl2(5ml)中的混合物。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。将反应物倒入含有ch2cl2(100ml)的分液漏斗中并用0.5mhcl水溶液(25ml)、水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得物质(230mg)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤4：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺用戴斯-马丁高碘烷(153mg，0.36mmol，1.2当量)处理(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(225mg，0.3mmol，1.0当量)在ch2cl2(4ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1h，接着用水(5ml)淬灭。用ch2cl2(3×10ml)萃取混合物，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过c18柱反相柱色谱法用90:10至0:100h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到非对映异构体混合物形式的所需化合物(52mg)。实施例5：(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的25ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体c，466mg，0.9mmol，1.0当量)、3-氨基-2-羟基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(中间体a，253mg，1.4mmol，1.5当量)、hatu(456mg，1.2mmol，1.3当量)和ch2cl2(5ml)。用etn(ipr)2(322μl，1.8mmol，2当量)处理反应物，并在室温下搅拌2h。用水(10ml)淬灭反应物并用ch2cl2(2×20ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到非对映异构体的混合物形式的所需化合物(544mg)。步骤2：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-4-甲基-1,2-二氧代戊-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺用dmso(609μl，8.6mmol，10当量)处理(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-4-甲基-1-氧代戊-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(544mg，0.86mmol，1.0当量)在etoac(5ml)中的溶液，并在冰浴中冷却至0℃。用edc(821mg，4.3mmol，5当量)处理溶液，搅拌10分钟，接着用二氯乙酸(353μl，4.3mmol，5当量)处理并在0℃下再搅拌10分钟。使反应混合物升温至室温并在这个温度下搅拌18h过夜。用水(10ml)淬灭反应混合物并用etoac(2×10ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到非对映异构体的混合物形式的所需化合物(351mg)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.33-8.30(1h,m),7.91-7.77(4h,m),7.57-7.52(2h,m),7.25-7.20(2h,m),6.80-6.78(1h,bs),6.06-6.05(1h,bs),5.08-5.04(2h,m),4.79-4.76(1h,m),4.40-4.36(1h,m),3.89-3.85(1h,m),3.70-3.65(1h,m),2.80-2.61(4h,m),2.21-2.16(2h,m),1.81-1.75(1h,m),1.69-0.63(25h,m)ppm。实施例6：(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的50ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体c，226mg，0.47mmol，1.0当量)、(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，232mg，0.67mmol，1.4当量)、hatu(255mg，0.47mmol，1.4当量)和ch2cl2。用etn(ipr)2(3ml，1.34mmol，2.9当量)处理混合物并在室温下搅拌4h。用水(5ml)淬灭反应混合物，并使用分液漏斗用ch2cl2(2×5ml)萃取。用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(280mg)。步骤2：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(279mg，0.35mmol，1.0当量)在乙醇(10ml)中的溶液。将溶液添加到含有10wt％钯/碳(140mg)的100ml圆底氮气吹扫烧瓶中，并用稳定的氮气流吹扫烧瓶的内含物。用h2气球代替氮气入口，并在室温下在h2氛围下搅拌反应混合物2h。lcms分析显示起始材料完全转化。将反应混合物通过塑料烧结漏斗上的硅藻土垫过滤，用meoh(2×10ml)洗涤。在减压下浓缩滤液并直接用于下一反应中(200mg)。步骤3：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的25ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.3mmol，1.0当量)和ch2cl2(2ml)。依序用异氰酸环己酯(43μl，0.338mmol，1.12当量)和etn(ipr)2(59μl，0.338mmol，1.12当量)处理溶液，在室温下搅拌混合物2h。用饱和nahco3水溶液(5ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用ch2cl2(2×5ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，并通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的所需化合物(181mg)。步骤4：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺将(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环己基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(181mg，0.23mmol，1.0当量)在etoac(1.5ml)和dmso(163μl，2.3mmol，10当量)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。用edc(221mg，1.15mmol，5当量)处理溶液并在0℃下搅拌15分钟。此时，添加二氯乙酸(95μl，1.15mmol，5当量)，在0℃下搅拌混合物30分钟，接着在搅拌下升温至室温后维持2h。lcms分析显示起始材料完全转化。用etoac(10ml)和水(5ml)稀释反应混合物，并倒入50ml分液漏斗中。