改良的过继性T细胞疗法的制作方法

本发明一般性涉及通过使用与融合蛋白的胞外域特异性结合/相互作用的三价双特异性抗体分子募集的,经该融合蛋白转染/转导的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞。更加精确地,本发明涉及包含本发明的核酸分子,载体和/或融合蛋白的试剂盒和本发明的三价双特异性抗体分子。本发明的别的方面是包含编码该融合蛋白以及该三价双特异性抗体分子的核酸分子的表达载体。而且,描述了用于生成本发明的三价双特异性抗体分子的方法和包含所述三价双特异性抗体分子的药物/药用组合物。本发明还提供所述三价双特异性抗体分子在用于治疗特定疾病的方法以及包含所述三价双特异性抗体分子的药用组合物/药物中的用途,其中所述三价双特异性抗体分子要与包含本发明的融合蛋白的经转导t细胞组合施用。本发明还提供用于治疗特定疾病的方法。发明背景过继性t细胞疗法(act)是一种使用癌症特异性t细胞的强有力的治疗办法(rosenbergandrestifo,science348(6230)(2015),62-68)。act可使用天然发生肿瘤特异性细胞或t细胞,其使用t细胞或嵌合抗原受体通过遗传工程使其变得特异性的(rosenbergandrestifo,science348(6230)(2015),62-68)。act能在甚至罹患晚期和其它方面治疗不应的疾病,诸如急性淋巴细胞性白血病,非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤的患者中成功治疗和诱导消退(dudleyetal.,jclinoncol26(32)(2008),5233-5239；gruppetal.,nengljmed368(16)(2013),1509-1518；kochenderferetal.,jclinoncol。(2015)33(6):540-549,doi:10.1200/jco.2014.56.2025.epub2014aug25)。然而,长期益处局限于小子集的患者而大多数会复发及屈服于他们的顽固疾病。认为t细胞接近肿瘤细胞或组织对于act的成功是至关紧要的。如此,需要开发和执行能够实现t细胞进入的策略(gattinonietal.,natrevimmunol6(5)(2006),383-393)。当前实现增强的t细胞浸润的最有效方法是全身辐照,它透化肿瘤组织,重塑血管系统及消减遏制性细胞(dudleyetal.,jclinoncol23(10)(2005),2346-2357)。虽然这种策略在临床试验中显示功效,但是它的非特异性性质诱导严重的副作用,限制它应用并寻求更加特异性的策略(dudleyetal.,jclinoncol23(10)(2005),2346-2357)。另外,抑制剂诸如抗ctla-4或抗pd1-抗体用于黑素瘤疗法的批准深刻地改变了治疗前景和具有转移性疾病的患者的结局(hodietal.,nengljmed363(8)(2010),711-723；robertetal.,nengljmed372(4)(2015),320-330)。这两种模态的组合承载更加深刻的响应的希望,如通过无进展存活率和潜在延长的总体存活例示的(larkinetal.,nengljmed373(1)(2015),23-34)。然而,实质量的(如果不是大多数)患者会不受益或复发,寻求另外的治疗选项。通过使用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)进一步证明了t细胞对于黑素瘤疗法的价值,它若与全身辐照组合则诱导无比的响应率,高达77％治疗的患者(dudleyetal.,jclinoncol26(32)(2008),5233-5239；rosenbergetal.,clincancerres17(13)(2011),4550-4557)。虽然认为治愈了一些患者,但是大多数会复发且屈服于他们的疾病,指示大多数黑素瘤对t细胞攻击的天性敏感性但寻求另外的策略来维持抗肿瘤应答和预防复发。最近显示经标志物抗原转导的抗原特异性t细胞和四价双特异性抗体分子的组合增强肿瘤识别并介导延长的肿瘤控制但未能根除肿瘤,潜在地由于局部免疫遏制和t细胞耗竭(wo2013/113615；koboldetal.,jnatlcancerinst107(1)(2015),364；koboldetal.,jnatlcancerinst107(8)(2015)1-10；koboldetal.,journalforimmunotherapyofcancer2(suppl.2):p42(2014))。然而,如koboldetal.,journalforimmunotherapyofcancer2(suppl.2):p42(2014)中描述的双特异性抗体分子既没有完全在结构上表征又没有保藏。如wo2013/113615；koboldetal.,jnatlcancerinst107(1)(2015),364；koboldetal.,jnatlcancerinst107(8)(2015)1-10；koboldetal.,journalforimmunotherapyofcancer2(suppl.2):p42(2014)中描述的策略也有不便,在于t细胞疗法依赖于mhc约束且不容许另外的t细胞刺激。而且,us2010/0256340公开三价双特异性抗体分子的构建。然而,us2010/0256340无一处描述三价双特异性抗体分子作为用于将经融合蛋白转导的t细胞特异性募集至癌细胞的工具的用途。而且,双特异性抗体分子与经融合蛋白转导的t细胞的组合已有描述(urbanskaetal.,journaloftranslationalmedicine12(347)(2014),doi:10.1186/12967-014-0347-2)。然而,urbanska等人出版物中描述的实验规程的唯一目的是证明通过交联两种靶向与cd8,cd28和cd3z融合的叶酸受体和肿瘤相关抗原(cd20和her2)的单克隆抗体分子获得的抗体分子会再指引t细胞针对癌细胞。然而,由于下面的原因,urbanska等人的数据不能排除别的概念概括:1)没有提供任何靶向与t细胞刺激域融合的不同胞外域构成的融合蛋白的抗体分子会能够活化t细胞的数据；2)没有提供在肿瘤细胞缺失下四价对t细胞活化的影响的分析；3)没有提供数据三价双特异性抗体分子会能够类似地或甚至以更强的能力实施t细胞活化。而且,urbanska等人出版物中显示的数据可以以这样一种方式解读,即cd8域对于t细胞活化会是至关紧要的。因而,需要改良靶向肿瘤疗法,特别是过继性t细胞疗法以满足癌症患者的需要。如此,仍然需要提供具有改善act的安全性和功效和克服上述缺点的潜力的改良手段。通过提供如权利要求书中限定的实施方案,本发明解决了这种需要。发明概述本发明涉及一种试剂盒,其包含(a)融合蛋白,其包含在自要治疗的受试者获得的t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,锚定跨膜域,和刺激性信号传导域,和(b)三价双特异性抗体分子,其结合该融合蛋白的胞外域(即在t细胞中或上并不发生的信号传导受体的胞外域)和在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原。在一个更加优选的实施方案中,本发明涉及一种试剂盒,其包含(a)融合蛋白,其包含在自要治疗的受试者获得的t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,锚定跨膜域,至少一个共刺激性信号传导域和刺激性信号传导域,和(b)三价双特异性抗体分子,其结合该融合蛋白的胞外域(即在t细胞中或上并不发生的信号传导受体的胞外域)和在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原。本发明涉及用如本文中描述的融合蛋白转导t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞,和通过三价双特异性抗体分子将它们靶向募集至肿瘤。与wo2013/113615的实施例中描述的具有两个针对引入该t细胞的标志物抗原的结合域和两个针对在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的结合域的四价双特异性抗体形成对比,本发明基于使用具有仅仅一个针对该融合蛋白的胞外域的结合域和两个针对在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的结合域,或者,两个针对该融合蛋白的胞外域的结合域和仅仅一个针对该在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的结合域的三价双特异性抗体分子。如所附实施例中显示的,作为发明概念的证据,构建了一种三价双特异性抗体“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22,如由seqidno:21中显示的dna序列编码的),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2),其中第二结合域,即一个结合域,与(人)egfrviii(代表该在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)相互作用/结合且第一和第三结合域,即两个结合域,与鼠epcam(代表在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)相互作用/结合。而且,构建了一种三价双特异性抗体“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnvhch1eefc节pglala,petr15655”(seqidno:2,如由seqidno:1中显示的dna序列编码的),“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”(seqidno:4(蛋白质)和3(dna),“vlmslnckrk,petr15443”(seqidno:6(蛋白质)和5(dna)和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”(seqidno:8(蛋白质)和7(dna)；还见图10和表3和4),其中第二结合域,即一个结合域,与人egfrviii(代表该在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)相互作用/结合且第一和第三结合域,即两个结合域,与人间皮素(该人间皮素的uniprot条目号是q13421(版本号132及序列号2；seqidno:149(dna)和150(蛋白质))相互作用/结合。此外,构建了一种三价双特异性抗体“bsabegfrviii-mcsp”(seqidno:234,其包含/组成为质粒/载体“mr1.1egfrviiivh-ck-(g4s)2mcspm4-3vhch1eefc节pglala,petr16621”(seqidno:208(蛋白质)和207(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”(seqidno:210(蛋白质)和209(dna),“mcspml2vlckrk,petr16619”(seqidno:212(蛋白质)和211(dna)和“mcspm4-3vhch1eefc穴pglalahyrf,petr16618”(seqidno:214(蛋白质)和213(dna)；还见图11和表5和6)，其中第二结合域，即一个结合域，与人egfrviii(代表该在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)相互作用/结合且第一和第三结合域,即两个结合域，与人mcsp(黑素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖；该人mcsp的uniprot条目号是q6uvk1(版本号118；序列版本2；seqidno:237(蛋白质)和236(dna))相互作用/结合。与使用具有两个与人egfrviii(代表该在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)相互作用/结合的结合域和两个与鼠epcam(代表该在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)相互作用/结合的结合域的四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))的实验相比,通过三价双特异性抗体“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233),其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22,如由seqidno:21中显示的dna序列编码的),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2)和表达egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:41(dna)和42(蛋白质))的经转导肿瘤特异性t细胞(优选cd8+t细胞)的组合治疗肿瘤令人惊讶地消除非特异性细胞毒性；见图6和7。而且,还在人肿瘤系统中显示了三价双特异性抗体“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)的功能性；见例如图17。因而,令人惊讶且出乎意料地发现经本发明的融合蛋白转导的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞能通过使用三价双特异性抗体分子来特异性刺激并通过所述三价双特异性抗体分子募集至肿瘤细胞。如此,在本发明中令人惊讶且出乎意料地显示了将三价双特异性抗体分子与经包含/组成为在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,锚定跨膜域,t细胞刺激性信号传导域(和任选的至少一个共刺激性信号传导域)的融合蛋白转导的t细胞配对会导致肿瘤细胞的特异性活化和mhc不依赖性裂解。这种办法还承载胜过常规的基于t细胞的办法的显著的安全性优点,因为t细胞在该三价双特异性抗体分子缺失下会是惰性的且它们的利用度可以通过选择的抗体分子格式来控制(即分子越小半衰期越短,反之亦然)。因而,本发明涉及一种试剂盒,其包含(a)编码用于转导自要治疗的受试者获得的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞的融合蛋白的核酸分子,该融合蛋白具有下面的域:(1)在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域；(2)锚定跨膜域；(3)任选的至少一个共刺激性信号传导域；和(4)刺激性信号传导域,和(b)三价双特异性抗体分子,其包含:(i)结合(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1),即在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域。发明详述在本发明的语境中,“融合蛋白”涉及由来自不同来源的多肽部分构成的蛋白。因而,它可以理解为“嵌合蛋白”。通常,融合蛋白是经由连接最初编码分开的蛋白的两种或更多种基因(或优选cdna)而创建的蛋白。这种融合基因(或融合cdna)的翻译导致单一多肽,优选具有自每一种原始蛋白衍生的功能特性。重组融合蛋白通过重组dna技术而人工创建,供生物学研究或治疗学中使用。本发明的融合蛋白的生成的别的详情在本文下文中描述。在本发明的语境中,术语“多肽”,“肽”和“蛋白质”可互换使用,指氨基酸残基的聚合物。该术语还应用于其中一个或多个氨基酸残基是人工化学模拟物或相应的天然发生氨基酸的氨基酸聚合物,以及天然发生氨基酸聚合物。因而,在本发明的语境中,术语“多肽”涉及包含通过肽(酰胺)键连接的氨基酸单体的链或由其组成的分子。肽键是当一个氨基酸的羧基基团与另一个的氨基基团反应时形成的共价化学键。在本文中“多肽”不限于具有限定长度的分子。如此,在本文中术语“多肽”涉及涵盖氨基酸链的肽,寡肽,蛋白质,或多肽,其中氨基酸残基通过共价肽键而连接。然而,在本文中术语“多肽”还涵盖此类蛋白质/多肽的肽模拟物,其中氨基酸和/或肽键已经用功能性类似物替换的。术语多肽还指且不排除多肽的修饰,例如糖基化,乙酰化,磷酸化等等。此类修饰在本领域有较好描述。术语“氨基酸”指天然发生的和合成的氨基酸,以及以与天然发生氨基酸相似的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然发生氨基酸是那些由遗传密码编码的,以及那些稍后修饰的氨基酸,例如羟脯氨酸,γ-羧基谷氨酸,和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物指具有与天然发生氨基酸相同的基础化学结构(即结合氢,羧基基团,氨基基团,和r基团的α-碳)的化合物,例如高丝氨酸,正亮氨酸,甲硫氨酸亚砜,甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有经过修饰的r基团(例如正亮氨酸)或经过修饰的肽主链,但是保留与天然发生氨基酸相同的基础化学结构。氨基酸模拟物指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构,但以与天然发生氨基酸相似的方式发挥功能的化学化合物。氨基酸在本文中可以通过由iupac-iub生物化学命名委员会推荐的它们的公知的三字母符号或一字母符号来提及。在本发明的语境中,融合蛋白可包含在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的片段/多肽部分。如此,包含在本文中提供的融合蛋白中的“在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域”是如本文中限定的在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的全长胞外域的片段/多肽部分。在本发明的语境中且如本文中上文解释的,本发明的三价双特异性抗体分子与融合蛋白的胞外域,即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域结合/相互作用。在本发明的一个例示性的实施方案中,作为概念的证据,提供了一种融合蛋白,其包含如本文中作为seqidno:151(dna)和152(蛋白质)显示的人egfrviii(人egfrviii的ncbi参照序列是nm_201283.1(版本:nm_201283.1；gi:41327733))的片段/多肽部分或包含如本文中作为seqidno:153(dna)和154(蛋白质)显示的人cripto(人cripto的uniprot条目号是p13385(该序列的版本号151和版本1))的片段/多肽部分。因而,在本发明的语境中,本文中描述的融合蛋白可包含/组成为如seqidno:152中显示的(如由seqidno:151中显示的dna序列编码的)人egfrviii的氨基酸序列。或者,在本发明的语境中,融合蛋白可包含/组成为如seqidno:232中显示的(如由seqidno:231中显示的dna序列编码的)人del-hegfrviii的氨基酸序列。此外,在本发明的语境中,本文中描述的融合蛋白可包含/组成为如seqidno:154中显示的(如由seqidno:153中显示的dna序列编码的)人cripto的氨基酸序列。如此,更加优选地,在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域可包含或组成为如seqidno:52中显示的氨基酸序列(人egfrviii)(如由seqidno:51中显示的dna序列编码的(人egfrviii))。在本发明的一个备选优选实施方案中，在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域可包含或组成为如seqidno:232中显示的(如由seqidno:231中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。或者,在本发明的语境中,在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域可包含或组成为如seqidno:76或78中显示的(如由seqidno:75或77中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明的语境中，在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域可包含或组成为如seqidno:62中显示的(人cripto)(如由seqidno:61中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明的语境中,还可使用更小/更短的egfrviii或cripto的片段。因而,在本发明的语境中,可使用如seqidno:52,232,76或78中描绘的egfrviii的或如seqidno:62中描绘的cripto更小/更短的片段。特别地,可以在本发明的融合蛋白中使用所述胞外域(即egfrviii或cripto)的任何部分,前提是这个部分受到如本文中限定的双特异性抗体结合。此类片段会能够经由本发明的融合蛋白触发t细胞活化,例如cd8+t细胞活化。优选地,本发明的融合蛋白的胞外域衍生自人egfrviii或人cripto。此类胞外部分的一个例子是egfrviii的胞外域,例如具有如seqidno:52(如由seqidno:51中显示的dna编码的),seqidno:232(如由seqidno:231中显示的dna序列编码的)或seqidno:76(如由seqidno:75中显示的dna编码的)中显示的氨基酸序列。此外,在本发明的语境中,cripto的胞外域可包含/组成为如seqidno:62中显示的(如由seqidno:61中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明的语境中,本发明的融合蛋白的锚定跨膜域可以特征在于不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点。在本发明的语境中,蛋白酶指能够水解本发明的融合蛋白的锚定跨膜域的氨基酸序列的蛋白水解酶。术语蛋白酶包括内肽酶和外肽酶二者。在本发明的语境中,可使用格外由cd命名法规定的跨膜蛋白的任何胞外部分来生成本发明的融合蛋白,一旦结合如本文中限定的三价双特异性抗体,它活化t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞。此类锚定跨膜域的一个例子是cd28的跨膜域,例如具有如本文中在seqidno:54中显示的(如由seqidno:53中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。