专利名称：[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法
技术领域：
本发明属于[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备技术领域，具体涉及一种[2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法。
背景技术：
[2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯是用于治疗和 /或预防糖尿病的抑制剂DPP-IV的重要中间体，目前对于其制备方法有代表性的文献报道如下方法一以L-脯氨酰胺为起始原料，与Boc-甘氨酸缩合后再进行脱水处理 (CN1012130059A)。其反应方程式如下所示
——NH2 —、 H NH2HNHN
>=o>=o
V V但是该方法不适用于工业化规模批量生产，这是因为制备过程中存在以下问题1.第一步缩合反应中使用的活化剂1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，酸碱调节剂三乙胺，缩合剂EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)的用量都较大，分别是主原料 L-脯氨酰胺质量的3. 6倍，2. 7倍和3. 5倍，并且其中的原料EDC价格较贵，致使反应成本较高。2.第一步反应结束后需要在50°C以下真空浓缩除去高沸点溶剂N，N_二甲基甲酰胺(DMF)，因此对真空系统要求较高，在工业化生产中就会产生大量的能耗，并且缩合产物在乙酸乙酯中的溶解性不好，需用大量的溶剂来进行重结晶纯化，不仅增加操作步骤，且还要增加成本。3.第二步反应所用溶剂吡啶，价格高且用量大，是原料[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯质量的20倍体积量，且不能回收套用；三氯氧磷的用量也较大，为原料质量的2. 4倍，这就使其对设备的腐蚀较为严重，存在安全隐患； 加之反应还需在_35°C下进行，且在后处理过程中需要低温蒸出溶剂吡啶，这都使得在合成过程中存在对设备的要求较高、能耗大、环境污染大、成本高等问题。4.第二步产品需经硅胶柱色谱法分离，生产中存在操作难度大，生产周期长和成本高等问题，不利于工业化生产。方法二以L-脯氨酸甲酯为原料，通过缩合、氨解、脱水得到目标产物 (CN101397294A)。反应方程式如下所示
该方法给出的工艺不适用于工业规模批量生产，这是因为1、第二步氨解反应周期较长，一般需要2-3天。2、脱水反应仍然是采用吡啶、三氯氧磷体系，与以上方法存在同样的问题。因此，研究开发成本低、效率高、环境污染小，可适应于工业化规模批量生产的 [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯方法就成为本领域技术人员追求的目标。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种有效的制备[2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化方法，该方法具有原料价廉易得、反应条件温和、反应时间较短、制备成本低、后处理简单等特点，适合规模化工业生产。本发明提供的[2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以 Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得[2-(2-氰基-批咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。本发明提供的以L-脯氨酰胺为原料，并按以下反应方程式，经缩合、脱水两步反应的具体操作步骤及条件如下1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和Boc-甘氨酸加入溶剂I中至溶解，然后在体系< 10°c下，边搅拌边将溶解于溶剂I中的缩合剂1，3_ 二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5-6小时，过滤，滤饼用溶剂I洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂II分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺Boc-甘氨酸1，3-二环己基碳二亚胺(DCC) 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)= 1:1:1-2:0. 05-1 ；2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂III中至溶解，然后在体系< 5°C下， 分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1. 5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂III量的冰水中破坏，溶剂IV萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂VI纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯三聚氯氰=1 0.4-2。以上方法中缩合反应所用溶剂I选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。优选甲醇、乙醇和异丙醇。以上方法中分散所用的溶剂II选自石油醚或正己烷。以上方法中脱水反应所用溶剂III选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5 1 的N，N- 二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂。优选N，N- 二甲基甲酰胺。以上方法中萃取所用溶剂IV选自乙酸乙酯或二氯甲烷。以上方法中重结晶纯化所用溶剂VI选自乙酸乙酯、二氯甲烷、_ 基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。氯甲烷、丙酮、甲
缩合三
本发明提供的以Boc-L-脯氨酰胺为原料，并按以下反应方程式，经脱水、去保护、 步反应的具体操作步骤及条件如下
权利要求
1.一种[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
2.根据权利要求1所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水两步反应的具体操作步骤及条件如下1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入溶剂I中至溶解，然后在体系< 10°C下，边搅拌边将溶解于溶剂I中的缩合剂1，3_ 二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中， 加完后自然升温反应1. 5-6小时，过滤，滤饼用溶剂I洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂 II分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺Boc-甘氨酸1， 3-二环己基碳二亚胺1-羟基苯并三氮唑=1 :1:1-2: 0.05-1;2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂III中至溶解，然后在体系<5°C下，分批加入脱水剂三聚氯氰，加完后自然升温反应1. 5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂III量的冰水中破坏，溶剂IV萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂VI纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯三聚氯氰=1 0.4-2。
3.根据权利要求1所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合三步反应的具体操作步骤及条件如下1)将Boc-L-脯氨酰胺加入溶剂III中至溶解，在体系<5°C下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂III 量的冰水中破坏，溶剂IV萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺三聚氯氰=1 0. 4-2 ；2)按常规方法脱出第1)步所得产物上的Boc保护基；3)搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的溶剂V 中，并在< 10°C下用三乙胺调节体系pH = 7-8后，加入Boc-甘氨酸和1_羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于溶剂V中的缩合剂1，3- 二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应5-15小时，过滤，滤饼用溶剂V洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂V量的冰水中，溶剂IV萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂VI纯化得纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐Boc-甘氨酸1，3_ 二环己基碳二亚胺1-羟基苯并三氮唑= 1:1:1-2: 0.05-1。
4.根据权利要求2所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中缩合反应所用溶剂I选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
5.根据权利要求2或3所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中脱水反应所用溶剂III选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5 1的N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂。
6.根据权利要求3所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中缩合反应所用溶剂V选自四氢呋喃、N， N- 二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。
7.根据权利要求2-6中的任一项所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法重结晶纯化所用溶剂VI选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。
全文摘要
本发明公开的是一种用于治疗和/或预防糖尿病抑制剂DPP-IV的一个重要片段[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得。由于本发明提供的方法可在保证获得较好的收率情况下，采用常规、易得的原料，尤其是使用了价廉易得的脱水剂三聚氯氰，因而不仅是解决了现有技术存在的环境污染大，设备要求高，成本较高，无需柱层析纯化等问题，还可实现规模化的工业生产。
文档编号C07D207/16GK102174007SQ201110058769
公开日2011年9月7日 申请日期2011年3月11日 优先权日2011年3月11日
发明者文利斌, 李洁华 申请人:成都博天化工有限责任公司