去除有机层并用饱和nahco3水溶液(2ml)进一步洗涤。合并水层，再用etoac(2×4ml)进一步萃取并用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的所需化合物(100mg)。实施例7：(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的50ml圆底烧瓶中添加(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体c，200mg，0.40mol，1.0当量)、3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁酰胺盐酸盐(99mg，0.48mmol，1.2当量)、hatu(183mg，0.59mmol，1.5当量)和ch2cl2(2ml)。在室温下搅拌反应混合物2h，接着用饱和nahco3水溶液(5ml)淬灭。使用相分离柱用ch2cl2(2×5ml)萃取混合物。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈米黄色泡沫状的标题化合物(268mg)。步骤2：制备(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向烧瓶中加入(2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(268mg，0.41mmol，1.0当量)、thf(5ml)和dmso(500μl)。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃并用戴斯-马丁高碘烷(516mg，1.22mmol，3当量)处理。在0℃下搅拌反应混合物4h直到lcms分析显示起始材料完全转化。用10％na2s2o8水溶液(5ml)淬灭反应混合物并用etoac(30ml)萃取。再用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈米黄色泡沫状的标题化合物(85mg)。以与实施例7类似的方式制备实施例8和9，但使用3-氨基-2-羟基-4-甲基己酰胺(实施例8-参见wo2008106139a1的类似制备)或3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(实施例9-市售试剂)代替步骤1中的3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁酰胺盐酸盐。实施例10：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有特氟龙(teflon)隔片、磁力搅拌棒并在氮气下的20ml小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体d，1.0g，1.98mmol，1.0当量)、3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁酰胺盐酸盐(417mg，1.98mmol，1.0当量)、hatu(1.13g，2.97mmol，1.5当量)和ch2cl2(5ml)。用etn(ipr)2(700μl，4.0mmol，2.0当量)处理反应混合物，并在室温下搅拌18h过夜。用饱和nahco3水溶液(40ml)淬灭反应混合物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×25ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(50g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈米黄色膜状的所需产物(129mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的25ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-环丁基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(120mg，0.182mmol，1.0当量)和ch2cl2(2ml)。用戴斯-马丁高碘烷(93mg，0.22mmol，1.2当量)处理溶液并在室温下搅拌2h。用饱和nahco3水溶液(5ml)和10％na2s2o8水溶液(5ml)淬灭反应混合物。使用相分离柱用ch2cl2(3×5ml)萃取反应混合物，并在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(13gc18柱)用90:10至20:80h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化。浓缩所需洗脱级份，溶解于ch2cl2(5ml)中并用饱和nahco3水溶液(2×5ml)洗涤。在减压下浓缩有机层，得到呈泡沫状的标题化合物(18mg)。实施例11：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体g，8.22g，11.2mmol，1.0当量)和ch2cl2(140ml)。将溶液冷却至0℃并依序添加2,3,5-三甲基吡啶(2.93ml，22.5mmol，2当量)、etn(ipr)2(3.93ml，22.5mmol，2当量)和异氰酸根基环丙烷(1.03ml，12.4mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌溶液1h，接着用0.5mhcl水溶液(200ml)淬灭，并使用500ml分液漏斗用ch2cl2(6×100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈泡沫状的标题化合物(6.44g)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.50g，1.9mmol，1.0当量)、thf(8ml)和dmso(2ml)。用45wt％ibx(2.37g，3.8mmol，2.0当量)处理溶液，并在室温下搅拌白色悬浮液18h过夜。用10％na2s2o8水溶液(50ml)淬灭反应混合物，倒入含有水(75ml)的250ml分液漏斗中，并用ch2cl2(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱法用100:0至85:15etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(584mg)。1hnmr(cd3od,300mhz):δ8.23-8.19(1h,m),8.00-7.89(4h,m),7.62-7.45(3h,m),5.84-5.78(1h,m),5.28-5.18(1h,m),4.66-4.43(1h,m),4.40-4.06(2h,m),3.18-2.97(4h,m),2.40-2.19(1h,m),1.97-0.36(30h,m)ppm。实施例12：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-异丁基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-7-(3-异丁基脲基)-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加异丁胺(36.9mg，0.5mmol，11当量)和thf(10ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并依序添加三光气(45.3mg，0.17mmol，3当量)和et3n(200μl，1.4mmol，2.8当量)。