然而,因为人序列在本发明的语境中是最优选的,所以融合蛋白的锚定跨膜域可包含或组成为如seqidno:66中显示的(如由seqidno:65中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明的语境中,本发明的融合蛋白的跨膜域可包含/组成为如seqidno:80中显示的(如由seqidno:79中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本文中提供的融合蛋白包含如seqidno:80中显示的egfrviii的跨膜域的情况中,融合蛋白可包含如seqidno:82中显示(如由seqidno:81中显示的dna序列编码的)的锚定域。在本发明的一个例示性实施方案中,作为概念的证据,提供了一种融合蛋白,其包含或组成为如本文中作为seqidno:52(如由seqidno:51中显示的dna序列编码的),seqidno:232(如由seqidno:231中显示的dna序列编码的),seqidno:76(如由seqidno:75中显示的dna序列编码的)或seqidno:78(如由seqidno:77中显示的dna序列编码的)显示的egfrviii的片段/多肽部分且包含如本文中作为seqidno:156显示的(如由seqidno:155中显示的dna序列编码的)cd28(人cd28的uniprot条目号是p10747(该序列的版本号173和版本1))的片段/多肽部分。在本发明的语境中,可使用cd28的任何部分/片段作为锚定跨膜域。或者,可使用如格外由cd命名法提供的具有跨膜域的任何蛋白作为本发明的融合蛋白的锚定域。依照本发明,此类不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域可用于触发t细胞(例如cd8+t细胞)活化。在本发明的一个别的实施方案中,融合蛋白的不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域可包含或组成为如seqidno:54中显示的(如由seqidno:53(小鼠)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。然而,更加优选地,本发明的融合蛋白包含自人起源衍生的多肽。如此,更加优选地,包含在本发明的融合蛋白中的多肽可包含或组成为如seqidno:66中显示的(如由seqidno:65(人)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。如上文描述的,本文中提供的融合蛋白可包含cd28的锚定跨膜域,其位于如seqidno:156中显示的(如由seqidno:155中显示的cdna编码的)人全长cd28蛋白质的氨基酸153至179,154至179,155至179,156至179,157至179,158至179,159至179,160至179,161至179,162至179,163至179,164至179,165至179,166至179,167至179,168至179,169至179,170至179,171至179,172至179,173至179,174至179,175至179,176至179,177至179或178至179。因而,在本发明的语境中,锚定跨膜域可包含或组成为如seqidno:66中显示的氨基酸序列。如上文描述的,本文中提供的融合蛋白任选包含至少一个共刺激性域,它会对t细胞提供另外的活性(见下文)。本文中提供的融合蛋白可包含共刺激性信号传导域,它是鼠/小鼠或人cd28(人cd28的uniprot条目是p10747(版本号173及序列号1)；鼠/小鼠cd28的uniprot条目是p31041(版本号134及序列号2)),cd137(人cd137的uniprot条目是q07011(版本号145及序列号1)；鼠/小鼠cd137的uniprot条目是p20334(版本号139及序列号1)),ox40(人ox40的uniprot条目是p23510(版本号138及序列号1)；鼠/小鼠ox40的uniprot条目是p43488(版本号119及序列号1)),icos(人icos的uniprot条目是q9y6w8(版本号126及序列号1))；鼠/小鼠icos的uniprot条目是q9wv40(主要可引用登录号)或q9jl17(次要可引用登录号)及版本号102和序列版本2)),cd27(人cd27的uniprot条目是p26842(版本号160及序列号2)；鼠/小鼠cd27的uniprot条目是p41272(版本号137及序列版本1)),4-1-bb(鼠/小鼠4-1-bb的uniprot条目是p20334(版本号140及序列版本1)；人4-1-bb的uniprot条目是q07011(版本号146及序列版本))或dap10(人dap10的uniprot条目是q9ubj5(版本号25及序列号1)；鼠/小鼠dap10的uniprot条目是q9quj0(主要可引用登录号)或q9r1e7(次要可引用登录号)及版本号101和序列号1))的片段/多肽部分。在本发明的一个别的实施方案中,本发明的融合蛋白可包含一个或多个,即1,2,3,4,5,6或7个本文中限定的共刺激性信号传导域。因而,在本发明的语境中,本发明的融合蛋白可包含鼠/小鼠或优选人cd28的片段/多肽部分作为第一共刺激性信号传导域且第二共刺激性信号传导域选自由鼠/小鼠或优选人cd137,ox40,icos,cd27,4-1-bb和dap10组成的组。正如所附实施例中例示的,包含在本发明的融合蛋白中的共刺激性信号传导域可包含或组成为如seqidno:56中显示的(如由seqidno:55(小鼠)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列和/或如seqidno:60中显示的(如由seqidno:59(小鼠)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。然而,更加优选地,本发明的融合蛋白包含自人起源衍生的多肽。如此,更加优选地,本发明的融合蛋白包含自人起源衍生的多肽。如此,更加优选地,包含在本发明的融合蛋白中的共刺激性信号传导域可包含或组成为如seqidno:68中显示的(如由seqidno:67(人)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列和/或如seqidno:72中显示的(如由seqidno:71中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。如此,可任选包含在本文中提供的融合蛋白中的共刺激性信号传导域是全长cd28,cd137,ox40,icos,cd27,4-1-bb或dap10的片段/多肽部分。鼠/小鼠全长cd28,cd137,ox40,icos,cd27,4-1-bb或dap10的氨基酸序列在本文中作为seqidno:158(cd28),162(cd137),166(ox40),170(icos),174(cd27),203(4-1-bb)或178(dap10)显示(鼠/小鼠,如由seqidno:157(cd28),161(cd137),165(ox40),169(icos),173(cd27),227(4-1-bb)或177(dap10)中显示的dna序列编码的)。然而,因为人序列在本发明的语境中是最优选的,所以可任选包含在本文中提供的融合蛋白中的共刺激性信号传导域是人全长cd29,cd137,ox40,icos,cd27,4-1-bb或dap10的片段/多肽部分。人全长cd28,cd137,ox40,icos,cd27,4-1-bb或dap10的氨基酸序列在本文中作为seqidno:156(cd28),160(cd137),164(ox40),168(icos),172(cd27),204(4-1-bb)或176(dap10)显示(人,如由seqidno:155(cd28),159(cd137),163(ox40),167(icos),171(cd27),228(4-1-bb)或175(dap10)中显示的dna序列编码的)。本文中提供的融合蛋白可包含cd28的片段作为共刺激性域,前提是包含至少一个cd28的信号传导域。特别地,cd28的任何部分/片段适合于本发明的融合蛋白,只要至少包含cd28的信号传导基序之一。例如,包含在本发明的融合蛋白中的cd28多肽可包含或组成为seqidno:56中显示的(如由seqidno:55中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明中,作为共刺激性域发挥功能的cd28的胞内域可包含自具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽的胞内域衍生的序列。然而,更加优选地,本发明的融合蛋白包含自人起源衍生的多肽。例如,可包含在本发明的融合蛋白中的人cd28的片段/多肽部分可包含或组成为seqidno:68中显示的(如由seqidno:67中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。因而,在本发明的语境中,融合蛋白包含如seqidno:68中显示的序列或与seqidno:68相比具有多至1,2,3,4,5,6,7,8,9或10处替代,删除或插入且特征在于具有共刺激性信号传导活性的序列。共刺激性信号传导活性可测定；例如通过增强的细胞因子释放(如通过elisa(il-2,ifnγ,tnfα)测量的),增强的增殖活性(如通过增强的细胞数测量的),或增强的裂解活性(如通过ldh释放测定法测量的)。如上文提到的,在本发明的一个实施方案中,融合蛋白的共刺激性域可衍生自人cd28基因(uniprot条目号:p10747(该序列的登录号及条目版本:173和版本1))且提供cd28活性,定义为本文中描述的经转导细胞,像经转导t细胞的细胞因子生成,增殖和裂解活性。cd28活性可通过细胞因子的释放(通过细胞因子诸如干扰素-γ(ifn-γ)或白介素2(il-2)的elisa或流式细胞术),t细胞的增殖(例如通过ki67测量,通过流式细胞术的细胞量化测量的)(如下文在所附实施例中描述的),或裂解活性(如通过靶细胞的实时阻抗测量评估的)(通过使用例如icellligence仪器)来测量(如描述于例如thakuretal.,biosensbioelectron.35(1)(2012),503-506；krutziketal.,methodsmolbiol.699(2011),179-202；ekkensetal.,infectimmun.75(5)(2007),2291-2296；geetal.,procnatlacadsciusa.99(5)(2002),2983-2988；düwelletal.,celldeathdiffer.21(12)(2014),1825-1837,erratumin:celldeathdiffer.21(12)(2014),161)。共刺激性信号传导域pyap(seqidno:156(如由seqidno:155中显示的dna序列编码的)的氨基酸(aa)208至211)和ymnm(seqidno:156的aa191至194)有益于cd28多肽的功能和上文列举的功能效果。ymnm域的氨基酸序列在seqidno:122中显示；pyap域的氨基酸序列在seqidno:121中显示。因而,在本发明的融合蛋白中,cd28多肽优选包含自具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽的胞内域衍生的序列。在本发明的语境中,cd28多肽的胞内域具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121),特征在于cd28活性,定义为本文中描述的经转导细胞,像例如经转导t细胞的细胞因子生成,增殖和裂解活性。因而,在本发明的语境中,本发明的融合蛋白的共刺激性信号传导域具有seqidno:68(人)(如由seqidno:67中显示的dna序列编码的)或seqidno:56(小鼠/鼠)(如由seqidno:55中显示的dna序列编码的)的氨基酸序列。然而,在本发明的融合蛋白中,这些域之一或二者可相应突变成fmnm(seqidno:123)和/或ayaa(seqidno:124)。这些突变任一降低融合蛋白释放细胞因子的能力而不影响它增殖的能力且能有利地用于延长经转导细胞的存活力和如此治疗潜力。或者,换言之,此类非功能性突变优选增强经本文中提供的融合蛋白转导的细胞在体内的持久性。然而,这些信号传导基序可存在于本文中提供的融合蛋白的胞内域内的任何位点。因而,如上文提到的,本发明的融合蛋白可包含cd28的片段作为共刺激性域,前提是包含至少一个cd28的信号传导域。特别地,cd28的任何部分/片段适合作为共刺激性域,只要包含至少一个cd28的信号传导基序,即ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)。例如,用作共刺激性域的cd28多肽可包含或组成为seqidno:66中显示的(如由seqidno:65中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明中,作为共刺激性域发挥功能的cd28的胞内域可包含自具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽的胞内域衍生的序列。在本发明的语境中,cd28多肽的共刺激性信号传导域可以是任何长度的,前提是本发明的融合蛋白的共刺激性域包含序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)。因而,在本发明的语境中,融合蛋白的cd28的共刺激性信号传导域可包含自具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽衍生的序列。例如,包含在本发明的融合蛋白中的cd28多肽可包含或组成为如seqidno:56中显示的(如由seqidno:55中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。正如提到的,融合蛋白优选包含人起源的多肽。例如,包含在本发明的融合蛋白中的cd28多肽可包含或组成为如seqidno:66中显示的(如由seqidno:65中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本发明的语境中,自cd28多肽衍生的共刺激性信号传导域可以是任何长度的,前提是本发明的融合蛋白的共刺激性信号传导域包含序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)。因而,在本发明的语境中,融合蛋白的cd28的共刺激性域可包含自具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽衍生的序列。例如,包含在本发明的融合蛋白中的cd28多肽可包含或组成为如seqidno:56(鼠/小鼠)或66(人)中显示的氨基酸序列。在本发明的语境中,融合蛋白的cd28多肽具有seqidno:66(人)的氨基酸序列。在本发明的语境中,融合蛋白包含具有序列ymnm(seqidno:122)和/或pyap(seqidno:121)的cd28多肽的胞内域。因而,在本发明的语境中,cd28多肽具有seqidno:66(人)的氨基酸序列。如上文描述的,本文中提供的融合蛋白包含刺激性信号传导域,其提供t细胞活化,通过与t细胞活化相同的手段来测量。本文中提供的融合蛋白可包含如下的刺激性信号传导域,它是鼠/小鼠或人cd3z(人cd3z的uniprot条目是p20963(版本号177及序列号2；鼠/小鼠cd3z的uniprot条目是p24161(主要可引用登录号)或q9d3g3(次要可引用登录号)及版本号143和序列号1)),fcgr3a(人fcgr3a的uniprot条目是p08637(版本号178及序列号2)),或nkg2d(人nkg2d的uniprot条目是p26718(版本号151及序列号1)；鼠/小鼠nkg2d的uniprot条目是o54709(版本号132及序列号2))的片段/多肽部分。如此,包含在本文中提供的融合蛋白中的刺激性信号传导域可以是全长cd3z,fcgr3a或nkg2d的片段/多肽部分。鼠/小鼠全长cd3z,或nkg2d的氨基酸序列在本文中作为seqidno:180(cd3z)或182(nkg2d)(鼠/小鼠,如由seqidno:179(cd3z)或181(nkg2d)中显示的dna序列编码的)显示。人全长cd3z,fcgr3a或nkg2d的氨基酸序列在本文中作为seqidno:184(cd3z),186(fcgr3a)或188(nkg2d)(人,如由seqidno:183(cd3z),185(fcgr3a)或187(nkg2d)中显示的dna序列编码的)显示。本发明的融合蛋白可包含cd3z,fcgr3a或nkg2d的片段作为刺激性域,前提是包含至少一个信号传导域。特别地,cd3z,fcgr3a,或nkg2d的任何部分/片段适合作为刺激性域,只要包含至少一个信号传导基序。然而,更加优选地,本发明的融合蛋白包含自人起源衍生的多肽。如此,更加优选地,本文中提供的融合蛋白包含如本文中作为seqidno:184(cd3z),186(fcgr3a)或188(nkg2d)(人,如由seqidno:183(cd3z),185(fcgr3a)或187(nkg2d)中显示的dna序列编码的)显示的氨基酸序列。例如,可包含在本发明的融合蛋白中的人cd3z的片段/多肽部分可包含或组成为seqidno:70中显示的(如由seqidno:69中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。因而,在本发明的语境中,融合蛋白包含如seqidno:70中显示的序列或与seqidno:70相比具有多至1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,23,24,25,26,27,28,29或30处替代,删除或插入且特征在于具有刺激性信号传导活性的序列。刺激性信号传导活性可测定；例如通过增强的细胞因子释放,(如通过elisa(il-2,ifnγ,tnfα)测量的),增强的增殖活性(如通过增强的细胞数测量的),或增强的裂解活性(如通过ldh释放测定法测量的)。此外,本文中提供的融合蛋白可包含接头(或“间隔物”)。接头通常是具有多至20个氨基酸的长度的肽。因而,在本发明的语境中,接头可具有1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20个氨基酸的长度。例如,本文中提供的融合蛋白可包含在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域,共刺激性信号传导域和/或刺激性域之间的接头。此类接头具有它们能使得融合蛋白的不同多肽(即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域,共刺激性信号传导域和/或刺激性域)更有可能独立折叠且如预期的那样运转的优点。如此,在本发明的语境中,在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域,共刺激性信号传导域和刺激性域可以包含在单链多功能多肽中。例如,单链融合构建物可以由包含一个或多个在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,一个或多个不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点的锚定跨膜域,一个或多个共刺激性信号传导域和/或一个或多个刺激性域的一条或多条多肽组成。而且,本文中提供的融合蛋白可含有铰链域,它作为受到抗体识别的部分和跨膜域之间的间隔物起作用。它可以是任何长度的且可以属于融合蛋白上受到三价双特异性抗体分子识别的抗原的相同或不同胞外部分。在本发明的语境中,可使用胞外蛋白的任何胞外部分作为跨膜域和抗体结合位点之间的铰链域。候选者包括cd命名法的任何成员。因而,在本发明的语境中,可使用如格外由cd命名法提供的具有胞外域的胞外部分的任何蛋白作为本发明的融合蛋白中的铰链域。此类铰链域的一个例子可以是cd8的胞外部分,例如具有如本文中在seqidno:64中显示的(如由seqidno:63(小鼠)中显示的dna序列编码的)氨基酸序列的。然而,因为人序列在本发明的语境中是最优选的,所以融合蛋白的铰链域可包含或组成为如seqidno:74中显示的(如由seqidno:73中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。在本文中提供的融合蛋白包含或组成为如seqidno:64(小鼠)或74(人)中描绘的铰链域的情况中,本发明的融合蛋白不具有锚定跨膜域。因而,在本文中提供的融合蛋白包含或组成为铰链域如seqidno:64或74中描绘的情况中,融合蛋白下面的域:(1)在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,(2)如seqidno:64或74中描绘的铰链域,(3)任选至少一个共刺激性信号传导域；和(4)刺激性信号传导域。例示性地,如seqidno:46中描绘的(鼠/小鼠cripto-cd28-cd3z,如由seqidno:45中显示的dna序列编码的)融合蛋白包含如seqidno:64中描绘的铰链域。此外,如seqidno:120中描绘的融合蛋白(人cripto-cd28-cd3z,如由seqidno:119中显示的dna序列编码的)包含如seqidno:74中描绘的铰链域。在本发明的另一个实施方案中,本发明的融合蛋白特征在于不具有铰链域。例示性地,如seqidno:42(鼠/小鼠egfrviii-cd28-cd3z,如由seqidno:41中显示的dna序列编码的),seqidno:44(鼠/小鼠egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z,如由seqidno:43中显示的dna序列编码的),seqidno:48(人egfrviii-cd28-cd3z,如由seqidno:47中显示的dna序列编码的),seqidno:50(人egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z,如由seqidno:49中显示的dna序列编码的))中描绘的融合蛋白特征在于不具有铰链域。本文中提供的融合蛋白可包含或组成为如seqidno:42(鼠/小鼠egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:41中显示的dna序列编码的)),seqidno:44(鼠/小鼠egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:43中显示的dna序列编码的))或seqidno:46(鼠/小鼠cripto-cd28-cd3z(如由seqidno:45中显示的dna序列编码的))中显示的氨基酸序列。