在0℃下搅拌溶液1h，得到未纯化的异氰酸酯。将含有(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间体g，34mg，0.046mmol，1.0当量)、et3n(20μl，0.138mmol，3当量)和thf(2ml)的单独20ml样品小瓶在冰浴中冷却至0℃。将1.0ml份的如上制备的异氰酸酯(1.0ml＝0.050mmol，1.1当量)添加到小瓶中，并在0℃下搅拌混合物1h。用水(10ml)淬灭反应物并用etoac(2×30ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(10g)柱色谱法用100:0至80:20etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(17mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-异丁基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-7-(3-异丁基脲基)-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(17mg，0.021mmol，1.0当量)、thf(4ml)和dmso(0.5ml)。用戴斯-马丁高碘烷(54mg，0.126mmol，6.0当量)处理溶液并在0℃下搅拌反应物8h。用10％na2s2o3水溶液(2ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(25ml)萃取。用水(5ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(10g)柱色谱法用100:0至75:25etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(6.1mg)。以与实施例12类似的方式制备实施例13-29，但在步骤1中使用适当的胺来形成异氰酸酯。在实施例13的情况下，相应的异氰酸环己酯可购得。在实施例15的情况下，相应的异氰酸乙酯可购得。在实施例20的情况下，使用四氢-2h-噻喃-4-胺作为步骤1中的胺，并且在步骤2的dmp氧化期间发生氧化成亚砜。对于实施例21，将dmp氧化步骤反应时间减至1h以分离硫化物。对于实施例29，使用三氟甲磺酰氯代替异氰酸酯。实施例30：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(环丙基磺酰基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(环丙基磺酰基)脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加环丙基磺酰胺(121mg，1.0mmol，15当量)、et3n(430μl，3.0mmol，45当量)和ch2cl2(6ml)。将反应混合物冷却至0℃并添加氯甲酸乙酯(170μl，1.7mmol，26当量)。将混合物升温至室温并搅拌2h。用水(5ml)淬灭反应物，并通过逐滴添加冰醋酸酸化至ph≈4。去除有机层并在减压下浓缩。将所得油状物溶解于甲苯(3ml)中并向其中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1,7-二氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间体g，50mg，0.07mmol，1.0当量)、dmap(200mg)，并在油浴中加热所得混合物至95℃后维持18h过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(5ml)淬灭。用etoac(2×2ml)洗涤水层。用1mhcl水溶液将所得水层酸化至ph<1，并用ch2cl2(2×2ml)萃取。在减压下浓缩ch2cl2层，得到标题化合物(14mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(环丙基磺酰基)脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-(环丙基磺酰基)脲基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(14mg，0.016mmol，1.0当量)、thf(4ml)和dmso(0.5ml)。用戴斯-马丁高碘烷(50mg，0.120mmol，7.5当量)处理溶液并在0℃下搅拌反应物8h。用10％na2s2o3水溶液(2ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(25ml)萃取。用水(5ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至75:25ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(2mg)。实施例31：(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体g，步骤2，60mg，0.070mmol，1.0当量)、thf(4ml)和dmso(0.5ml)。用戴斯-马丁高碘烷(180mg，0.42mmol，6当量)处理溶液并在0℃下搅拌反应物8h。用10％na2s2o3水溶液(2ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(25ml)萃取。用水(5ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至75:25ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(35mg)。实施例32：(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体g，步骤1，242mg，0.32mmol，1.0当量)、cuso4(10mg，0.06mmol，0.2当量)、l-抗坏血酸(56mg，0.32mmol，1当量)、t-buoh(2ml)和水(2ml)。用2-甲基-3-丁炔-2-醇(78μl，0.80mmol，2.5当量)处理混合物，并将悬浮液在室温下搅拌2天。用水(10ml)淬灭反应物，并使用分液漏斗用etoac(4×5ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈泡沫状的所需化合物(128mg)。步骤2：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的20ml样品小瓶中添加(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(128mg，0.15mmol，1.0当量)、thf(4ml)和dmso(1ml)。用戴斯-马丁高碘烷(390mg，0.92mmol，6当量)处理溶液并在0℃下搅拌反应物4h。用10％na2s2o3水溶液(5ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(4×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至75:25ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(32mg)。实施例33：(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体h，230mg，0.31mmol，1.0当量)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(118μl，1.22mmol，4当量)和cp*rucl(pph3)2(12mg，0.015mmol，0.05当量)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液。用稳定的n2流吹扫烧瓶的内含物10分钟，接着将溶液在油浴中加热至60℃后维持2.5h。将反应物冷却至室温并直接加载到硅胶上。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈黄褐色泡沫状的标题化合物(155mg)。步骤2：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(155mg，0.19mmol，1.0当量)、thf(2ml)和dmso(0.6ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，添加戴斯-马丁高碘烷(470mg，1.1mmol，6当量)并在0℃下搅拌悬浮液4h。用10％na2s2o3水溶液(5ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(4×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至75:25ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(70mg)。实施例34：(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体h，293mg，0.39mmol，1.0当量)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(90μl，0.97mmol，2.5当量)、cuso4(12mg，0.08mmol，0.2当量)和l-抗坏血酸(68mg，0.31mmol，0.8当量)。将固体溶解于t-buoh(2ml)和水(2ml)中并在室温下搅拌18h过夜。lcms显示剩余一些起始材料，因此添加另一份2-甲基-3-丁炔-2-醇(90μl，0.97mmol，2.5当量)、cuso4(12mg，0.08mmol，0.2当量)和l-抗坏血酸(68mg，0.31mmol，0.8当量)。再在室温下搅拌烧瓶的内含物24h。用水(10ml)淬灭反应物，并使用分液漏斗用etoac(4×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈泡沫状的所需化合物(90mg)。步骤2：制备(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4r)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(90mg，0.11mmol，1.0当量)、thf(2.5ml)和dmso(1ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，添加戴斯-马丁高碘烷(273mg，0.64mmol，6当量)并在0℃下搅拌悬浮液4h。用10％na2s2o3水溶液(5ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(4×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至75:25ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(19mg)。实施例35：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代己-5-烯-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(中间体f，590mg，1.27mmol，1.0当量)、3-氨基-2-羟基己-5-烯酰胺盐酸盐(中间体i，203mg，1.40mmol，1.1当量)、hatu(580mg，1.52mmol，1.2当量)和ch2cl2(3ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着添加etn(ipr)2(666μl，3.81mmol，3当量)。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。此时的lcms显示完全转化为产物。用1mhcl水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(45g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(740mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的50ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺(750mg，1.27mmol，1.0当量)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(185μl，1.91mmol，1.5当量)、cp*rucl(pph3)2(101mg，0.13mmol，0.1当量)和1,4-二噁烷(5ml)。将反应混合物用稳定的n2流脱气20分钟，接着在油浴中加热至80℃后维持2天。在减压下浓缩反应混合物并直接加载到硅胶上。通过硅胶(60g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈棕褐色泡沫状的所需产物(253mg)。步骤3：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-1,2-二氧代己-5-烯-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-2-羟基-1-氧代己-5-烯-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(75mg，0.11mmol，1.0当量)、nahco3(19mg，0.22mmol，2.0当量)和ch2cl2(2ml)。将悬浮液在冰浴中冷却至0℃并添加戴斯-马丁高碘烷(57mg，0.13mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌混合物30分钟，在此阶段lcms分析显示约30％转化。再添加1.0当量dmp，并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。lcms分析现在显示60％转化，因此再添加1.0当量dmp并在0℃下再搅拌混合物30分钟。lcms分析显示产物完全转化。用10％na2s2o8水溶液(10ml)淬灭反应混合物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(15gc18柱)用80:20至20:80h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg)。实施例36：n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺步骤1：制备n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺向含有磁力搅拌棒并在n2下的4ml样品小瓶中添加异烟酸(14mg，0.11mmol，1.5当量)、hatu(42mg，0.11mmol，1.5当量)和ch2cl2(0.5ml)。