最优选地,本文中提供的融合蛋白包含或组成为如seqidno:48(人egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:47中显示的dna序列编码的)),seqidno:50(人egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:49中显示的dna序列编码的))或seqidno:120(人cripto-cd28-cd3z(如由seqidno:119中显示的dna序列编码的))中显示的氨基酸序列。因而,本发明在一个优选的实施方案中涉及一种融合蛋白,其可具有seqidno:48,seqidno:50或seqidno:120的氨基酸序列。如果本文中提供的融合蛋白包含cripto的片段的话,融合蛋白可包含前导序列。此类前导序列会将蛋白质带到t细胞膜的表面。例如,在本文中提供的融合蛋白中,前导序列可具有如seqidno:206中显示的(如由seqidno:205中显示的dna序列编码的)氨基酸序列。因而,在本发明的语境中,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:235中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:42中显示的氨基酸序列(鼠/小鼠egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:41中显示的dna序列编码的))。或者,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:233中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:42中显示的氨基酸序列(鼠/小鼠egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:41中显示的dna序列编码的))。此外,在本发明的语境中,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:234中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:42中显示的氨基酸序列。此外,在本发明的语境中,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:235中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:44中显示的氨基酸序列(鼠/小鼠egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:43中显示的dna序列编码的))。或者,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:233中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:44中显示的氨基酸序列(鼠/小鼠egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:43中显示的dna序列编码的))。此外,试剂盒可包含或组成为与如seqidno:234中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:44中显示的氨基酸序列。然而,因为人序列是在本发明的语境中最优选的,所以本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:235中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:48中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:47中显示的dna序列编码的))。或者,在本发明的语境中,本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:235中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:50中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:49中显示的dna序列编码的))。而且,本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:233中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:48中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:47中显示的dna序列编码的))。或者,本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:233中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:50中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(如由seqidno:49中显示的dna序列编码的))。此外,本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:234中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:50中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z)。此外,本发明的试剂盒可包含或组成为与如seqidno:234中显示的三价双特异性抗体分子组合的如seqidno:48中显示的氨基酸序列(人egfrviii-cd28-cd3z(如由seqidno:47中显示的dna序列编码的))。而且,本发明的试剂盒的各部分可以在管形瓶或瓶中个别包装或在容器或多容器单元中组合包装。而且,本发明的试剂盒包含(闭合的)袋式细胞温育系统,其中患者细胞(优选如本文中描述的t细胞)可以在gmp(优秀制造规范,如由欧洲委员会在http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm下公布的优秀制造规范指南中描述的)条件下转导和温育。而且,本发明的试剂盒包含(闭合的)袋式细胞温育系统,其中分离的/获得的患者t细胞可以在gmp下转导和温育。而且,在本发明的语境中,试剂盒可还包含编码如本文中描述的融合蛋白的载体和/或编码如本文中上文描述的t细胞受体的核酸分子。本发明的试剂盒可有利地使用,格外用于进行本发明的方法且可以在本文中提到的多种应用中采用,例如作为研究工具或医学工具。试剂盒的制造优选遵循本领域技术人员知道的标准规程。在此语境中,如本文中使用的术语“三价双特异性抗体分子”涉及双特异性抗体分子能够经由一个或两个结合域结合本文中描述的融合蛋白的胞外域,即在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,且能够经由针对在肿瘤细胞的表面上天然发生(即内源表达)的肿瘤特异性抗原的其余结合域诱导靶细胞的消除/裂解。如本文中描述的融合蛋白的胞外域的结合活化该t细胞且经由三价双特异性结合构建物使得它们与肿瘤细胞物理接触。未转导或内源t细胞(例如cd8+t细胞)保持不受三价双特异性结合构建物影响。因而,创造性的三价双特异性抗体分子具有在体内和/或在体外裂解靶细胞(肿瘤细胞)的能力。相应的靶细胞包含表达受到创造性三价双特异性抗体分子的至少一个,优选两个结合域识别的表面分子,即在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的细胞。此类表面分子在本发明的语境中表征。因而,在本发明的语境中,三价双特异性抗体分子只具有三个结合域。这意味着在本发明的语境中术语“包含”并不意味着涵盖具有超过三个结合域的双特异性抗体分子。靶细胞的裂解可通过本领域知道的方法来检测。因而,此类方法格外包含生理学体外测定法。此类生理学测定法可监测细胞死亡,例如通过细胞膜完整性的丧失(例如基于facs的碘化丙啶测定法,锥虫蓝流入测定法,光度测定酶释放测定法(ldh),放射测定51cr释放测定法,荧光测定铕释放和钙黄绿素am释放测定法)。别的测定法包含监测细胞存活力,例如通过光度测定mtt,xtt,wst-1和alamarblue测定法,放射测定3h-thd掺入测定法,测量细胞分裂活性的产克隆测定法,和测量线粒体跨膜梯度的荧光测定罗丹明123测定法。另外,凋亡可例如通过基于facs的磷脂酰丝氨酸暴露测定法,基于elisa的tunel测试,胱天蛋白酶活性测定法(光度测定,荧光测定或基于elisa的)或分析变化的细胞形态(收缩,膜起泡)来监测。如在本发明的语境中使用的术语“结合”限定至少两个“抗原相互作用位点”与彼此的结合(相互作用)。依照本发明,术语“抗原相互作用位点”限定多肽中显示与一种或一组特定抗原的特异性相互作用能力的基序。所述结合/相互作用还理解为限定“特异性识别”。依照此发明的术语“特异性识别”意味着抗体构建物能够与如本文中限定的人靶分子每一种的至少两个氨基酸特异性相互作用和/或结合。抗体能识别,相互作用和/或结合相同靶分子上的不同表位。此术语涉及抗体分子的特异性,即它在如本文中限定的人靶分子的特定区域之间区分的能力。抗原相互作用位点与它的特定抗原的特异性相互作用可导致信号的启动,例如由于诱导抗原的构象的变化,抗原的寡聚化,等。如此,作为它们的一级,二级或三级结构的结果以及所述结构的二级修饰的结果,抗原相互作用位点和抗原的氨基酸序列中的特定基序彼此结合。如依照本发明使用的术语“特异性相互作用”意味着本发明的三价双特异性结合构建物(三价双特异性抗体分子)并不或本质上并不与相似结构的(多)肽交叉反应。因而,本发明的三价双特异性抗体分子与肿瘤标志物,细胞表面标志物,在t细胞中和/或上并不天然发生的抗原特异性结合/相互作用且能够与特定的,选择的其它化合物,抗原,细胞表面标志物,肿瘤标志物,等(在肿瘤细胞的表面上确实天然发生的)相互作用。此类三价双特异性抗体分子的具体例子在本文中下文给出。可测试一组处于调查中的构建物的交叉反应性,例如通过评估所述组的双特异性抗体构建物在常规条件(见例如harlowandlane,antibodies:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress,(1988)和usingantibodies:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress,(1999))下对感兴趣(多)肽以及一些或多或少(结构上和/或功能上)密切相关的(多)肽的结合。只有那些结合感兴趣(多)肽/蛋白但并不或本质上并不结合由与感兴趣(多)肽相同的组织(例如由肿瘤组织的细胞)表达的任何其它(多)肽的构建物(即抗体,(双特异性)scfvs等等)认为是对感兴趣(多)肽/蛋白特异性的且选择用于依照本文中提供的方法的别的研究。这些方法可格外包含结合研究,与结构上和/或功能上密切相关的分子的阻断和竞争研究。这些结合研究还包含facs分析,表面等离振子共振(spr,例如用),分析性超速离心,等温滴定热量测定术,荧光各向异性,荧光光谱术或放射性标记的配体结合测定法。而且,可实施生理学测定法,像细胞毒性测定法和上文提到的测定法。因而,抗原相互作用位点与特定抗原的特异性相互作用的例子可包含配体对它的受体的特异性。所述定义特别包含在结合它的特异性受体后诱导信号的配体的相互作用。相应的配体的例子包含与它的特异性细胞因子受体相互作用/结合的细胞因子。所述定义还特别包含的是抗原相互作用位点对抗原诸如选择蛋白家族,整联蛋白和生长因子(像egf)家族的抗原的结合。所述定义还特别包含的所述相互作用的另一个例子是抗原决定簇(表位)与抗体上的抗原结合位点的相互作用。术语“结合”不仅涉及线性表位而且还可涉及由人靶分子或其部分的两个区域组成的构象表位,结构表位或不连续表位。在此发明的语境中,构象表位通过在一级序列中分开的,当多肽折叠成天然蛋白质时在分子的表面上来到一起的两个或更多个离散氨基酸序列来定义(sela,science166(1969),1365andlaver,cell61(1990),553-536)。此外,术语“结合”在本发明的语境中与术语“相互作用”可互换使用。因而,特异性可通过本领域知道的方法和如本文中描述的方法来实验测定。此类方法包含但不限于western印迹,elisa测试,ria测试,ecl测试,irma测试和肽扫描。术语(ig衍生的)“第一结合域”,(ig衍生的)“第二结合域”或(ig衍生的)“第三结合域”涉及“免疫球蛋白衍生域”,具体涉及抗体分子或其片段,单链抗体,合成的抗体,抗体片段,诸如fab,f(ab2)’,fv或scfv片段等,或任何这些的化学修饰的衍生物。这些抗体分子可衍生自不同物种,或者可以是嵌合起源的。在本发明的语境中(正如所附实施例中例示的),本发明的双特异性抗体分子中包含的所述(ig衍生的)第一和第三域可以是第三(ig衍生的)“结合域”所融合的(单克隆)抗体。本发明的“抗体”具有三个结合域且是双特异性的。抗体可以是全长来自单一物种,或者是嵌合化的或人源化的。对于具有超过两个抗原结合域的抗体,一些结合域可以是同一的,只要蛋白具有针对两种不同抗原的结合域。如在当前申请内使用的术语“三价”表示抗体分子中存在规定数目的结合域。为此,术语“三价”表示双特异性抗体分子中存在三个结合域。三价双特异性抗体分子描述于例如bacacetal.,clin.cancerres,1-12(doi:10.1158/1078-0432.ccr-15-1696),wo2013/026833,wo2014/131712和wo2016/020309。如图9,10和11中例示的,本发明的三价双特异性抗体分子可包含特异性结合第一抗原的全长抗体且包含/组成为特异性结合第二抗原的fab片段。术语“全长抗体”表示由两条“全长抗体重链”和两条“全长抗体轻链”组成的抗体。“全长抗体重链”是以n端至c端方向由抗体重链可变域(vh),抗体恒定重链域1(ch1),抗体铰链区(hr),抗体重链恒定域2(ch2),和抗体重链恒定域3(ch3)(缩写为vh-ch1-hr-ch2-ch3)；和在亚类ige的抗体的情况中任选的抗体重链恒定域4(ch4)组成的多肽。优选地,“全长抗体重链”是以n端至c端方向由vh,ch1,hr,ch2和ch3组成的多肽。“全长抗体轻链”是以n端至c端方向由抗体轻链可变域(vl)和抗体轻链恒定域(cl)(缩写为vl-cl)组成的多肽。抗体轻链恒定域(cl)可以是κ(卡帕)或λ(拉姆达)。两条全长抗体链经由cl域和ch1域之间的和全长抗体重链的铰链区之间的多肽间二硫键连接到一起。典型的全长抗体的例子是天然抗体,像igg(例如igg1和igg2),igm,iga,igd,和ige)。依照本发明的全长抗体可来自单一物种,例如人,或者它们可以是嵌合化或人源化抗体。依照本发明的全长抗体包含两个抗原结合位点,每个由一对vh和vl形成,均特异性结合相同抗原。所述全长抗体的重或轻链的c端表示所述重或轻链的c端处的最后一个氨基酸。如本文中使用的“fab片段”由一条轻链和一条重链的ch1和可变区构成。fab分子的重链不能与另一重链分子形成二硫键。因而,本发明的三价双特异性抗体包括具有经由一个或多个肽接头连接别的抗原结合域,例如单链fv,vh域和或vl域或fab的全长抗体的恒定域结构的抗体。在本发明的一个优选实施方案中,所述全长抗体分子的ch3域可以通过“节-入-穴”技术来改变,该技术以数个实施例详细描述于例如wo96/027011,ridgwayetal.,proteineng.9(1996),617-621。在“节-入-穴”技术中,(全长抗体分子的两条重链的)两个ch3域的相互作用表面可以是“节”而另一是“穴”。引入二硫桥进一步稳定异二聚体(merchantetal.,naturebiotech16(1998),667-681,atwelletal，j.mol.biol.270(1997)，26-35)且提高产率。如此，在本发明的一个方面，如本文中描述的三价双特异性抗体分子可以进一步特征在于全长抗体分子的一条重链的ch3域和全长抗体分子的另一条重链的ch3域每一个在包含抗体ch3域之间的原始界面的界面处相遇；其中改变特征在于(i)一条重链的ch3域有替代，使得在一条重链的ch3域中遇到三价双特异性抗体内的另一条重链的ch3域的原始界面的原始界面内，一个氨基酸残基用具有更大侧链体积的氨基酸残基替换，由此在一条重链的ch3域的界面内生成可放置在另一条重链的ch3域的界面内的空腔中的隆起，且(ii)另一条重链的ch3域有替代，使得在第二ch3域中遇到三价双特异性抗体内的第一ch3域的原始界面的原始界面内,一个氨基酸残基用具有更小侧链体积的氨基酸残基替换,由此在第二ch3域的界面内生成其内可放置第一ch3域的界面内的隆起的空腔。优选地,所述具有更大侧链体积的氨基酸残基选自由甘氨酸(g),精氨酸(r),苯丙氨酸(f),酪氨酸(y),色氨酸(w)组成的组。优选地,所述具有更小侧链体积的氨基酸残基选自由丙氨酸(a),脯氨酸(p)，丝氨酸(s)，苏氨酸(t)，缬氨酸(v)组成的组。在本发明的一个方面，两个ch3域均通过引入半胱氨酸(c)作为每一个ch3域的相应位置中的氨基酸，使得两个ch3域之间的二硫桥能形成来进一步改变。在本发明的一个优选实施方案中，如本文中描述的三价双特异性抗体分子包含“节链”的ch3域中的p329g突变和“穴链”的ch3域中的p329g突变。还可以使用ch3域之间的另外一个链间二硫桥(merchantetal.,naturebiotech16(1998),667-681,atwelletal,j.mol.biol.270(1997),26-35),例如通过将y349c突变引入“节链”的ch3域并将“e356c”或“s354c”突变引入“穴链”的ch3域。在本发明的一个备选实施方案中,如本文中描述的三价双特异性抗体分子经由ch3域中的静电互补联合而联合。静电互补联合技术描述于例如kleinetal.,landesbioscience4(6)(2012),653-663,kitazawaetal.,natmed.18(10)(2012),1570-1574和gunasekerank.etal.,jbiolchem285(25)(2010),19637-19646。要依照本发明采用的三价双特异性抗体分子,抗体片段,抗体衍生物(均是ig衍生的)可以使用本领域知道的常规技术来进一步修饰,例如通过使用氨基酸删除,插入,替代,添加,和/或重组和/或本领域知道的任何其它修饰,或是单独的或是组合的。用于在免疫球蛋白链的氨基酸序列根本的dna序列中引入此类修饰的方法是本领域技术人员公知的；见例如sambrook(1989),见上。术语“ig衍生域”特别涉及包含至少一个cdr的(多)肽构建物。所述ig衍生域的片段或衍生物限定作为上文抗体分子的部分和/或通过化学/生物化学或分子生物学方法修饰的(多)肽。相应的方法是本领域知道的且格外描述于实验室手册(见sambrooketal.,molecularcloning:alaboratorymanual；coldspringharborlaboratorypress,2ndedition(1989)and3rdedition(2001)；gerhardtetal.,methodsforgeneralandmolecularbacteriologyasmpress(1994)；lefkovits,immunologymethodsmanual:thecomprehensivesourcebookoftechniques；academicpress(1997)；golemis，protein-proteininteractions:amolecularcloningmanualcoldspringharborlaboratorypress(2002))。如本文中采用的术语“cdr”涉及本领域公知的“互补决定区”。cdr是免疫球蛋白中决定所述分子的特异性且与特定配体进行接触的部分。cdr是分子的最可变部分且促成这些分子的多样性。每个v域中有三个cdr区,cdr1,cdr2和cdr3。cdr-h描绘可变重链的cdr区而cdr-l涉及可变轻链的cdr区。vh意味着可变重链而vl意味着可变轻链。ig衍生区的cdr区可以如kabat“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,5thedit.nihpublicationno.91-3242u.s.departmentofhealthandhumanservices(1991)；chothiaj.mol.biol.196(1987),901-917或chothianature342(1989),877-883所述来确定。因而,在本发明的语境中,术语“抗体”涉及完整免疫球蛋白分子以及此类免疫球蛋白分子的部分。而且,如上文讨论的,该术语涉及经过修饰和/或改变的抗体分子。该术语还涉及重组或合成生成的/合成的抗体。要注意的是,在本文中限定的第一(ig衍生)域,第二(ig衍生)域和第三(ig衍生)域以外,本发明的三价双特异性抗体分子可包含一个或多个另外的域,例如用于分离和/或制备重组生成的构建物。要注意的是,依照此发明,不仅可修饰与如本文中描述的融合蛋白的胞外域,即在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域特异性相互作用/结合的上文描述的域。还涵盖的是修饰(ig衍生)第一域,(ig衍生)第二域,(ig衍生)第三域和/或连接接头区,例如人源化抗体,cdr嫁接抗体或完全人抗体。“人源化办法”是本领域公知的且特别为抗体分子,例如ig衍生分子描述。术语“人源化”指含有自非人抗体衍生的序列的一些部分的非人(例如鼠)抗体或其片段(诸如fv,fab,fab’,f(ab’),scfvs,或抗体的其它抗原结合部分序列)的人源化形式。人源化抗体包括如下的人免疫球蛋白,其中来自人免疫球蛋白的互补决定区(cdr)的残基用来自具有期望的结合特异性,亲和力和能力的非人物种,诸如小鼠,大鼠或家兔的cdr的残基替换。一般而言,人源化抗体会包含至少一个,一般两个实质性整个如下的可变域,其中所有或实质性所有cdr区对应于非人免疫球蛋白的那些且所有或实质性所有fr区是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗体最佳地还会包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分,典型地是人免疫球蛋白的；格外见jonesetal.,nature321(1986),522-525,presta,curr.op.struct.biol.2(1992),593-596。用于人源化非人抗体的方法是本领域公知的。一般地,人源化抗体具有引入其中的来自非人来源的一个或多个氨基酸,仍然保留抗体的原始结合活性。用于人源化抗体/抗体分子的方法进一步详述于jonesetal.,nature321(1986),522-525；reichmannetal.,nature332(1988),323-327；和verhoeyenetal.,science239(1988),1534-1536。