在室温下搅拌悬浮液10分钟，接着依序添加(2s,4s)-n-(7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间体j，49mg，0.07mmol，1.0当量)和etn(ipr)2(38μl，0.22mmol，3当量)。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用饱和nh4cl水溶液(1ml)和meoh(2.5ml)淬灭反应物。在减压下浓缩混合物并将残余物直接加载到硅胶上。通过硅胶(8g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(47mg)。步骤2：制备n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加n-((2r)-1-((2s,4s)-2-((7-(3-炔丙基脲基)-1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺(47mg，0.06mmol，1.0当量)、thf(2ml)和dmso(1ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃并用戴斯-马丁高碘烷(162mg，0.38mmol，6当量)处理。在0℃下搅拌反应混合物4h，并升温至室温后过夜。用10％na2s2o8水溶液(2ml)淬灭反应混合物并在室温下搅拌30分钟。用水(10ml)稀释混合物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×5ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(c18，4g柱)用90:10至30:70h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(3mg)。以与实施例36类似的方式制备实施例37和38，其中步骤1中的异烟酸用4-(甲基磺酰基)苯甲酸(用于实施例37)或4-(三氟乙酰基)苯甲酸(用于实施例38)代替。实施例39：(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒的4ml样品小瓶中放置(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(中间体l，20mg，0.028mmol，1.0当量)、1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸(10mg，0.062mmol，2.2当量)、hatu(12.7mg，0.033mmol，1.2当量)和dmf(400μl)。用etn(ipr)2(15μl，0.083mmol，3当量)处理溶液并在室温下搅拌混合物18h过夜。将反应混合物通过13mm0.45μmpfte注射过滤器过滤，并收集滤液。通过反相柱色谱仪(watersxselectcshprepc18，5μm，30×75mm)，使用60:40至35:65h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱10分钟来纯化滤液，得到标题化合物。以与实施例39类似的方式制备实施例40-111，但用适当的相应羧酸代替1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸。在一些情况下，使用phenomenexgemini-nxc18柱(5μm，30×50mm)或watersxselecthsspfp柱(5μm，30×75mm)进行反相纯化，并且梯度在80:20至30:70h2o:mecn+0.1％hco2h范围内。实施例112：(2s,4s)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-1-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的圆底烧瓶中制备(2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-n-(1-氨基-7-(3-环丙基脲基)-1,2-二氧代庚-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体m，100mg，0.15mmol，1.0当量)、4-(甲基磺酰基)苯甲酸(30mg，0.15mmol，1.0当量)、hatu(68mg，0.18mmol，1.2当量)和dmf(1.0ml)的溶液。通过逐滴添加etn(ipr)2(105μl，0.6mmol，4.0当量)处理溶液并在室温下搅拌混合物18h过夜。用水(5ml)淬灭反应混合物，用ch2cl2(3×5ml)萃取，在减压下浓缩合并的有机层并直接加载到5gc18柱上。通过反相柱色谱法(15gc18柱+5gc18预柱)用100:0至60:40h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(24mg)。1hnmr(cd3od,300mhz):δ8.12-7.85(4h,m),7.48-7.45(1h,m),5.85-5.76(1h,m),5.11-5.03(1h,m),4.67-4.38(1h,m),4.20-4.05(2h,m),3.11(3h,s),3.15-2.86(4h,m),2.24-2.18(1h,m),1.98-0.34(30h,m)ppm。以与实施例112类似的方式制备实施例113-119，但用相应的市售羧酸衍生物代替上述程序中的4-(甲基磺酰基)苯甲酸。实施例120：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(中间体f，254mg，0.55mmol，1.1当量)、ch2cl2(2ml)和hatu(228mg，0.60mmol，1.2当量)。在室温下搅拌溶液10分钟，接着添加到3-氨基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)丁酰胺盐酸盐(中间体n，138mg，0.50mmol，1.0当量)、etn(ipr)2(263μl，1.5mmol，3当量)和ch2cl2(2ml)的悬浮液中。在室温下搅拌溶液3h。用水(20ml)淬灭反应混合物，倒入125ml分液漏斗中，并用ch2cl2(3×10ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0至0:100己烷:etoac+20％meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(180mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酰胺(180mg，0.26mmol，1.0当量)、cp*rucl(pph3)2(20mg，0.026mmol，0.1当量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(84mg，1.0mmol，4当量)和1,4-二噁烷(4ml)。将溶液用稳定的氮气流鼓泡10分钟，接着在70℃下在油浴中加热2h。在减压下浓缩混合物以去除大部分二噁烷，将所得油状物直接加载到硅胶上，并通过硅胶(25g)柱色谱法用98:2至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化。获得呈棕色油状的标题化合物(110mg)。步骤3：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-硝基苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(110mg，0.14mmol，1.0当量)、thf(10ml)和dmso(1ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，用戴斯-马丁高碘烷(182mg，0.42mmol，3.0当量)处理并在0℃下搅拌3h。用10％na2s2o3水溶液(2ml)淬灭反应物并在室温下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释反应混合物并用etoac(25ml)萃取。用水(5ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(10g)柱色谱法用100:0至75:25etoac:meoh梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(91mg)。实施例121：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-氨基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-氨基苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的100ml烧瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-3-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例120，步骤2，120mg，0.16mmol，1.0当量)和meoh(10ml)。用氮气吹扫烧瓶10分钟，之后将10wt％钯/碳(30mg)添加到烧瓶中并继续n2吹扫10分钟。用h2气球代替n2入口，在剧烈搅拌下将其鼓入溶液中1h。将悬浮液通过烧结塑料漏斗上的硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩滤液，得到白色固体(60mg)。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-氨基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-氨基苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(15mg，0.019mmol，1.0当量)和ch2cl2(2ml)。向反应混合物中依序添加et3n(19μl，0.14mmol，7当量)和乙酰氯(1.5mg，0.019mmol，1.0当量)。在室温下搅拌溶液1h并在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤3：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-氨基-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的4ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-氨基-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(10mg，0.013mmol，1.0当量)、thf(2ml)和dmso(0.4ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，添加戴斯-马丁高碘烷(30mg，0.07mmol，6当量)并在0℃下搅拌混合物3h，同时用lcms监测。在0℃下3h之后，用10％na2s2o8水溶液(5ml)淬灭反应物并用etoac(2×5ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(12g，c18柱)用90:10至20:80h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(3mg)。实施例122：(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-(3-环己基脲基)苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-(3-环己基脲基)苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒的20ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-氨基苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例121，步骤1，10mg，0.014mmol，1.0当量)、et3n(29μl，0.21mmol，15当量)和thf(2ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃并添加异氰酸根基环己烷(30mg，0.24mmol，17当量)。在室温下搅拌反应混合物5h。用水(5ml)淬灭反应物，倒入50ml分液漏斗中，并用etoac(20ml)萃取。用水(5ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。步骤2：制备(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-(3-环己基脲基)苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺向配备有磁力搅拌棒并在n2下的4ml样品小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-n-(4-氨基-1-(4-(3-环己基脲基)苯基)-3-羟基-4-氧代丁-2-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(10mg，0.012mmol，1.0当量)、thf(2ml)和dmso(0.4ml)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，添加戴斯-马丁高碘烷(30mg，0.07mmol，6当量)并在0℃下搅拌混合物3h，同时用lcms监测。在0℃下3h之后，用10％na2s2o8水溶液(5ml)淬灭反应物并用etoac(2×5ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(12g，c18柱)用90:10至20:80h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(3mg)。实施例123：(2-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氨基-3,4-二氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(2-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氨基-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml小瓶中添加(2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体p，85mg，0.15mmol，1.0当量)、hatu(75mg，0.20mmol，1.3当量)、etn(ipr)2(157μl，0.90mmol，6当量)和ch2cl2(2ml)。用(2,4-二氨基-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体o，100mg，0.33mmol，2当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物18h过夜。