人源化抗体,例如针对epcam的抗体的具体例子是本领域知道,见例如lobuglio,proceedingsoftheamericansocietyofclinicaloncologyabstract(1997),1562和khor,proceedingsoftheamericansocietyofclinicaloncologyabstract(1997),847。因而,在此发明的语境中,特别提供了三价双特异性抗体分子,它们是人源化的且能在药用组合物中成功采用。在本发明的语境中,本文中描述的(人源化)三价双特异性抗体分子能在如本文中限定的试剂盒中采用。在本发明的语境中,三价双特异性抗体分子(ig衍生)结合域包含具有针对在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的特异性的抗原相互作用位点。如本文中使用的,术语“在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域”涉及并入t细胞的,在t细胞中和/或表面上并不天然呈现的且在正常(非转导)t细胞中或上并不(内源)表达的分子。如此,将在t细胞中和/或上并不天然发生的抗原/标志物人工引入t细胞。在本发明的语境中,自如本文中限定的要治疗的受试者分离/获得所述t细胞,优选cd8+t细胞。因而,人工引入且随后在所述t细胞中和/或表面上呈现的这些分子包含对(ig衍生的)结合域,优选抗体,抗体片段或衍生物可及的(在体外或在体内)在t细胞中和/或上并不天然发生的域或表位。在本发明的语境中,这些人工引入的分子在如本文中下文描述的(逆转录病毒)转导之后呈现在所述t细胞中和/或表面上。在本发明的语境中,术语“在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域”指在t细胞中和/或上并不以超过500,550,600,650,700,750,800,850,900,950或1000个抗原分子每个t细胞天然发生/内源表达的信号传导受体的胞外域。如此,信号传导受体的胞外域在t细胞中和/或上并不在正常(非转导)t细胞的群体的超过1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9或2.0‰(promille)中天然发生/内源表达。在t细胞,优选cd8+t细胞中和/或上天然发生的信号传导受体的胞外域的存在和量可通过本领域知道的方法来监测,诸如facs分析,elisa,共焦显微术,分析性hplc等等。这些分子的例子包含非免疫原性蛋白,优选人起源的。或者,所述分子可以本身是功能上惰性的蛋白分子或者会通过本领域知道的基因重组技术变成功能上惰性的(例子会是突变版本的人egfr,如例如如seqidno:152,232,52,76或78(如由seqidno:151，231，51，75或77编码的)中描绘的egfrviii。egfrviii是在成胶质细胞瘤中,和在乳腺,卵巢和肺的癌症中找到的人表皮生长因子受体的一种突变体。突变型受体在它的胞外域中具有删除(lorimeretal.,proc.natl.acad.sciusa93(1996),14815-14820)。非突变型人egfr版本在seqidno:198(如由seqidno:197中显示的dna序列编码的)中描绘。满足上文提到的这些标准的标志物的例子在本文中下文给出且包含但不限于cripto(cryptic家族蛋白),cd(分化簇)家族的成员(非t细胞),egfr,egfrviii,ngfr或tsh-r。在本发明的语境中,本文中描述的三价双特异性抗体分子结合本文中描述的融合蛋白的胞外域,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域。在本发明的语境中,在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域选自由cripto(cryptic家族蛋白),cd(分化簇)家族的成员(非t细胞),egfr,egfrviii,ngfr和tsh-r组成的组。因而,本文中描述的三价双特异性抗体分子与(唯独)在t细胞中和/或上并不天然发生(如它通过术语“非t细胞”提出的)的cd家族的成员,cripto,egfr,egfrviii,ngfr或tsh-r相互作用/结合。在本发明的语境中,本文中描述的三价双特异性抗体分子与在t细胞中和/或表面上并不内源表达(如它通过术语“非t细胞”提出的)的cd家族的成员,cripto,egfr,egfrviii,ngfr或tsh-r相互作用/结合。cripto(cryptic家族蛋白),cd(分化簇)家族的成员(非t细胞),egfr,egfrviii,ngfr或tsh-r的(人)成员的序列在uniprotkb/swiss-prot数据库中可得且可以自http://www.uniprot.org/uniprot/？query＝reviewed％3ayes取得。这些(蛋白质)序列还涉及有注解的经修饰序列。本发明还提供其中使用本文中提供的简要(concise)序列的同源序列,还有遗传等位变体等等的技术和方法。优选地，使用本文中的简要序列的此类“变体”等等。优选地，此类“变体”是遗传变体。技术人员可以容易地推导这些数据库条目(它们还可包含基因组dna以及mrna/cdna的条目)中的这些(蛋白质)序列的相关编码区。例示性地，ngfr的鼠/小鼠序列可以自uniprot数据库条目q9z0w1(条目版本132，序列版本1)获得。ngfr的人序列可以自uniprot数据库条目p08138(条目版本182,序列版本1)获得。如本文中与“在t细胞中和/或上并不天然发生/内源表达的信号传导受体的胞外域”联合使用的术语“cd(分化簇)家族(非t细胞)”指选自由cd9,cd10,cd11,cd12,cd13,cd14,cd15,cd16,cd17,cd18,cd19,cd20,cd21,cd22,cd23,cd24,cd25,cd26,cd27,cd28,cd29,cd30,cd31,cd32,cd33,cd34,cd35,cd36,cd37,cd38,cd39,cd40,cd41,cd43,cd46,cd48,cd49,cd50,cd51,cd54,cd55,cd56,cd57,cd59,cd61,cd63,cd64,cd66,cd67,cd68,cd70,cd72,cd74,cd75,cd76,cd77,cd79,cd81,cd82,cd83,cd84,cd87,cd88,cd89,cd90,cd91,cd92,cd9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wiss-prot数据库条目q6gtx8(条目版本70,序列版本1)获得；(人)cd306(白细胞相关免疫球蛋白样受体2)的序列可以自swiss-prot数据库条目q6iss4(条目版本63,序列版本1)获得；(人)cd309(血管内皮生长因子受体2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p35968(条目版本138,序列版本2)获得；(人)cd312(含有egf样模块的粘蛋白样激素受体样2)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9uhx3(条目版本113,序列版本2)获得；(人)cd314(nkg2-dii型膜内在蛋白)的序列可以自swiss-prot数据库条目p26718(条目版本117,序列版本1)获得；(人)cd315(前列腺素f2受体负调节物)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9p2b2(条目版本98,序列版本2)获得；(人)cd316(免疫球蛋白超家族成员8)的序列可以自swiss-prot数据库条目q969p0(条目版本81,序列版本1)获得；(人)cd317(骨髓基质抗原2)的序列可以自swiss-prot数据库条目q10589(条目版本95,序列版本1)获得；(人)cd318(含有cub域的蛋白1)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9h5v8(条目版本78,序列版本3)获得；(人)cd319(slam家族成员7)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9nq25(条目版本92,序列版本1)获得；(人)cd320(cd320抗原)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9npf0(条目版本86,序列版本1)获得；(人)cd321(连接粘附分子a)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9y624(条目版本124,序列版本1)获得；(人)cd322(连接粘附分子b)的序列可以自swiss-prot数据库条目p57087(条目版本107,序列版本1)获得；(人)cd324(钙粘蛋白-1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p12830(条目版本157,序列版本3)获得；(人)cd325(钙粘蛋白-2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p19022(条目版本118,序列版本4)获得；(人)cd326(上皮细胞粘附分子)的序列可以自swiss-prot数据库条目p16422(条目版本118,序列版本2)获得；(人)cd327(唾液酸结合性ig样凝集素6)的序列可以自swiss-prot数据库条目o43699(条目版本107,序列版本2)获得；(人)cd328(唾液酸结合性ig样凝集素7)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9y286(条目版本111,序列版本1)获得；(人)cd329(唾液酸结合性ig样凝集素8)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9nyz4(条目版本100,序列版本2)获得；(人)cd331(成纤维细胞生长因子受体1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p11362(条目版本169,序列版本3)获得；(人)cd332(成纤维细胞生长因子受体2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p21802(条目版本165,序列版本1)获得；(人)cd333(成纤维细胞生长因子受体3)的序列可以自swiss-prot数据库条目p22607(条目版本161,序列版本1)获得；(人)cd334(成纤维细胞生长因子受体4)的序列可以自swiss-prot数据库条目p22455(条目版本136,序列版本2)获得；(人)cd335(天然细胞毒性触发受体1)的序列可以自swiss-prot数据库条目o76036(条目版本98,序列版本1)获得；(人)cd336(天然细胞毒性触发受体2)的序列可以自swiss-prot数据库条目o95944(条目版本86,序列版本2)获得；(人)cd337(天然细胞毒性触发受体3)的序列可以自swiss-prot数据库条目o14931(条目版本103,序列版本1)获得；(人)cd338(atp结合盒亚家族g成员2)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9unq0(条目版本120,序列版本3)获得；(人)cd339(锯齿蛋白(jagged)-1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p78504(条目版本(条目版本129；序列版本3)获得；(人)cd340(受体酪氨酸蛋白质激酶erbb-2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p04626(条目版本162,序列版本1)获得；(人)cd344(卷曲蛋白(frizzled)-4)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9ulv1(条目版本107,序列版本2)获得；(人)cd349(卷曲蛋白-9)的序列可以自swiss-prot数据库条目o00144(条目版本103,序列版本1)获得；(人)cd350(卷曲蛋白-10)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9ulw2(条目版本100,序列版本1)获得；(人)cd351(高亲和力免疫球蛋白α和免疫球蛋白μfc受体)的序列可以自swiss-prot数据库条目q8wwv6(条目版本65,序列版本1)获得；(人)cd352(slam家族成员6)的序列可以自swiss-prot数据库条目q96du3(条目版本93,序列版本3)获得；(人)cd353(slam家族成员8)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9p0v8(条目版本80,序列版本1)获得；(人)cd354(在髓样细胞上表达的触发受体1)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9np99(条目版本93,序列版本1)获得；(人)cd355(细胞毒性和调节t细胞分子)的序列可以自swiss-prot数据库条目o95727(条目版本81,序列版本2)获得；(人)cd357(肿瘤坏死因子受体超家族成员18)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9y5u5(条目版本103,序列版本1)获得；(人)cd358(肿瘤坏死因子受体超家族成员21)的序列可以自swiss-prot数据库条目o75509(条目版本110,序列版本1)获得；(人)cd360(白介素-21受体)的序列可以自swiss-prot数据库条目q9hbe5(条目版本104,序列版本1)获得；(人)cd361(蛋白evi2b)的序列可以自swiss-prot数据库条目p34910(条目版本87,序列版本2)获得；(人)cd362(黏结蛋白聚糖-2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p34741(条目版本105,序列版本2)获得；(人)cd363(鞘氨醇1-磷酸受体1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p21453(条目版本116,序列版本2)获得；(人)criptic家族蛋白(criptic家族蛋白1-b)的序列可以自swiss-prot数据库条目p0cg36(条目版本12,序列版本1)获得；(人)促甲状腺素受体(tsh-r)的序列可以自swiss-prot数据库条目p16473(条目版本152，序列版本2)获得；或(人)表皮生长因子受体(egfr)的序列可以自swiss-prot数据库条目p00533(条目版本178，序列版本2；(seqidno:198(蛋白质)和197(dna))获得。如上文提到的，上文描述的三价双特异性抗体分子的(ig衍生的)域可包含对细胞表面分子，即在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原具有特异性的抗原相互作用位点。如本文中使用的，术语“在肿瘤细胞的表面上天然发生的细胞表面分子”/“在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原”还表示在肿瘤细胞的表面上呈现的分子。术语“天然发生”涉及在肿瘤细胞的表面上内源表达的分子。术语“细胞表面分子”涉及在细胞的表面上(天然/内源)表达/呈现且包含对如本文中描述的(ig衍生的)三价双特异性抗体的域(在体外或在体内)可及的域或表位的分子。所述细胞表面分子的例子是膜和跨膜蛋白,适应所述蛋白或细胞表面的分子等。因而,在本发明的语境中,所述细胞表面分子是肿瘤特异性标志物。在本发明的语境中,所述肿瘤特异性标志物涉及通常在肿瘤细胞的表面上内源表达的标志物。在此发明的语境中,术语“肿瘤特异性标志物”涉及在肿瘤细胞的表面上天然/内源呈现和/或定位或在肿瘤细胞的表面上遍在表达但只对三价双特异性抗体分子,抗体片段或抗体衍生物的结合可及的分子。如本文中提到的“肿瘤特异性标志物”描述在肿瘤细胞上优先或唯独表达的蛋白。优先意味着在肿瘤上比在正常体细胞上相对更高表达而唯独意味着通过专家知道的蛋白质检测的标准手段在体细胞上没有找到的蛋白在肿瘤细胞上的表达。满足这些标准的蛋白可以例如通过本领域公知的相减或差异表达筛选来鉴定。要得到本发明的疗法方法采用所需要的肿瘤细胞特异性表达的程度可通过其中将表达感兴趣抗原的细胞和对这种抗原特异性的t细胞在一起温育并测定诱导的杀伤的特异性的细胞测定法来评估。“优先表达”指由于由影响此类蛋白的周转的基因扩增，转录上调或mrna稳定化或突变介导的蛋白质过表达，与正常细胞相比在肿瘤细胞上高表达的蛋白。优先还定义在肿瘤细胞上而且还在正常细胞上表达，但其中正常细胞通常对t细胞或抗体诸如人体的免疫特权区不可及的蛋白。另外,在治疗的范围内在肿瘤细胞上表达但在正常细胞上不表达的蛋白落在此定义下,诸如唯独在胚胎发育期间表达的蛋白。“唯独表达”指在治疗过程期间仅仅在肿瘤细胞上找到的蛋白。优选地,此类蛋白展示在细胞表面上且携带在正常细胞上没有找到的在它们的胞外部分中的点突变或删除。类似地,源自脱落酶的肿瘤特异性活性的新表位属于这个范畴。唯独表达还包括唯独在肿瘤上但非在正常细胞上找到的异常糖结构。在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤标志物的例子在本文中下文给出且包含但不限于epcam(上皮细胞粘附分子),msln(间皮素),mcsp(黑素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖),her-1(人表皮生长因子1),her-2(人表皮生长因子2),her-3(人表皮生长因子3),cd20,cd22,cd33,cd52,fms样酪氨酸激酶3(flt-3),叶酸受体1(folr1),人滋养层细胞表面抗原2(trop-2),癌抗原12-5(ca-12-5),人白细胞抗原-抗原d相关的(hla-dr),muc-1(粘蛋白-1),a33-抗原,psma(前列腺特异性膜抗原),psca(前列腺干细胞抗原),运铁蛋白受体,生腱蛋白或碳酸酐酶ix(ca-ix)。因而,在本发明的语境中,本文中描述的三价双特异性抗体分子结合选自由epcam(上皮细胞粘附分子),msln(间皮素),mcsp(黑素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖),her-1(人表皮生长因子1),her-2(人表皮生长因子2),her-3(人表皮生长因子3),cd20,cd22,cd33,cd52,fms样酪氨酸激酶3(flt-3),叶酸受体1(folr1),人滋养层细胞表面抗原2(trop-2),癌抗原12-5(ca-12-5),人白细胞抗原-抗原d相关的(hla-dr),muc-1(粘蛋白-1),a33-抗原,psma(前列腺特异性膜抗原),psca(前列腺干细胞抗原),运铁蛋白受体,生腱蛋白或ca-ix(碳酸酐酶ix)组成的组的在肿瘤细胞的表面上天然发生的抗原/标志物。epcam(上皮细胞粘附分子),msln(间皮素),mcsp(黑素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖),her-1(人表皮生长因子1),her-2(人表皮生长因子2),her-3(人表皮生长因子3),cd20,cd22,cd33,cd52,fms样酪氨酸激酶3(flt-3),叶酸受体1(folr1),人滋养层细胞表面抗原2(trop-2),癌抗原12-5(ca-12-5),人白细胞抗原-抗原d相关的(hla-dr),muc-1(粘蛋白-1),a33-抗原,psma(前列腺特异性膜抗原),psca(前列腺干细胞抗原),运铁蛋白受体,生腱蛋白或ca-ix(碳酸酐酶ix)的(人)成员的序列在uniprotkb/swiss-prot数据库中可得且可以自http://www.uniprot.org/uniprot/？query＝reviewed％3ayes取得。这些(蛋白质)序列还涉及有注解的经修饰序列。本发明还提供其中使用本文中提供的简要序列的同源序列,还有遗传等位变体等等的技术和方法。优选地,使用本文中的简要序列的此类“变体”等等。优选地,此类“变体”是遗传变体。技术人员可以容易地推导这些数据库条目(它们可还包含基因组dna以及mrna/cdna的条目)中的这些(蛋白质)序列的相关编码区。(人)epcam(上皮细胞粘附分子)的序列可以自swiss-prot数据库条目p16422(条目版本117,序列版本2)获得；(人)msln(间皮素)的序列可以自uniprot条目号q13421(版本号132获得；序列版本2)；seqidno:(149(dna)和150(蛋白质)获得；(人)fms样酪氨酸激酶3(flt-3)的序列可以自swiss-prot数据库条目p36888(主要可引用登录号)或q13414(次要登录号)及版本号165和序列版本2获得；(人)mcsp(黑素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖)的序列可以自uniprot条目号q6uvk1(版本号118；序列版本2)获得；(人)叶酸受体1(folr1)的序列可以自uniprot条目号p15328(主要可引用登录号)或q53ew2(次要登录号)及版本号153和序列版本3获得；(人)滋养层细胞表面抗原2(trop-2)的序列可以自uniprot条目号p09758(主要可引用登录号)或q15658(次要登录号)及版本号172和序列版本3获得；(人)psca(前列腺干细胞抗原)的序列可以自uniprot条目号o43653(主要可引用登录号)或q6uw92(次要登录号)及版本号134和序列版本1获得；(人)her-1(表皮生长因子受体1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p00533(条目版本177,序列版本2)获得；(人)her-2(表皮生长因子2)的序列可以自swiss-prot数据库条目p04626(条目版本161,序列版本1)获得；(人)her-3(表皮生长因子3)的序列可以自swiss-prot数据库条目p21860(条目版本140,序列版本1)获得；(人)cd20(b淋巴细胞抗原cd20)的序列可以自swiss-prot数据库条目p11836(条目版本117,序列版本1)获得；(人)cd22(b淋巴细胞抗原cd22)的序列可以自swiss-prot数据库条目p20273(条目版本135,序列版本2)获得；(人)cd33(b淋巴细胞抗原cd33)的序列可以自swiss-prot数据库条目p20138(条目版本129,序列版本2)获得；(人)ca-12-5(粘蛋白16)的序列可以自swiss-prot数据库条目q8wxi7(条目版本66,序列版本2)获得；(人)hla-dr的序列可以自swiss-prot数据库条目q29900(条目版本59,序列版本1)获得；(人)muc-1(粘蛋白-1)的序列可以自swiss-prot数据库条目p15941(条目版本135,序列版本3)获得；(人)a33(细胞表面a33抗原)的序列可以自swiss-prot数据库条目q99795(条目版本104,序列版本1)获得；(人)psma(前列腺特异性膜抗原)的序列可以自swiss-prot数据库条目q04609(条目版本133,序列版本1)获得；(人)运铁蛋白受体的序列可以自swiss-prot数据库条目q9up52(条目版本99,序列版本1)和p02786(条目版本152,序列版本2)获得；(人)生腱蛋白的序列可以自swiss-prot数据库条目p24821(条目版本141,序列版本3)获得；或(人)ca-ix(碳酸酐酶ix)的序列可以自swiss-prot数据库条目q16790(条目版本115,序列版本2)获得。本文中提供的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)在医学背景中特别有用。例如,恶性疾病可以用本文中描述的三价双特异性抗体分子来治疗。在本发明的语境中,恶性疾病可以是上皮,内皮或间皮起源的癌症/癌或血液的癌症。在本发明的语境中,癌症/癌选自由胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢(ovarian)癌,皮肤癌,口腔癌,胃癌,宫颈癌,b和t细胞淋巴瘤,髓样白血病,卵巢(ovarial)癌,白血病,淋巴细胞性白血病,鼻咽癌,结肠癌,前列腺癌,肾细胞癌,头和颈癌,皮肤癌(黑素瘤),生殖泌尿道癌,例如睾丸癌,卵巢癌,内皮癌,宫颈癌和肾癌,胆管癌,食管癌,唾液腺癌和甲状腺癌或其它肿瘤性疾病像血液学肿瘤,胶质瘤,肉瘤或骨肉瘤组成的组。本文中提供的分子或构建物(即本文中描述的双特异性抗体分子)在医学背景中特别有用。例如,肿瘤性疾病和/或淋巴瘤可以用针对这些医学适应证的双特异性构建物来治疗。三价双特异性抗体/分子的适应证通过肿瘤抗原的表达来给出。在实体中表达的肿瘤抗原实际上可以与任何上文提到的t细胞标志物(代表在肿瘤细胞的表面上天然发生/内源表达的抗原)组合。例如,胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌可以用针对(人)epcam(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域之一的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。因而,在本发明的语境中,三价双特异性抗体构建物针对epcam,优选人epcam,且进一步包含一个或两个与之相互作用/结合/针对cripto的结合域,可用于治疗胃肠癌,例如胃肠起源的腺癌。如此,在本发明的语境中,三价双特异性抗体构建物/分子经由一个结合域针对epcam,优选人epcam,且包含两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域。在本发明的一个备选实施方案中,三价双特异性抗体分子还可以以这样一种方式设计,即它经由两个结合域针对epcam,优选人epcam,且一个结合域针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对her1,优选人her1(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。这意味着胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌可以用经由两个结合域针对her1,优选人her1(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。或者,胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌可以用经由一个结合域针对her1,优选人her1(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。而且,胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对mcsp,优选人mcsp(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对folr1,优选人folr1(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对trop-2,优选人trop-2(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对psca,优选人psca(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对egfrviii,优选人egfrviii(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对msln,优选人msln(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌可以用经由一个或两个结合域针对her2,优选人her2(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃癌和/或肺癌可以用经由一个或两个结合域针对her3,优选人her3(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。b细胞淋巴瘤和/或t细胞淋巴瘤可以用经由一个或两个结合域针对cd20,优选人cd20(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。b细胞淋巴瘤和/或t细胞淋巴瘤可以用经由一个或两个结合域针对cd22,优选人cd22(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。髓样白血病可以用经由一个或两个结合域针对cd33,优选人cd33(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性构建物来治疗。卵巢癌,肺癌,乳腺癌和/或胃肠癌可以用经由一个或两个结合域针对ca12-5,优选人ca12-5(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,白血病和/或鼻咽癌可以用经由一个或两个结合域针对hla-dr,优选人hla-dr(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,肺癌和/或胰腺癌可以用经由一个或两个结合域针对muc-1,优选人muc-1(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。结肠癌可以用经由一个或两个结合域针对a33,优选人a33(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。前列腺癌可以用经由一个或两个结合域针对psma,优选人psma(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌可以用经由一个或两个结合域针对运铁蛋白受体,优选人运铁蛋白受体(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。胰腺癌,肺癌和/或乳腺癌可以用经由一个或两个结合域针对运铁蛋白受体,优选人运铁蛋白受体(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。肾癌可以用经由一个或两个结合域针对ca-ix,优选人ca-ix(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)来治疗。还如所附实施例中例示的,作为本发明的概念的证据,本发明的特异性三价双特异性抗体分子包含上文限定的与之相互作用/针对/结合人egfrviii的第一和第二(ig衍生的)域和与之相互作用/针对/结合鼠epcam的第二(ig衍生的)域(见图9)。而且,图10例示本发明的一种特异性三价双特异性抗体分子,其包含上文限定的与之相互作用/针对/结合人egfrviii的第一和第二(ig衍生的)域和与之相互作用/针对/结合人msln的第二(ig衍生的)域。此外,图11例示本发明的一种特异性三价双特异性抗体分子,其包含上文限定的与之相互作用/针对/结合人egfrviii的第一和第二(ig衍生的)域和与之相互作用/针对/结合人mcsp的第二(ig衍生的)域。可通过使用针对egfrviii和epcam的三价双特异性抗体,通过使用针对egfrviii和msln的三价双特异性抗体,或通过使用针对egfrviii和mcsp的三价双特异性抗体分子来治疗的疾病包括胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,成胶质细胞瘤和/或口腔癌。上皮细胞粘附分子(epcam,还称作17-1a抗原,ksa,egp40,ga733-2,ks1-4或esa)是一种314个氨基酸的40kda膜整合糖蛋白,具有某些上皮中和许多人癌上的特异性表达(综述见balzar,j.mol.med.(1999),77,699-712)。epcam是经由鼠单克隆抗体17-1a/edrecolomab对它的识别而发现和随后克隆的(goettlinger,intjcancer38(1986),47-53和simon,proc.natl.acad.sci.usa87(1990),2755-2759)。epcam用来以定向且高度有序的方式粘附上皮细胞(litvinov,jcellbiol.139(1997),1337-1348)。上皮细胞一旦恶性转化,快速生长的肿瘤细胞放弃上皮的高细胞秩序。因而,epcam的表面分布变成更少受到约束且该分子变成更好地在肿瘤细胞上暴露且在肿瘤细胞的表面上对抗体,抗体片段或抗体衍生物结合可及。由于它们的上皮细胞起源,来自大多数癌的肿瘤细胞仍然在它们的表面上表达epcam。在体内,epcam的表达与升高的上皮增殖有关且与细胞分化负相关(综述见balzar,j.mol.med.77(1999),699-712)。本质上对所有重大癌看到epcam的表达(综述见balzar,j.mol.med.77(1999),699-712或格外记录于debree,nuclmedcommun.15(1994),613-27；zhang,clincancerres.4(1998),295-302)。因为它的广泛表达,epcam称作“泛癌”抗原。在许多情况中,观察到肿瘤细胞表达epcam至比它们的亲本上皮或所述癌症的更低攻击性形式高得多的程度。例如,升高的epcam表达代表前列腺癌的发生中的一个早期事件(poczatek,j.urol.162(1999),1462-1644)。另外,在宫颈的大多数鳞和腺癌二者中,强epcam表达与升高的增殖和终末分化的标志物的消失有关(litvinov,am.j.pathol.148(1996),865-75)。在乳腺癌中,epcam在肿瘤细胞上的过表达是存活的一项预测器(gastl,lancet356(2000),1981-1982)。epcam是检测罹患头,颈和肺的鳞状细胞癌的患者中播散性肿瘤细胞的一项标志物(chaubal,anticancerres.19(1999),2237-2242和piyathilake,hum.pathol.31(2000),482-487)。如在表皮,口腔,会厌,咽,喉和食管中找到的,正常鳞状上皮并不显著表达epcam(quak,hybridoma9(1990),377-387)。已经显示epcam在大多数原发性，转移性，和播散性nsclc(非小细胞肺癌细胞(passlick，intjcancer87(2000)，548-552))上,在胃和胃-食管连接腺癌上(martin，j.clin.pathol.52(1999)，701-4)和在自结肠直肠，胰腺癌和乳腺癌衍生的细胞系中(szala,proc.natl.acad.sci.usa87(1990),3542-6和packeisen，hybridoma18(1999)，37-40)表达。如所附实施例中例示性显示的,作为本发明的概念的证据,构建了三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”,“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”),其包含一个与之相互作用/针对/结合人egfrviii的域和两个与之相互作用/针对/结合鼠epcam的域。三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-epcam”的序列(氨基酸和cdna)在下文表1和2中显示。表1:表2:而且,如图10中例示的,作为本发明的概念的别的证据,构建了三价双特异性抗体“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala,petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”),其包含与之相互作用/针对/结合人msln的两个域和与之相互作用/针对/结合人egfrviii的一个域。三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-msln”的序列(氨基酸和dna)在表3和4中显示。表3:表4:而且,如图11中例示的,作为本发明的概念的别的证据,构建了三价双特异性抗体“bsabegfrviii-mcsp”(seqidno:234,其包含/组成为质粒“mr1.1egfrviiivh-ck-(g4s)2mcspm4-3vhch1eefc节pglala,petr16621”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“mcspml2vlckrk,petr16619”和“mcspm4-3vhch1eefc穴pglalahyrf,petr16618”),其包含两个与之相互作用/针对/结合人mcsp的域和一个与之相互作用/针对/结合人egfrviii的域。三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-mcsp”的序列(氨基酸和dna)在表5和6中显示。表5:表6:本发明还提供一种或多种编码本发明的三价双特异性抗体分子的核酸分子。本发明还涵盖的是一种或多种编码本发明的融合蛋白的核酸分子。术语“核酸分子”涉及由多核苷酸包含的碱基的序列,包含基于嘌呤和嘧啶的碱基,由此所述碱基代表核酸分子的一级结构。在本文中,术语“核酸分子”包括dna,cdna,基因组dna,rna,合成形式的dna和包含两个或更多个这些分子的混合聚合物。另外,术语“核酸分子”包括有义和反义链二者。此外,本文中描述的“核酸分子”可含有非天然的或衍生化的核苷酸碱基,如本领域技术人员会容易领会的。例示性的编码本发明的融合蛋白的核酸分子在seqidno:41,43,45,47,49或119中显示。而且,例示性的本发明的三价双特异性抗体分子的重和/或轻链的核酸分子编码区在seqidno:1,3,5,7(见表1和2),seqidno:21,23,25,27(见表3和4)和seqidno:207,209,211和213(见表5和6)中显示。本发明的核酸分子可以在调节序列的控制下。例如,可采用启动子,转录增强子和/或容许诱导本发明的融合蛋白表达的序列。在本发明的语境中,核酸分子在组成性或诱导型启动子控制下表达。合适的启动子是例如cmv启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),ubc启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),pgk(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),ef1a启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),cagg启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),sv40启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),copia启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),act5c启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),tre启动子(qinetal.,plosone5(5)(2010),e10611),oct3/4启动子(changetal.,moleculartherapy9(2004),s367-s367(doi:10.1016/j.ymthe.2004.06.904)),或nanog启动子(wuetal.,cellres.15(5)(2005),317-24)。术语“调节序列”指实现与它们连接的编码序列表达所必需的dna序列。此类控制序列的性质取决于宿主生物体而不同。在原核生物中,控制序列一般包括启动子,核糖体结合位点,和终止子。在真核生物中,一般控制序列包括启动子,终止子,和一些情况中的增强子,反式激活蛋白或转录因子。术语“控制序列”意图最低限度包括其存在是表达所必需的所有构件,而且还可包括另外的有利的构件。所述核酸分子可以是重组生成的单独地或组合地包含任何上述核酸分子的嵌合核酸分子。在本发明的语境中,核酸分子是载体的部分。本发明因此还涉及包含本发明中描述的核酸分子的载体。在本文中术语“载体”涉及能在它所导入的宿主细胞中(即在经转导细胞中)自主复制的环形或线性核酸分子。许多合适的载体是分子生物学技术人员知道,其选择会取决于期望的功能且包括质粒,粘粒,病毒,噬菌体和遗传工程中常规使用的其它载体。可使用本领域技术人员公知的方法来构建各种质粒和载体；见例如sambrook等人(见上文)和ausubel,currentprotocolsinmolecularbiology,greenpublishingassociatesandwileyinterscience,n.y.(1989),(1994)中描述的技术。或者,本发明的多核苷酸和载体可重建入脂质体,用于投递至靶细胞。如下文进一步详细讨论的,使用克隆载体来分离各dna序列。在需要表达特定多肽的情况中,可将有关序列转移入表达载体。典型的克隆载体包括pbluescriptsk,pgem,puc9,pbr322,pga18和pgbt9。典型的表达载体包括ptre,pcal-n-ek,pesp-1,pop13cat。本发明还涉及包含如下核酸分子的载体,该核酸分子是与所述编码本文中限定的三价双特异性抗体构建物(分子)的核酸分子可操作连接的调节序列。在本发明的语境中,载体可以是多顺反子的。如所附实施例中显示的,可以在至少三种不同核酸分子上表达三价双特异性抗体分子,其中每一种核酸分子与调节序列可操作连接。此类调节序列(控制元件)是技术人员知道的且可包括启动子,剪接盒,翻译起始密码子,翻译和插入位点,用于将插入物引入载体。在本发明的语境中,所述核酸分子与所述容许真核或原核细胞中的表达的表达控制序列可操作连接。涵盖的是所述载体是包含编码本文中限定的三价双特异性抗体构建物(分子)的核酸分子的表达载体。术语“调节序列”指实现与它们连接的编码序列表达所必需的dna序列。此类控制序列的性质取决于宿主生物体而不同。在原核生物中,控制序列一般包括启动子,核糖体结合位点,和终止子。在真核生物中,一般控制序列包括启动子,终止子,和一些情况中的增强子,反式激活蛋白或转录因子。术语“控制序列”意图最低限度包括其存在是表达所必需的所有构件,而且还可包括另外的有利的构件。术语“可操作连接”指如下的并列,其中如此描述的构件处于允许它们以它们的预定方式发挥功能的关系的。与编码序列“可操作连接”的控制序列以这样一种方式连接,即在与控制序列相容的条件下实现编码序列的表达。在控制序列是启动子的情况中,对技术人员显而易见的是优选使用双链核酸。在本发明的语境中,所述载体是表达载体(s)。“表达载体”是可用于转化所选择的宿主及提供编码序列在所选择的宿主中的表达的构建物。表达载体可以是例如克隆载体,二元载体或整合型载体。表达优选包含核酸分子转录成可翻译mrna。确保原核生物和/或真核细胞中的表达的调节元件是本领域技术人员公知的。在真核细胞的情况中,它们包含正常情况下确保转录起始的启动子和任选的确保转录终止及稳定转录物的poly-a信号。可能的允许原核宿主细胞中的表达的调节元件包含例如大肠杆菌中的pl,lac,trp或tac启动子,而允许真核宿主细胞中的表达的调节元件的例子是酵母中的aox1或gal1启动子或cmv,sv40,rsv启动子(劳斯肉瘤病毒),cmv增强子,sv40增强子或哺乳动物和其它动物细胞中的珠蛋白内含子。在负责转录起始的元件以外,此类调节元件还可包含多核苷酸下游的转录终止信号,诸如sv40-poly-a位点或tk-poly-a位点。而且,取决于所使用的表达系统,能够将多肽指引至细胞隔室或将它分泌入培养基的前导序列可添加至所述核酸序列的编码序列且是本领域公知的；还见例如所附实施例。前导序列以适宜相与翻译,起始和终止序列装配,而且优选地,前导序列能够指引所翻译的蛋白质或其部分分泌入周质空间或胞外培养基。任选地,异源序列可编码融合蛋白，其包括给予期望特征的n端鉴定肽，例如所表达的重组产物的稳定化或简化纯化；见上文。在此语境中，合适的表达载体是本领域知道的，诸如okayama-bergcdna表达载体pcdv1(pharmacia)，pcdm8，prc/cmv，pcdna1，pcdna3(in-vitrogene)，pef-dhfr，pef-ada或pef-neo(raumetal.,cancerimmunolimmunother50(2001),141-150)或psport1(gibcobrl)。在本发明的语境中,表达控制序列会是能够转化或转染真核宿主细胞的载体中的真核启动子系统,但是还可使用原核宿主的控制序列。一旦载体已经导入适宜的宿主，在适合于核苷酸序列高水平表达的条件下维持宿主，而且在期望时，可继以本发明的多肽的收集和纯化；见例如所附实施例。可用来表达细胞周期相互作用蛋白的一种备选表达系统是昆虫系统。在一种此类系统中，使用苜蓿银纹夜蛾(autographacalifornica)核型多角体病毒(acnpv)作为载体在草地贪夜蛾(spodopterafrugiperda)细胞中或在粉夜蛾(trichoplusia)幼虫中表达外来基因。所述核酸分子的编码序列可克隆入病毒的非必需区，诸如多角体蛋白基因且置于多角体蛋白启动子控制下。所述编码序列的成功插入会使得多角体蛋白基因失活及生成缺乏外壳蛋白外壳的重组病毒。然后使用重组病毒感染其中表达本发明的蛋白的草地贪夜蛾细胞或粉夜蛾幼虫(smith,j.virol.46(1983),584；engelhard，proc.nat.acad.sci.usa91(1994)，3224-3227)。另外的调节元件可包括转录以及翻译增强子。有利的是，上文描述的本发明的载体包含可选择和/或可打分标志物。对于选择经转化细胞和例如植物组织和植株有用的可选择标志物基因是本领域技术人员公知的且包含例如抗代谢物抗性，作为针对赋予对甲氨蝶呤的抗性的dhfr(reiss，plantphysiol.