在减压下浓缩反应混合物并直接加载到硅胶(5g)上。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至70:30ch2cl2:iproh梯度洗脱来纯化，得到所需化合物(10mg)。步骤2：制备(2-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氨基-3,4-二氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的4ml小瓶中添加(2-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-氨基-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸苯甲酯(5mg，0.006mmol，1.0当量)在thf(2ml)和dmso(0.4ml)中的溶液，在冰浴中冷却至0℃。用戴斯-马丁高碘烷(16mg，0.036mmol，6当量)处理溶液并在0℃下搅拌1h，在此阶段lcms分析显示起始材料完全转化。用10％na2s2o3水溶液(2ml)淬灭反应物并用etoac(6ml)萃取。在减压下浓缩有机层。通过反相柱色谱法(12g，c18柱)用90:10至10:90h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(2mg)。实施例124：(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(3s)-3-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml样品小瓶中添加(3s)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(420mg，1.7mmol，1.0当量)、hatu(722mg，1.92mmol，1.1当量)、etn(ipr)2(591μl，6.8mmol，4当量)和dmf(3ml)。将混合物在0℃下在冰浴中搅拌10分钟，在此阶段添加(5,7-二氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体e，661mg，1.92mmol，1.1当量)在dmf(2ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物40h。用水(10ml)淬灭反应混合物并用etoac(2×20ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱法用100:0至70:30ch2cl2:iproh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(470mg)。步骤2：制备(7-氨基-5-((3s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐用4mhcl的二噁烷溶液(3ml)处理(3s)-3-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(470mg，0.88mmol，1.0当量)在ch2cl2(3ml)中的混合物。在室温下搅拌反应混合物1h，接着在减压下浓缩，并不经纯化直接用于下一反应中。步骤3：制备(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml样品小瓶中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(239mg，0.88mmol，1.0当量)、hatu(334mg，0.88mmol，1.0当量)、dmf(2ml)和etn(ipr)2(307μl，3.5mmol，4当量)。在0℃下在冰浴中搅拌混合物10分钟，在此阶段添加(7-氨基-5-((3s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(380mg，0.88mmol，1.0当量)在dmf(2ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用水(10ml)淬灭反应混合物并用etoac(2×20ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0:0至70:15:15己烷:ch2cl2:iproh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(380mg)。步骤4：制备(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐向(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(100mg，0.23mmol，1.0当量)在ch2cl2(3ml)中的混合物中添加4mhcl的二噁烷溶液(3ml)。在室温下搅拌反应混合物1h，接着在减压下浓缩，并不经纯化直接用于下一反应中。步骤5：制备(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml样品小瓶中添加4-(甲磺酰基)苯甲酸(46mg，0.23mmol，1.0当量)、hatu(89mg，0.23mmol，1.0当量)、etn(ipr)2(161μl，0.92mmol，4当量)和dmf(2ml)。在室温下搅拌反应物10分钟，在此阶段，添加(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(140mg，0.23mmol，1.0当量)在dmf(2ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用水(10ml)淬灭反应混合物并用etoac(2×20ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0:0至70:15:15己烷:ch2cl2:iproh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(90mg)。步骤6：制备(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的20ml样品小瓶中添加(7-氨基-5-((3s)-2-((r)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(45mg，0.059mmol，1.0当量)和dmso(2ml)。用45wt％ibx(73mg，0.117mmol，2当量)处理溶液，并在室温下搅拌混合物18h过夜。用10％na2s2o8水溶液(10ml)淬灭反应物，并使用分液漏斗用etoac(2×20ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱法用100:0至40:40:20ch2cl2:iproh:己烷梯度洗脱来纯化反应混合物。通过反相柱色谱法(16g，c18柱)用100:0:0至20:40:40h2o:mecn:meoh+0.1％hco2h梯度洗脱来进一步纯化化合物，得到标题化合物(9mg)。实施例125：(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的25ml圆底烧瓶中添加2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酸(中间体v，150mg，0.43mmol，1.0当量)、(7-氨基-6-羟基-5-((2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体q，243mg，0.43mmol，1.0当量)、hatu(195mg，0.51mmol，1.2当量)和dmf(2ml)。