(lifesci.adv.)13(1994)，143-149)，赋予对氨基糖苷新霉素，卡那霉素和巴龙霉素的抗性的npt(herrera-estrella，emboj.2(1983),987-995)和赋予对潮霉素的抗性的hygro(marsh,gene32(1984),481-485)的选择的基础。另外的可选择基因已有描述,即容许细胞利用吲哚代替色氨酸的trpb；容许细胞利用组胺醇(histinol)代替组氨酸的hisd(hartman,proc.natl.acad.sci.usa85(1988),8047)；容许细胞利用甘露糖的甘露糖-6-磷酸异构酶(wo94/20627)和赋予对鸟氨酸脱羧酶抑制剂2-(二氟甲基)-dl-鸟氨酸dfmo的抗性的odc(鸟氨酸脱羧酶)(mcconlogue,1987,in:currentcommunicationsinmolecularbiology,coldspringharborlaboratoryed.)或来自土曲霉(aspergillusterreus)的赋予对杀稻瘟素s的抗性的脱氨酶(tamura,biosci.biotechnol.biochem.59(1995),2336-2338)。有用的可打分标志物也是本领域技术人员知道的且是可商购的。有利的是,所述标志物是编码萤光素酶(giacomin,pl.sci.116(1996),59-72；scikantha,j.bact.178(1996),121),绿色荧光蛋白(gerdes,febslett.389(1996),44-47)或β-葡糖醛酸糖苷酶(jefferson,emboj.6(1987),3901-3907)的基因。这个实施方案对于简单且快速筛选含有所述载体的细胞,组织和生物体是特别有用的。如上文描述的,所述核酸分子可单独或作为载体的部分使用,在细胞中表达所编码的三价双特异性构建物,用于例如纯化,还有基因疗法目的,优选与经转导t细胞组合。将含有编码上文描述的任一种三价双特异性抗体分子的dna序列的核酸分子或载体导入细胞,继而生成感兴趣多肽。基于通过离体或体内技术将治疗性基因导入细胞的基因疗法是基因转移的最重要应用之一。用于体外或体内基因疗法的方法或基因投递系统中的合适的载体,方法或基因投递系统在文献中有描述且是本领域技术人员知道的；见例如giordano,naturemedicine2(1996),534-539；schaper,circ.res.79(1996),911-919；anderson,science256(1992),808-813；verma,nature389(1994),239；isner,lancet348(1996),370-374；muhlhauser,circ.res.77(1995),1077-1086；onodera,blood91(1998),30-36；verma,genether.5(1998),692-699；nabel,ann.n.y.acad.sci.811(1997),289-292；verzeletti,hum.genether.9(1998),2243-51；wang,naturemedicine2(1996),714-716；wo94/29469；wo97/00957；us5,580,859；us5,589,466；或schaper,currentopinioninbiotechnology7(1996),635-640。可设计用于直接或经由脂质体或病毒载体(例如腺病毒,逆转录病毒)导入细胞的所述核酸分子和载体。在本发明的语境中,所述细胞是种系细胞,胚胎细胞,或卵细胞或自其衍生的,最优选所述细胞是干细胞。胚胎干细胞的一个例子可以格外是如nagy,proc.natl.acad.sci.usa90(1993),8424-8428中描述的干细胞。依照上文,本发明涉及衍生包含编码本文中限定的双特异性抗体构建物的多肽序列的核酸分子的遗传工程中常规使用的载体,特别是质粒,粘粒和噬菌体的方法。在本发明的语境中,所述载体是表达载体和/或基因转移或打靶载体。可使用自病毒,诸如逆转录病毒,牛痘病毒,腺伴随病毒,疱疹病毒,或牛乳头状瘤病毒衍生的表达载体将所述多核苷酸或载体投递入靶定细胞群。可使用本领域技术人员公知的方法来构建重组载体；见例如sambrook等人(见上文),ausubel(1989,见上文)或其它标准教科书中描述的技术。或者,可以将所述核酸分子和载体重建入脂质体以投递至靶细胞。可通过公知方法将含有本发明的核酸分子的载体转移入宿主细胞,随细胞宿主的类型而变化。例如,氯化钙转染常常用于原核细胞,而磷酸钙处理或电穿孔可用于其它细胞宿主；见sambrook,见上文。所述载体格外可以是pef-dhfr,pef-ada或pef-neo。载体pef-dhfr,pef-ada和pef-neo在本领域中已有描述,例如macketal.proc.natl.acad.sci.usa92(1995),7021-7025和raumetal.cancerimmunolimmunother50(2001),141-150。本发明还提供经如本文中描述的载体转化或转染的宿主。所述宿主可通过将至少一种上文描述的载体或至少一种上文描述的核酸分子导入宿主来生成。宿主中所述至少一种载体或至少一种核酸分子的存在可介导编码上文描述的三价双特异性抗体分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)的基因的表达。本发明的载体可以是多顺反子的。在本发明的三价双特异性抗体分子的表达的情况中,轻链的重复可容许相对于其中轻链编码区与重链编码区在宿主细胞中以1:1比率存在的情况改良的完整三价双特异性抗体分子的装配和/或表达。如此,本发明提供其中轻链构件与重链构件的编码区比率是1:1或大于1:1的构建物和方法。例如,在一个实施方案中,轻链构件与重链构件的比率是2:1或大于2:1,例如3:1,3:2,4:1或大于4:1。在本发明的三价双特异性抗体分子包含改变的ch3域的情况中,可以以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。导入宿主的所描述的核酸分子或载体可整合入宿主的基因组,或者它可在染色体外维持。宿主可以是任何原核或真核细胞。术语“原核生物”意图包括能用dna或dna或rna分子转化,转导或转染来表达本发明的蛋白的所有细菌。原核宿主可包括革兰氏阴性以及革兰氏阳性细菌,诸如例如大肠埃希氏菌/大肠杆菌(e.coli),鼠伤寒沙门氏菌(s.typhimurium),粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)和枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)。术语“真核”意图包括酵母,高等植物,昆虫和优选哺乳动物细胞。取决于重组生成规程中采用的宿主,由本发明的多核苷酸编码的蛋白可以是糖基化的或非糖基化的。尤其优选的是含有本发明的多肽和与之遗传融合的n端flag标签和/或c端his标签的编码序列的质粒或病毒的用途。优选地,所述flag标签的长度是约4至8个氨基酸,最优选8个氨基酸。可使用本领域普通技术人员普遍知道的任何技术使用上文描述的多核苷酸转化或转染宿主。而且,用于在例如哺乳动物细胞和细菌中制备融合的,可操作连接的基因和表达它们的方法是本领域公知的(sambrook,见上文)。在本发明的语境中,宿主(细胞)是细菌,昆虫,真菌,植物或动物细胞。特别涵盖的是所述宿主可以是哺乳动物细胞,更加优选人细胞或人细胞系。特别优选的宿主细胞包含hek293,cho细胞,cos细胞,骨髓瘤细胞系像sp2/0或ns/0。正如所附实施例中例示的,特别优选的是hek293细胞和cho细胞作为宿主。本发明如此涉及一种用于生成上文描述的三价双特异性抗体分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)的方法,其包含在容许三价双特异性抗体分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)表达的条件下培养本发明的细胞和/或宿主细胞并自细胞和/或培养培养基回收分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)。经转化宿主可以在发酵罐生长并依照本领域知道的技术培养以实现最佳细胞生长。然后可以自生长培养基分离本发明的多肽。例如微生物表达的本发明的多肽的分离和纯化可以通过任何常规手段,诸如例如制备性层析分离和免疫学分离,诸如那些牵涉使用针对例如本发明的多肽的标签的单克隆或多克隆抗体的或如所附实施例中描述的。而且,本发明提供一种组合物(药物),其包含一种或多种如本文中限定的三价双特异性(单克隆)抗体分子或一种或多种如通过上文公开的方法生成的(人)三价双特异性抗体分子,一种或多种编码本发明的三价双特异性抗体分子的核酸分子,一种或多种载体或包含如本文中描述的融合蛋白的经转导t细胞。在本发明的语境中,所述组合物是药用组合物,其进一步包含任选的合适的载剂,稳定剂和/或赋形剂的配制剂。而且,本发明提供一种或多种如本文中上文限定的三价双特异性抗体分子,供作为药物使用,其中所述三价双特异性抗体分子要在施用包含如本文中描述的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用且其中所述t细胞是自要治疗的受试者获得的。在本发明的语境中,提供了一种药用组合物/药物,其包含如本文中限定的上文三价双特异性抗体分子,要与包含如本文中描述的融合蛋白的经转导t细胞组合施用,其中所述双特异性抗体分子要在施用包含在t细胞中或上并不天然发生的抗原的经转导t细胞之前,同时或之后施用且其中所述t细胞是自要治疗的受试者获得的。在本发明的语境中,用编码如本文中上文限定的融合蛋白的核酸分子和/或用包含此类核酸分子的载体转导t细胞。在用本文中限定的融合蛋白转染t细胞的语境中,术语“载体”涉及能在已经接受它导入的宿主细胞中(即在经转导细胞中)自主复制的环形或线性核酸分子。如本文中使用的“载体”特别指质粒,粘粒,病毒,噬菌体和遗传工程中常常使用的其它载体。在一个优选实施方案,本发明的载体适合于转化细胞,优选t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,最优选cd8+t细胞。因而,在本发明的一个方面,如本文中提供的载体是表达载体。表达载体在文献中已有广泛描述。特别地,本文中提供的载体优选包含重组多核苷酸(即编码本发明的融合蛋白的核酸分子)以及与要表达的核苷酸序列可操作连接的表达控制序列。如本文中提供的载体优选进一步包含启动子。本文中描述的用于转导t细胞的载体还可包含选择标志物基因和复制起点,确保宿主(即经转导细胞)中的复制。此外,本文中提供的用于转导t细胞的载体还可包含转录终止信号。启动子和终止信号之间优选有至少一种限制性位点或多接头,能够插入期望要表达的核酸分子(例如编码本发明的融合蛋白的核酸分子)。技术人员知道如何能实施此类插入。适合包含本发明的核酸分子以形成本发明的载体来转染t细胞的载体的例子是本领域知道的。例如,在本发明的语境中,合适的载体包括并入本发明的核酸分子(即编码本发明的融合蛋白的核酸分子)的粘粒,质粒(例如裸的或包含在脂质体中的)和病毒(例如慢病毒,逆转录病毒,腺病毒,和腺伴随病毒)。优选地,本发明的载体是病毒载体。更加优选地,本发明的载体是慢病毒载体,而且甚至更加优选地,本发明的载体是逆转录病毒载体(例如pmp71载体)。因而,在本发明的语境中,载体是慢病毒载体或逆转录病毒载体。本发明的载体容许编码本发明的融合蛋白的核酸分子的组成性或条件性表达。在此语境中,适合于本发明的融合蛋白表达的逆转录病毒载体是本领域知道的,诸如samencmv/sra(clayetal.,j.immunol.163(1999),507-513),lzrs-id3-ihres(heemskerketal.,j.exp.med.186(1997),1597-1602),felv(neiletal.,nature308(1984),814-820),sax(kantoffetal.,proc.natl.acad.sci.usa83(1986),6563-6567),pdol(desiderio,j.exp.med.167(1988),372-388),n2(kasidetal.,proc.natl.acad.sci.usa87(1990),473-477),lnl6(tiberghienetal.,blood84(1994),1333-1341),pzipneo(chenetal.,j.immunol.153(1994),3630-3638),lasn(mullenetal.,hum.genether.7(1996),1123-1129),pg1xsna(tayloretal.,j.exp.med.184(1996),2031-2036),lcnx(sunetal.,hum.genether.8(1997),1041-1048),sfg(gallardoetal.,blood90(1997),lxsn(sunetal.,hum.genether.8(1997),1041-1048),sfg(gallardoetal.,blood90(1997),952-957),hmb-hb-hu(vieillardetal.,proc.natl.acad.sci.usa94(1997),11595-11600),pmv7(cochloviusetal.,cancerimmunol.immunother.46(1998),61-66),pstitch(weitjensetal.,genether5(1998),1195-1203),plzr(yangetal.,hum.genether.10(1999),123-132),pbag(wuetal.,hum.genether.10(1999),977-982),rkat.43.267bn(gilhametal.,j.immunother.25(2002),139-151),plgsn(engelsetal.,hum.genether.14(2003),1155-1168),pmp71(engelsetal.,hum.genether.14(2003),1155-1168),pgcsam(morganetal.,j.immunol.171(2003),3287-3295),pmsgv(zhaoetal.,j.immunol.174(2005),4415-4423),或pmx(dewitteetal.,j.immunol.181(2008),5128-5136)。而且,在本发明的语境中,适合于表达本发明的融合蛋白的慢病毒载体是例如pl-sin慢病毒载体(hottaetal.,natmethods.6(5)(2009),370-376),p156rrl-sinppt-cmv-gfp-pre/nhei(campeauetal.,plosone4(8)(2009),e6529),pcmvr8.74(addgene目录no.:22036),fugw(loisetal.,science295(5556)(2002),868-872),plvx-ef1(addgene目录no.:64368),plve(brungeretal.,procnatlacadsciusa111(9)(2014),e798-806),pcdh1-mcs1-ef1(huetal.,molcancerres.7(11)(2009),1756-1770),pslik(wangetal.,natcellbiol.16(4)(2014),345-356),pljm1(solomonetal.,natgenet.45(12)(2013),1428-30),plx302(kangetal.,scisignal.6(287)(2013),rs13),phr-ig(xieetal.,jcerebbloodflowmetab.33(12)(2013),1875-85),prrlsin(addgene目录no.:62053),pls(miyoshietal.,jvirol.72(10)(1998),8150-8157),pll3.7(lazebniketal.,jbiolchem.283(7)(2008),11078-82),frig(raissietal.,molcellneurosci.57(2013),23-32),pwpt(ritz-laseretal.,diabetologia.46(6)(2003),810-821),pbob(marretal.,jmolneurosci.22(1-2)(2004),5-11),或plex(addgene目录no.:27976)。本发明还涉及表达由编码本发明的融合蛋白的核酸分子编码的融合蛋白的经转导t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞。因而,在本发明的语境中,经转导细胞可包含编码本发明的融合蛋白的核酸分子或表达本发明的融合蛋白的本发明的载体。在本发明的语境中,术语“经转导细胞”涉及经遗传修饰的细胞(即其中已经有意导入核酸分子的细胞)。本文中提供的经转导细胞可包含本发明的载体。优选地,本文中提供的经转导细胞包含编码本发明的融合蛋白的核酸分子和/或本发明的载体。本发明的经转导细胞可以是瞬时或稳定表达外来dna(即已经导入细胞的核酸分子)的细胞。特别地,编码本发明的融合蛋白的核酸分子可以通过使用逆转录病毒或慢病毒转导稳定整合入细胞的基因组。通过使用mrna转染,编码本发明的融合蛋白的核酸分子可以瞬时表达。优选地,本文中提供的经转导细胞通过经由病毒载体(例如逆转录病毒载体或慢病毒载体)在细胞中导入核酸分子已经遗传修饰。因而,融合蛋白的表达可以是组成性的且融合蛋白的胞外域可以是在细胞表面上可检测的。融合蛋白的这个胞外域可包含如本文中限定的在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的完整胞外域,还有其部分。所需要的最小尺寸是在融合蛋白的一侧上受到三价双特异性抗体分子结合的表位。在可诱导或可遏制启动子控制下将融合蛋白引入t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞的情况中,表达还可以是条件性的或诱导型的。此类可诱导或可遏制启动子的例子可以是含有醇脱氢酶i(alca)基因启动子和反式激活蛋白的蛋白alcr的转录系统。使用基于不同农业醇的配制剂来控制与alca启动子连接的感兴趣基因的表达。而且,四环素响应性启动子系统能在四环素存在下发挥激活或遏制基因表达系统的功能。该系统的一些元件包括四环素阻抑蛋白(tetr),四环素操纵基因序列(teto)和四环素反式激活蛋白融合蛋白(tta),它是tetr和单纯疱疹病毒蛋白16(vp16)激活序列的融合物。而且,可使用类固醇响应性启动子,金属调节的或发病相关(pr)蛋白相关启动子。表达可以是组成性的或组成型的,取决于所使用的系统。本发明的融合蛋白可以在本文中提供的经转导细胞的表面上表达。融合蛋白的胞外部分(即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域)能在细胞表面是检测到,而胞内部分(即融合蛋白的锚定跨膜域,共刺激性信号传导域和刺激性信号传导域)与膜结合但在细胞表面上检测不到。融合蛋白的胞外域的检测可通过使用特异性结合这种胞外域的抗体来进行。胞外域可使用这些抗体通过流式细胞术或显微术来检测。本发明的经转导细胞可以是任何免疫细胞。这些包括但不限于b细胞,t细胞,天然杀伤(nk)细胞,天然杀伤(nk)t细胞,γδt细胞,先天髓样细胞,巨噬细胞,单核细胞,树突细胞,或嗜中性细胞。优选地,所述免疫细胞会是淋巴细胞,优选nk或t细胞。所述t细胞包括cd4t细胞和cd8t细胞,最优选cd4+t细胞和cd8+t细胞。白细胞的表面上本发明的融合蛋白的触发会使得细胞变成针对它的靶细胞是细胞毒性的,不管细胞起源的谱系。细胞毒性会发生,不管为融合蛋白选择的刺激性信号传导域或共刺激性信号传导域且不依赖于另外的细胞因子的外源供应。因而,本发明的经转导细胞可以是例如cd4+t细胞,cd8+t细胞,γδt细胞,天然杀伤(nk)t细胞,天然杀伤(nk)细胞,肿瘤浸润性淋巴细胞(til)细胞,髓样细胞,或间充质干细胞。优选地,本文中提供的经转导细胞是t细胞(例如自体t细胞),更加优选地,经转导细胞是cd8+t细胞。因而,在本发明的语境中,经转导细胞是cd8+t细胞。而且,在本发明的语境中,经转导细胞是自体t细胞。因而,在本发明的语境中,经转导细胞优选是自体cd8+t细胞。在使用自受试者分离的自体细胞(例如t细胞)以外,本发明还涵盖使用同种异基因细胞。因而,在本发明的语境中,经转导细胞还可以是同种异基因细胞,诸如同种异基因cd8+t细胞。同种异基因细胞的使用基于细胞(优选t细胞)能识别由外来抗原呈递细胞(apc)呈递的特定抗原表位的事实,前提是该apc表达该特定响应细胞群(即t细胞群)受到约束的i类或ii类mhc分子连同受到该t细胞识别的抗原表位。如此,术语同种异基因指来自与会通过例如本文中描述的表达融合蛋白的经转导细胞来治疗的个体/受试者是人白细胞抗原(hla)相容的无关供体个体/受试者的细胞。自体细胞指如本文中上文描述的自要用本文中描述的经转导细胞治疗的受试者分离/获得的细胞。如上文描述的,用表达本文中提供的融合蛋白的核酸分子转导本发明的经转导细胞。在携带天然抗肿瘤特异性的细胞诸如肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞(til,dudleyetal.,jclinoncol.31(17)(2013),2152-2159(doi:10.1200/jco.2012.46.6441))或通过流式细胞术通过它们的肿瘤特异性自患者的外周血分选的抗原特异性细胞(hunsuckeretal.,cancerimmunolres.3(3)(2015),228-235(doi:10.1158/2326-6066.cir-14-0001))的情况中,本文中描述的细胞只会用本发明的融合蛋白转导。然而,可以用别的核酸分子,例如编码t细胞受体或嵌合抗原受体的核酸分子共转导本发明的经转导细胞。而且,在本发明的语境中,可以用别的核酸分子,例如编码fas配体(fasl)的核酸分子共转导本发明的经转导细胞。已知fasl与fas相互作用(nagataetal.,science267(5203)(1995),1449-1456；walkeretal.,jimmunol.158(10)(1997),4521-4524)。fas和它的配体fasl分别是i型和ii型跨膜蛋白和肿瘤坏死因子/神经生长因子受体和肿瘤坏死因子家族蛋白的成员(人fas在uniprot条目号p25445(条目版本218,序列版本1；seqidno:241(蛋白质)和240(dna))下可得；人fasl具有uniprot条目号p48023(条目版本190,序列版本1；seqidno:245(蛋白质)和244(dna))；鼠fas具有uniprot条目号p41047(条目版本169,序列版本1；seqidno:239(蛋白质)和238(dna))；鼠fasl具有uniprot条目号p41047(条目版本169,序列版本1；seqidno:243(蛋白质)和242(dna)))。在本发明的语境中,已经令人惊讶且出乎意料发现fasl对于作用的模式是重要的。特别地,显示了经本文中描述的融合蛋白转染/转导的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞的杀伤能力可通过阻断fasl-fas相互作用而削弱(见图13)。因而,令人惊讶地发现了(过)表达fasl的经转导细胞可用于治疗特征在于所具有的肿瘤细胞具有fas(过)表达性细胞的疾病。依照此发明,术语“t细胞受体”是本领域普遍知道的。特别地,本文中的术语“t细胞受体”指任何t细胞受体,前提是满足下面三项标准:(i)肿瘤特异性,(ii)识别(大多数)肿瘤细胞,这意味着抗原或靶物应当在(大多数)肿瘤细胞中表达,和(iii)tcr匹配要治疗的受试者的hla型。在此语境中,满足上文提到的三项标准的合适的t细胞受体是本领域知道的,诸如识别wt1(维尔姆斯肿瘤特异性抗原1；序列信息见例如sugiyama,japanesejournalofclinicaloncology40(2010),377-87),mage(序列见例如wo-a12007/032255和pct/us2011/57272),ssx(美国临时申请no.61/388,983),ny-eso-1(序列信息见例如pct/gb2005/001924)和/或her2neu(序列信息见wo-a12011/0280894)的受体。术语“嵌合抗原受体”或“嵌合受体”是本领域知道的且指由单链抗体域的胞外部分与cd3z和cd28的信号域通过间隔物序列融合而构成的受体。再次,这种嵌合抗原受体应当提供肿瘤特异性且容许识别大多数肿瘤细胞。合适的嵌合受体包括:抗egfrviii-car(序列见wo-a12012/138475),抗cd22-car(见wo-a12013/059593),抗bcma-car(见wo-a12013/154760),抗cd19-car(见wo-a12012/079000或us-a12014/0271635),抗cd123-car(见us-a12014/0271582),抗cd30-car(见wo-a12015/028444)或抗间皮素-car(见wo-a12013/142034)。本发明还涉及一种用于生成表达本发明的融合蛋白的经转导细胞的方法,其包含用本发明的载体转导细胞,在容许在所述经转导细胞中或上表达该融合蛋白的条件下培养经转导细胞并回收所述经转导细胞的步骤。在本发明的语境中,本发明的经转导细胞优选通过下面的过程来生成:自受试者(优选人患者)分离/获得细胞(例如t细胞,优选cd8+t细胞)。用于自患者或供体分离/获得细胞(例如t细胞,优选cd8+t细胞)的方法是本领域公知的,而且在本发明的语境中,来自患者或供体的细胞(例如t细胞,优选cd8+t细胞)可以通过采集血液取出骨髓来分离。在作为患者的样品分离/获得细胞之后,将细胞(例如t细胞)与样品的其它组分分开。知道数种用于自样品分出细胞(例如t细胞)的方法,包括但不限于例如用于自来自患者或供体的外周血样品获得细胞的白细胞分离法,通过使用facsort装置来分离/获得细胞,自包含活细胞的新鲜活检标本手工或通过使用显微操作器在死细胞中挑取活细胞(见例如dudley,immunother.26(2003),332-342；robbins,clin.oncol.29(2011),917-924或leisegang,j.mol.med.86(2008),573-58)。本文中的术语“新鲜患者活检”指通过手术或任何其它已知手段自受试者取出的组织(优选肿瘤组织)以及肿瘤细胞系或来自肿瘤组织/肿瘤细胞的(分离的)细胞。随后培养并扩充分离的/获得的细胞t细胞,优选cd8+t细胞,例如通过使用抗cd3抗体,通过使用抗cd3和抗cd28单克隆抗体和/或通过使用抗cd3抗体,抗cd28抗体和白介素-2(il-2)(见例如dudley,immunother.26(2003),332-342或dudley,clin.oncol.26(2008),5233-5239)。在一个后续步骤中,通过本领域知道的方法人工/遗传修饰/转导细胞(例如t细胞)(见例如lemoine,jgenemed6(2004),374-386)。用于转导细胞(例如t细胞)的方法是本领域知道的且包括但不限于转导核酸或重组核酸的情况中的例如电穿孔方法,磷酸钙方法,阳离子脂质方法或脂质体方法。要转导的核酸可以通过使用可商购的转染试剂常规和高效转导,例如lipofectamine(由invitrogen制造,目录号:11668027)。在使用载体的情况中,载体可以以与上文提到的核酸相同的方式转导,只要载体是质粒载体(即并非病毒载体的载体)。在本发明的语境中,用于转导细胞(例如t细胞)的方法包括逆转录病毒或慢病毒t细胞转导以及mrna转染。“mrna转染”指本领域技术人员公知的用于在要转导的细胞中瞬时表达感兴趣蛋白(像本情况中的本发明的融合蛋白)的一种方法。简言之,可以通过使用电穿孔系统(诸如例如genepulser,bio-rad)用编码本发明的融合蛋白的mrna电穿孔细胞,之后通过如上文描述的标准细胞(例如t细胞)培养方案(见zhaoetal.,molther.13(1)(2006),151-159)培养。本发明的经转导细胞是t细胞,最优选cd8+t细胞,而且通过慢病毒,最优选逆转录病毒t细胞转导来生成。在此语境中,适合于转导t细胞的逆转录病毒载体是本领域知道的,诸如samencmv/sra(clayetal.,j.immunol.163(1999),507-513),lzrs-id3-ihres(heemskerketal.,j.exp.med.186(1997),1597-1602),felv(neiletal.,nature308(1984),814-820),sax(kantoffetal.,proc.natl.acad.sci.usa83(1986),6563-6567),pdol(desiderio,j.exp.med.167(1988),372-388),n2(kasidetal.,proc.natl.acad.sci.usa87(1990),473-477),lnl6(tiberghienetal.,blood84(1994),1333-1341),pzipneo(chenetal.,j.immunol.153(1994),3630-3638),lasn(mullenetal.,hum.genether.7(1996),1123-1129),pg1xsna(tayloretal.,j.exp.med.184(1996),2031-2036),lcnx(sunetal.,hum.genether.8(1997),1041-1048),sfg(gallardoetal.,blood90(1997),和lxsn(sunetal.,hum.genether.8(1997),1041-1048),sfg(gallardoetal.,blood90(1997),952-957),hmb-hb-hu(vieillardetal.,proc.natl.acad.sci.usa94(1997),11595-11600),pmv7(cochloviusetal.,cancerimmunol.immunother.46(1998),61-66),pstitch(weitjensetal.,genether5(1998),1195-1203),plzr(yangetal.,hum.genether.10(1999),123-132),pbag(wuetal.,hum.genether.10(1999),977-982),rkat.43.267bn(gilhametal.,j.immunother.25(2002),139-151),plgsn(engelsetal.,hum.genether.14(2003),1155-1168),pmp71(engelsetal.,hum.genether.14(2003),1155-1168),pgcsam(morganetal.,j.immunol.171(2003),3287-3295),pmsgv(zhaoetal.,j.immunol.174(2005),4415-4423),或pmx(dewitteetal.,j.immunol.181(2008),5128-5136)。在本发明的语境中,适合于转导细胞(例如t细胞)的慢病毒载体是例如pl-sin慢病毒载体(hottaetal.,natmethods.6(5)(2009),370-376),p156rrl-sinppt-cmv-gfp-pre/nhei(campeauetal.,plosone4(8)(2009),e6529),pcmvr8.74(addgene目录号:22036),fugw(loisetal.,science295(5556)(2002),868-872),plvx-ef1(addgene目录号:64368),plve(brungeretal.,procnatlacadsciusa111(9)(2014),e798-806),pcdh1-mcs1-ef1(huetal.,molcancerres.7(11)(2009),1756-1770),pslik(wangetal.,natcellbiol.16(4)(2014),345-356),pljm1(solomonetal.,natgenet.45(12)(2013),1428-30),plx302(kangetal.,scisignal.6(287)(2013),rs13),phr-ig(xieetal.,jcerebbloodflowmetab.33(12)(2013),1875-85),prrlsin(addgene目录号:62053),pls(miyoshietal.,jvirol.72(10)(1998),8150-8157),pll3.7(lazebniketal.,jbiolchem.283(7)(2008),11078-82),frig(raissietal.,molcellneurosci.57(2013),23-32),pwpt(ritz-laseretal.,diabetologia.46(6)(2003),810-821),pbob(marretal.,jmolneurosci.22(1-2)(2004),5-11),或plex(addgene目录号:27976)。本发明的经转导t细胞/t细胞优选在它们的天然环境以外,在受控条件下生长。特别地,术语“培养”意味着自多细胞真核生物(优选人患者)衍生的细胞(例如本发明的经转导细胞)在体外生长。培养细胞是保持与它们的原始组织来源分开的细胞活着的一种实验室技术。在本文中,在容许本发明的融合蛋白在所述经转导细胞中或上表达的条件下培养本发明的经转导细胞。容许转基因(即本发明的融合蛋白)表达的条件是本领域普遍知道的且包括例如激动性抗cd3和抗cd28抗体和添加细胞因子诸如白介素2(il-2),白介素7(il-7),白介素12(il-12)和/或白介素15(il-15)。在培养的经转导细胞中表达本发明的融合蛋白之后,自培养物(即培养培养基)回收(即再提取)经转导细胞。本发明还涵盖的是通过该本发明的方法可获得的表达由本发明的核酸分子编码的融合蛋白的经转导细胞。而且,本发明提供一种药用组合物/药物,其包含本发明的三价双特异性抗体分子或如通过上文公开的方法获得/生成的三价双特异性抗体分子。在本发明的语境中,所述组合物是药用组合物,其进一步包含任选的合适的载剂,稳定剂和/或赋形剂的配制剂。依照此发明,术语“药物”与术语“药用组合物”可互换使用且涉及用于施用于患者,优选人患者的组合物。在本发明的语境中,药物/药用组合物要施用于自其分离/获得t细胞,最优选cd8+t细胞的患者。在本发明的语境中,患者指人患者。而且,在本发明的语境中,患者罹患疾病,其中所述疾病是恶性疾病,尤其是上皮,内皮或间皮起源的癌症/癌或血液的癌症。在本发明的语境中,癌症/癌选自由胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,口腔癌,胃癌,宫颈癌,b和t细胞淋巴瘤,髓样白血病,卵巢癌,白血病,淋巴细胞性白血病,鼻咽癌,结肠癌,前列腺癌,肾细胞癌,头和颈癌,皮肤癌(黑素瘤),生殖泌尿道癌,例如睾丸癌,内皮癌,宫颈癌和肾癌,胆管癌,食管癌,唾液腺癌和甲状腺癌或其它肿瘤性疾病像血液学肿瘤,胶质瘤,肉瘤或骨肉瘤组成的组。在一个优选实施方案中,药用组合物/药物包含如本文中限定的三价双特异性抗体分子,供胃肠外,经皮,腔内,动脉内,鞘内施用或直接注射入组织或肿瘤。在本发明的语境中,组合物/药物包含如本文中限定的三价双特异性抗体分子,它要在施用包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用。在本发明的语境中,包含如本文中限定的三价双特异性抗体分子的药用组合物/药物要与包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞组合施用,其中所述t细胞是自要治疗的受试者获得的。术语“与……组合”的使用并不约束治疗方案的各成分要施用于受试者的次序。因而,本文中描述的药用组合物/药物涵盖在施用包含本发明的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用如本文中限定的三价双特异性抗体分子。如本文中使用的“与……组合”也并不约束施用如本文中之前限定的三价双特异性抗体分子和包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞之间的时机。如此,当两种成分并非同时/并行施用时,施用可以相隔1分钟,5分钟,15分钟,30分钟,45分钟,1小时,2小时,4小时,6小时,12小时,24小时,48小时或72小时或本领域技术人员容易确定的和/或本文中描述的任何合适的时间差异。在本发明的语境中,术语“与......组合”还涵盖其中如本文中限定的三价双特异性抗体分子和包含融合蛋白的经转导t细胞在施用于受试者之前在一起预温育的情况。如此,两种成分可以在施用之前预温育例如1分钟,5分钟,10分钟,15分钟,30分钟,45分钟或1小时或本领域技术人员容易确定的任何合适的时间。在另一个优选实施方案中,本发明涉及一种治疗方案,其中要同时/并行施用如本文中限定的三价双特异性抗体分子和包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞。在本发明的语境中,如本文中限定的三价双特异性抗体分子可以在已经施用包含融合蛋白的经转导t细胞之后施用。而且,如本文中使用的“与......组合”并不将所公开的治疗方案约束于以紧临的顺序(即施用两种成分之一继以(在某时间间隔之后)施用另一种,中间没有施用和/或实施任何其它治疗方案)施用如本文中限定的三价双特异性抗体分子和包含融合蛋白的经转导t细胞,优选cd8+t细胞。因此,本治疗方案还涵盖分开施用如本文中限定的三价双特异性抗体分子和包含融合蛋白的经转导t细胞,优选cd8+t细胞,其中该施用相隔一个或多个对于治疗或预防疾病或其症状必需和/或合适的治疗方案。此类居间治疗方案的例子包括但不限于施用疼痛药疗；施用化疗剂,疾病或其症状的手术操作。因而,本文中公开的治疗方案涵盖施用如本文中限定的三价双特异性抗体分子和包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞,优选cd8+t细胞,连同适合于治疗或预防疾病或其症状的无一,一个,或超过一个如本文中描述的或如本领域知道的治疗方案。特别涵盖的是所述药用组合物/药物要经由输注或注射来施用于患者。在本发明的语境中,包含如限定的融合蛋白的经转导t细胞要经由输注或注射来施用于患者。合适的组合物/药物的施用可通过不同方式,静脉内,腹膜内,皮下,肌肉内,表面或皮内施用来实现。本发明的药用组合物/药物可进一步包含药学可接受载剂。合适的药用载剂的例子是本领域公知的且包括磷酸盐缓冲盐水溶液,水,乳状液,诸如油/水乳状液,各种类型的润湿剂,无菌溶液,等。包含此类载剂的组合物可通过公知的常规方法来配制。这些药用组合物可以以合适的剂量施用于受试者。剂量方案会由主治医师和临床因素确定。正如医学领域公知的,用于任一患者的剂量取决于许多因素,包括患者的体型,体表面积,年龄,要施用的具体化合物,性别,施用的时间和路径,一般健康,和并行施用的其它药物。一般地,作为定期施用药用组合物的方案应当在1μg至5g单位每天的范围中。然而,用于连续输注的一个更加优选剂量可以在0.01μg至2mg,优选0.01μg至1mg,更加优选0.01μg至100μg,甚至更加优选0.01μg至50μg和最优选0.01μg至10μg单位每千克体重每小时的范围中。特别优选的剂量在本文中有描述。可通过周期性评估来监测进展。剂量会变化但用于静脉内施用dna的一个优选剂量是大约106至1012个拷贝的dna分子。本发明的组合物可局部或系统施用。施用一般会是胃肠外,例如静脉内；dna还可以定向靶位点施用,例如通过生物弹道投递至内部或外部靶位点或通过导管投递至动脉中的位点。用于胃肠外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液,悬浮液,和乳状液。非水性溶剂的例子是丙二醇,聚乙二醇,植物油诸如橄榄油,和可注射有机酯诸如油酸乙酯。水性载剂包括水,醇/水溶液,乳状液或悬浮液,包括盐水和缓冲介质。胃肠外媒介包括氯化钠溶液,林格氏右旋糖,右旋糖和氯化钠,乳酸林格氏,或不挥发性油。静脉内媒介包括流体和营养物补充剂,电解质补充剂(诸如那些基于林格氏右旋糖的),等等。还可以存在防腐剂和其它添加剂,诸如例如抗微生物剂,抗氧化剂,螯合剂,和惰性气体等等。另外,本发明的药用组合物可包含蛋白质性质载剂,像例如血清清蛋白或免疫球蛋白,优选人起源的。涵盖的是,在蛋白质性质双特异性抗体构建物或编码它的核酸分子或载体(如此发明中描述的)以外,本发明的药用组合物可包含别的生物学活性剂,取决于药用组合物的预定用途。此类药剂可以是作用于胃肠系统的药物,作为细胞抑制剂起作用的药物,预防高尿酸血的药物,抑制免疫反应的药物(例如皮质类固醇),作用于循环系统的药物和/或诸如本领域知道的t细胞共刺激性分子或细胞因子等药剂。施用本发明的组合物/药物的可能的适应证是恶性疾病,尤其是上皮癌症/癌,诸如乳腺癌,结肠癌,前列腺癌,头和颈癌,皮肤癌(黑素瘤),生殖泌尿道癌,例如卵巢癌,睾丸癌,内皮癌,宫颈癌和肾癌,肺癌,胃癌,胆管癌,食管癌,唾液腺癌和甲状腺癌或其它肿瘤性疾病像血液学肿瘤,胶质瘤,肉瘤或骨肉瘤。本发明进一步涵盖与其它化合物,例如能够为免疫效应细胞,细胞增殖或细胞刺激提供激活信号的分子的共施用方案。所述分子可以是例如别的用于t细胞的主要激活信号(例如别的共刺激性分子:b7家族的分子,ox40l,4.1bbl,cd40l,抗ctla-4,抗pd-1),或别的细胞因子白介素(例如il-2)。如上文描述的本发明的组合物还可以是诊断性组合物,其进一步包含任选的用于检测的手段和方法。本文中提供的三价双特异性结合分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)还适合于在其中能以液相或结合至固相载体利用它们的免疫测定法中使用。能利用本发明的多肽的免疫测定法的例子是直接或间接格式的竞争性或非竞争性免疫测定法。此类免疫测定法的例子是酶联免疫吸附测定法(elisa),酶免疫测定法(eia),放射免疫测定法(ria),夹心式(免疫计量测定法)和western印迹测定法。本发明的三价双特异性结合分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可结合至许多不同载体并用于分离特异性结合至所述多肽的细胞。公知载剂的例子包括玻璃,聚苯乙烯,聚氯乙烯,聚丙烯,聚乙烯,聚碳酸酯,右旋糖苷,尼龙,直链淀粉,天然和改性纤维素,聚丙烯酰胺,琼脂糖,和磁铁矿。出于本发明的目的,载体的性质可以是可溶性的或不溶性的,例如如珠。有本领域普通技术人员知道的许多不同标记物和标记方法。能在本发明中使用的标记物的类型的例子包括酶,放射性同位素,胶态金属,荧光化合物,化学发光化合物,和生物发光化合物。在本发明的一个最优选实施方案,涵盖供作为药物使用的本发明的三价双特异性抗体构建物/分子。在本发明的语境中,描述了供作为药物使用的三价双特异性抗体分子,其中所述三价双特异性抗体分子要在施用包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞,优选cd8+t细胞之前,同时或之后施用且其中所述t细胞,优选cd8+t细胞是自要治疗的受试者获得的。所述药物可以在一种治疗恶性疾病的方法中采用,尤其是上皮,内皮或间皮起源的或血液的癌症/癌。在本发明的语境中,癌症/癌选自由胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,口腔癌,胃癌,宫颈癌,b和t细胞淋巴瘤,髓样白血病,卵巢癌,白血病,淋巴细胞性白血病,鼻咽癌,结肠癌,前列腺癌,肾细胞癌,头和颈癌,皮肤癌(黑素瘤),生殖泌尿道癌,例如睾丸癌,卵巢癌,内皮癌,宫颈癌和肾癌,胆管癌,食管癌,唾液腺癌和甲状腺癌或其它肿瘤性疾病像血液学肿瘤,胶质瘤,肉瘤或骨肉瘤组成的组。而且,在本发明的语境中,涵盖供一种治疗恶性疾病的方法中使用的如本文中描述的三价双特异性抗体分子,其包含(i)结合融合蛋白的胞外域,即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的第一结合域,(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合融合蛋白的胞外域,即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,或结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的所述肿瘤特异性抗原的第三结合域,其中所述双特异性抗体分子要在施用包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用,其中所述t细胞,优选cd8+t细胞是自要治疗的受试者获得的。而且,在本发明的语境中,一种治疗恶性疾病的方法,该方法包含将本发明的三价双特异性抗体分子施用于有需要的受试者,其包含(i)结合融合蛋白的胞外域,即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的第一结合域,(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合融合蛋白的胞外域,即在t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域,或结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的所述肿瘤特异性抗原的第三结合域,其中所述三价双特异性抗体分子要在施用来自所述受试者的包含如本文中限定的融合蛋白的经转导t细胞,优选cd8+t细胞之前,同时或之后施用。在本发明的语境中,癌症/癌选自由胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌,口腔癌,胃癌,宫颈癌,b和t细胞淋巴瘤,髓样白血病,卵巢癌,白血病,淋巴细胞性白血病,鼻咽癌,结肠癌,前列腺癌,肾细胞癌,头和颈癌,皮肤癌(黑素瘤),生殖泌尿道癌,例如睾丸癌,卵巢癌,内皮癌,宫颈癌和肾癌,胆管癌,食管癌,唾液腺癌和甲状腺癌或其它肿瘤性疾病像血液学肿瘤,胶质瘤,肉瘤或骨肉瘤组成的组。