用etn(ipr)2(300μl，1.71mmol，4当量)处理反应混合物并在室温下搅拌18h。将反应混合物直接加载到硅胶(5g)上，并通过硅胶(5g)柱色谱法用100:0至85:15ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(38mg)。步骤2：制备(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的10ml圆底烧瓶中添加(5-((2s,4s)-1-(2-(2-萘甲酰胺基)-4-((1s,4r)-双环[2.2.1]庚-2-基)丁酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(22mg，0.025mmol，1.0当量)、thf(200μl)和dmso(200μl)。用45wt％ibx(31mg，0.05mmol，2当量)处理反应混合物，并在0℃下搅拌1h，之后添加另一份ibx(47mg，0.075mmol，3当量)。在0℃下搅拌反应物1h，接着添加另一份ibx(78mg，0.125mmol，5当量)并在0℃下搅拌混合物2h。添加最后一份ibx(78mg，0.125mmol，5当量)，并在室温下搅拌反应混合物16h过夜。将反应混合物加载到c18柱上，并通过反相柱色谱法(15g，c18柱)用60:40至10:90h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到非对映异构体的混合物形式的所需化合物(17mg)。实施例126：(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯步骤1：制备((2r)-3-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(r)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(135mg，0.4mmol，1.0当量)、hatu(182mg，0.48mmol，1.2当量)和ch2cl2(3ml)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，随后用(7-氨基-6-羟基-5-((2s,4s)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(中间体q，227mg，0.4mmol，1.0当量)、dmso(500μl)和etn(ipr)2(280μl，1.6mmol，4当量)处理。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。用水(10ml)稀释反应混合物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(24g)柱色谱法用100:0至80:20ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(340mg)。步骤2：制备(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯用4mhcl的二噁烷溶液(250μl，1.0mmol，2.5当量)处理((2r)-3-((2s,4s)-2-((1-氨基-7-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-羟基-1-氧代庚-3-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙-1,2-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(340mg，0.4mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18h过夜。在减压下浓缩所得混合物并在真空下干燥，随后直接用于下一反应中。步骤3：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的100ml圆底烧瓶中添加(7-氨基-5-((2s,4s)-1-((r)-2-氨基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(280mg，0.36mmol，1.0当量)、2-萘甲酸(62mg，0.36mmol，1.0当量)、hatu(163mg，0.43mmol，1.2当量)和ch2cl2(5ml)。用etn(ipr)2(252μl，1.44mmol，4当量)处理反应混合物并在室温下搅拌18h。用水(10ml)淬灭反应混合物，用ch2cl2(3×5ml)萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶(29g)柱色谱法用100:0至90:10ch2cl2:meoh梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(480mg)。步骤4：制备(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6,7-二氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯向配备有磁力搅拌棒并在n2下的4ml样品小瓶中添加(5-((2s,4s)-1-((r)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-氨基-6-羟基-7-氧代庚基)氨基甲酸苯甲酯(360mg，0.36mmol，1.0当量)、nahco3(61mg，0.72mmol，2当量)和ch2cl2(1.2ml)。将悬浮液冷却至0℃，添加戴斯-马丁高碘烷(182mg，0.43mmol，1.2当量)并在0℃下搅拌混合物1h。用10％na2s2o8水溶液(5ml)淬灭反应物，并使用相分离柱用ch2cl2(3×5ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相柱色谱法(30g，c18柱)用100:0至30:70h2o:mecn+0.1％hco2h梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(8mg)。以与实施例126类似的方式制备以下化合物，其中用以下物质代替步骤1中的(r)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酸(中间体r，实施例127)；3-(金刚烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(中间体s，实施例128)；2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1s,2r,5s)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)丙酸(中间体t，实施例129)；2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸(中间体u，实施例130)。虽然本文已经显示和描述了本公开的优选实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅以举例的方式提供。在不背离本公开的情况下，本领域技术人员现在将能想到许多变化、改变和替换。应理解，可以采用本文描述的本公开的实施方式的各种替代方案来实践本公开。权利要求书旨在限定本公开的范围，并且因此覆盖这些权利要求书的范围内的方法和结构及其等效物。当前第1页12当前第1页12