而且,依照本发明,包含一个或两个与之相互作用/结合/针对epcam,优选人epcam(作为在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原)的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌的方法中使用。如此,在本发明的语境中,包含两个与之相互作用/结合/针对epcam,优选人epcam的结合域且包含一个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的三价双特异性抗体分子可在一种用于治疗胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌的方法中使用。在本发明的一个备选实施方案中,包含一个与之相互作用/结合/针对epcam,优选人epcam的结合域且包含两个结合域与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的三价双特异性抗体分子可在一种用于治疗胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌的方法中使用。在本发明的语境中,包含一个或两个针对epcam,优选人epcam的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对cripto的结合域的三价双特异性抗体分子可在治疗胃肠癌,例如胃肠起源的腺癌中使用。包含一个或两个针对her1,优选人her1的结合域和一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的本文中描述的三价双特异性抗体分子可在一种用于治疗胃肠癌,胰腺癌,胆管细胞癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌,皮肤癌和/或口腔癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对her2,优选人her2的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌一种的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对her3,优选人her3的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对cd20,优选人cd20的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对cd22,优选人cd22的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对cd33,优选人cd33的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对ca12-5,优选人ca12-5的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对hla-dr,优选人hla-dr的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对muc-1,优选人muc-1的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对a33,优选人a33的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对psma,优选人psma的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对运铁蛋白受体,优选人运铁蛋白受体的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。包含一个或两个与之相互作用/结合/针对ca-ix,优选人ca-ix的结合域且包含一个或两个与之相互作用/结合/针对本文中限定的融合蛋白的胞外域之一,即在t细胞中和/或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域的结合域的分子或构建物(即本文中描述的三价双特异性抗体分子)可在一种用于治疗胃癌,乳腺癌和/或宫颈癌的方法中使用。本发明还涉及一种用于治疗疾病,恶性疾病诸如上皮,内皮或间皮起源的癌症和/或血液的癌症的方法。此类疾病会格外是:食管,胃,结肠,小肠,肝,胰腺,乳腺,肺,脑,肾,睾丸的癌症,皮肤癌,白血病和/或淋巴瘤,其包含将经转导t细胞施用于受试者。在本发明的语境中,所述受试者是人。在本发明的语境中,描述了一种用于治疗疾病的方法,其包含下述步骤:(a)自受试者分离t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞；(b)用如本文中上文描述的融合蛋白转导所述分离的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞；并(c)将经转导t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞施用于所述受试者。在本发明的语境中,通过静脉内输注将所述经转导t细胞,优选cd8+t细胞施用于所述受试者。此外,本发明提供一种用于治疗疾病的方法,其包含下述步骤:(a)自受试者分离t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞；(b)用如本文中上文描述的融合蛋白转导所述分离的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞；(c)用t细胞受体共转导所述分离的t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞；(d)扩充t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞,通过抗cd3和抗cd28抗体；并(e)将经转导t细胞,诸如cd8+t细胞,cd4+t细胞,cd3+t细胞,γδt细胞或天然杀伤(nk)t细胞,优选cd8+t细胞施用于所述受试者。本发明涉及分离的t细胞,它们通过方法进行分析以确保在分离的t细胞上天然发生的(肿瘤)抗原与本文中描述的三价双特异性抗体经由一个或两个结合域结合的肿瘤抗原相同。在本发明的语境中,通过导入包含在t细胞中和/或上并不天然发生/天然表达的信号传导受体的胞外域的融合蛋白来人工修饰分离的/获得的包含如本文中限定的融合蛋白的t细胞。在本发明的语境中,分离的/获得的t细胞的人工修饰涉及本文中描述的转导方法。因而,在本发明的语境中,要治疗的受试者涉及特征在于罹患特征在于具有如本文中上文描述的在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的疾病的受试者。在本发明的语境中,自要治疗的受试者获得/分离的经转导t细胞的施用会通过静脉内输注来实施。在又一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗疾病的方法,其包含下述步骤:(a)自来自患者的切除肿瘤分离肿瘤浸润淋巴细胞(til)；(b)培养并用如本文中上文描述的融合蛋白转导til；(c)基于功能性肿瘤识别测定法选择til培养物；(d)通过抗cd3和/或抗cd28抗体扩充til；并(e)将经转导til施用于所述受试者。术语“功能性肿瘤识别”测定法意味着til与自体(例如患者的)肿瘤细胞或相同hla型的细胞系的共培养。读出是对肿瘤细胞的细胞毒性活性(ldh,钙黄绿素释放)。别的读出可以是细胞因子分泌,t细胞的关于胞内细胞因子的存在的流式细胞术,elispot测定法。上文提到的步骤(d)(指通过抗cd3和/或抗cd28抗体扩充t细胞诸如til的步骤)也可以在(刺激性)细胞因子诸如白介素-2和/或白介素-15(il-15)存在下实施。在本发明的语境中,上文提到的步骤(d)(指通过抗cd3和/或抗cd28抗体扩充t细胞诸如til的步骤)也可以在白介素-12(il-12),白介素-7(il-7)和/或白介素-21(il-21)存在下实施。用于治疗的方法还可另外包含施用本发明的三价双特异性抗体。所述三价双特异性抗体可以在施用经转导t细胞之前,同时或之后施用。在本发明的语境中,经转导t细胞的施用会通过静脉内输注来实施。在本发明的语境中,经转导t细胞是自该要治疗的受试者分离/获得的。本发明的说明书和实施例公开并涵盖这些和其它实施方案。关注要依照本发明采用的抗体,方法,用途和化合物任一的别的文献可以使用例如电子设备自公众图书馆和数据库取得。例如,可利用在因特网上可得的公众数据库“medline”,例如在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/medline.html下。别的数据库和地址,诸如http://www.ncbi.nlm.nih.gov/,http://www.infobiogen.fr/,http://www.fmi.ch/biology/research_tools.html,http://www.tigr.org/是本领域技术人员知道的且也能获得的,例如使用http://www.lycos.com。附图简述图1:表达肿瘤抗原epcam(epcam+)或不表达肿瘤抗原epcam(epcam-)的经转导t细胞和鼠胰腺癌肿瘤细胞(panc02-ova)的共培养物为了证明经转导t细胞经由活化性融合蛋白egfrviii-cd28-cd3z(seqidno:42(如由seqidno:41中显示的dna编码的))的活化,用egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白转导t细胞(以下称作“e3t细胞”)。在有或没有四价双特异性抗体(bsab)“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))的情况下以10:1比率将经转导t细胞与表达肿瘤抗原epcam(epcam+)的胰腺癌(panc02-ova)细胞或不表达肿瘤抗原epcam(epcam-)的胰腺癌(panc02-ova)细胞一起温育12小时。另外,将有e3t细胞有相应浓度的四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”的条件用含20％fcs(gibcoproducts,grandisland,美国)的pbs于37℃预处理30分钟以封闭非特异性结合。封闭的概念是本领域技术人员公知的,一种通过添加过量的多克隆蛋白质(这里是fcs)来防止给定蛋白质(这里是抗体)的非特异性结合的手段。作为阴性对照,使用用非信号传导标志物抗原转导的t细胞。使用elisa作为inf-γ分泌来测量t细胞活化。结果显示抗原阳性(epcam+)胜过抗原阴性肿瘤细胞的增强的肿瘤细胞识别。四价双特异性抗体(bsab)“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”将e3t细胞募集至胰腺癌(panc02-ova)细胞并诱导朝向表达肿瘤细胞的epcam的特异性再定向t细胞活化。在经egfr转导的t细胞中检测不到活化。这些结果指示可使用人egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白来经由四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”触发t细胞活化。然而,在四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”存在下的t细胞活化在四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”的肿瘤靶缺失下也发生,指示非特异性t细胞活化。图1中的术语“封闭的”指为了评估非特异性t细胞活化的程度,其中在用fcs封闭的板上将经转导t细胞与四价双特异性抗体一起共温育的条件。在这种条件中,活化,如果有的话,应当源自非定向t细胞交联。术语“panco2-ova”指为了评估非特异性(非肿瘤定向的)活化和裂解,其中将经转导t细胞与四价双特异性抗体和epcam-肿瘤细胞一起共温育的条件。术语“panc02-ova-epcam”指为了评估特异性(肿瘤上)活化和裂解,其中将经转导t细胞与四价双特异性抗体和epcam+肿瘤细胞一起共温育的条件。图2:经转导t细胞和肿瘤细胞的共培养物中的双特异性抗体滴定基于上文关于图1描述的实验设置,实施其中四价双特异性抗体(bsab)“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))的浓度改变的实验。通过自1ng/ml至1μg/ml滴定双特异性抗体分子(bsab),能看到通过elisa测量的分泌的ifn-γ的量的增加。发现epcam-特异性t细胞活化和非特异性t细胞活化均是剂量依赖性的。图3:由板结合的三价较之四价双特异性抗体提供的t细胞活化的比较将经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞(以下称作“e3t细胞”)或野生型(wt)t细胞用浓度递增的或是包被在板上或是添加至t细胞培养物的(i)四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列)),(ii)三价双特异性抗体“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22(蛋白质)和21(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2)或(iii)作为阳性对照的西妥昔单抗(merck,德国)刺激48小时。在第一种条件中,用抗体包被测定板,在第二种条件中,将抗体可溶解的添加至t细胞。通过elisa来测定ifn-γ释放。结果显示在包被的条件中所有抗体相当的经e3转导t细胞活化。图3中的术语“封闭的”指为了评估非特异性t细胞活化的程度,其中在用fcs封闭的板上将经转导t细胞与四价双特异性抗体一起共温育的条件。在这种条件中,活化,如果有的话,应当源自非定向t细胞交联。图4:与可溶性三价较之四价双特异性抗体一起温育的经转导t细胞的活化的比较为了调查在可溶性条件中经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞(以下称作“e3t细胞”)的非特异性活化,在ifn-γelisa中不稀释地使用如图3所述的样品。四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))显示t细胞的非特异性活化,可能是由于两个针对t细胞的结合位点。这可导致两个t细胞之间的交联和由此细胞的ifn-γ分泌。与之相反,凭借三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22(蛋白质)和21(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2),这种非特异性活化因丧失一个egfr结合位点而消除。图5:作为抗体浓度的函数的表面抗原结合的剂量依赖性的分析为了了解抗体效价对四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))和三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22(蛋白质)和21(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2)对经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞的表面饱和的影响,将细胞与浓度递增的四价或三价/bsab(10ng/ml；100ng/ml；500ng/ml；1μg/ml；5μg/ml；10μg/ml；20μg/ml；25μg/ml)一起温育并通过流式细胞术测定二抗(fitcaffinipuref(ab')2片段山羊抗人igg,f(ab')2片段特异性:109-096-097)染色的表面饱和。受益于另外的针对egfr的结合位点,四价双特异性抗体(bsab)在低浓度显示更高的饱和(曲线与三价双特异性抗体(bsab)相比左移)。图6:作为抗体浓度的函数的由三价较之四价双特异性抗体(bsab)介导的经转导t细胞针对epcam+肿瘤细胞的再定向裂解能力的比较为了比较这两种抗体的细胞毒性潜力,将bsab预加载的经人egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞(以下称作“e3t细胞”)(分别用三价或四价双特异性抗体(bsab))与表达肿瘤抗原epcam的胰腺癌细胞(panc02-ova)一起共培养9小时。通过肿瘤细胞的ldh释放来测量杀伤功效。抗体(浓度为250ng/ml,125ng/ml或62.5ng/ml)具有或多或少相同的针对epcam表达性(epcam+)胰腺癌细胞的裂解能力。然而,在较低浓度(即浓度为31.25ng/ml或15.63ng/ml),三价bsab特征在于针对epcam+癌细胞的细胞毒性作用与四价双特异性抗体分子相比升高。图7:作为抗体浓度的函数的由三价较之四价双特异性抗体介导的经转导t细胞针对epcam-肿瘤细胞的非特异性裂解能力的比较将不表达epcam(epcam-)的胰腺癌细胞(panc02-ova)与bsab预加载的t细胞(用三价或四价双特异性抗体)一起共培养9小时。通过ldh释放来测定裂解能力。在高抗体浓度(即抗体浓度为250ng/ml或62.5ng/ml),四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”显示非特异性背景裂解,它在较低抗体浓度时降低。与之相反,三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22(蛋白质)和21(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见图9和表1和2)在每种测试的浓度不显示非特异性背景裂解。对三价bsab显示的非特异性靶细胞裂解在四价bsab时消除。如此,三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233)和经人egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞(称作“e3t细胞”)的组合特异性裂解epcam表达性(epcam+)胰腺癌细胞。图8:融合蛋白的示意性概览cripto融合蛋白(seqidno:46(鼠)和120(人))由ig前导序列(seqidno:206),cripto的胞外域(seqidno:62),cd8的铰链域(seqidno:64(鼠)和74(人)),和cd28(seqidno:56(鼠)和68(人))和cd3z(seqidno:58(鼠)和70(人))的共刺激性信号传导域构成。egfrviii融合蛋白(seqidno:42(鼠)和48(人))由egfrviii胞外域(seqidno:76),cd28的锚定跨膜域(seqidno:54(鼠)和66(人)),cd28的共刺激性信号传导域(seqidno:56(鼠)和68(人))和cd3z的信号传导域(seqidno:58(鼠)和70(人))构成。或者,egfrviii融合蛋白(seqidno:44(鼠)和50(人))由egfrviii胞外域(seqidno:76),cd28的锚定跨膜域(seqidno:54(鼠)和66(人)),cd28(seqidno:56(鼠)或66(人))和4-1-bb(seqidno:60(鼠)或72(人))的共刺激性信号传导域和cd3z的刺激性信号传导域(seqidno:58(鼠)或70(人))构成。图9:三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”的示意性结构三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”,“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”；还见表1和2)的示意性结构。将muepcam/egfrviii的可变域与预插入相应受体哺乳动物表达载体的恒定链同框亚克隆。蛋白质表达由cmv启动子驱动且合成的polya信号序列存在于编码序列(cds)的3’端。另外,每种载体含有ebvorip序列。如下生成分子,即用哺乳动物表达载体共转染悬浮生长的cho细胞。瞬时转染在evitriaag(瑞士)进行。以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。将过滤后的上清液保持于4℃直至纯化。通过使用蛋白a亲和层析的亲和层析,接着是一个至两个大小排阻层析(sec)步骤自细胞培养物上清液纯化分泌的蛋白质。通过测量280nm处的光密度(od),除以基于氨基酸序列计算的摩尔消光系数来测定纯化后的蛋白质样品的蛋白质浓度。在还原剂存在和缺失下通过ce-sds分析来分析最终的纯化步骤之后分子的纯度和分子量(图9a和9b,右边)。依照制造商的用法说明书使用caliperlabchipgxii系统(caliperlifescience)。于25℃在25mmk2hpo4,125mmnacl,200mml-精氨酸单氢氯化物,0.02％(w/v)nan3,ph6.7运行缓冲液中使用tskgelg3000swxl分析性大小排阻柱(tosoh)分析分子的聚集物含量。所有分子的最终质量较好,具有≥96％的单体含量。分子1和2指在体外批次中生成的(分子1)或在体内批次中生成的(分子2)三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”(seqidno:22(蛋白质)和21(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”(seqidno:24(蛋白质)和23(dna),“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”(seqidno:26(蛋白质)和25(dna)和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”(seqidno:28(蛋白质)和27(dna)；还见表1和2)。muepcam/egfrviii分子的生成和纯化的汇总:分子滴度[mg/l]产率[mg/l]分析性sec(hmw/单体/lmw)[％]1(体外批次)186.980％/100％/0％2(体内批次)1811.63.68％/96.32％/0％hmw＝高分子量lmw＝低分子量图10:三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”的示意性结构三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnvhch1eefc节pglala,petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”；还见表3和4)的示意性结构。将msln/egfrviii的可变域与预插入相应受体哺乳动物表达载体的恒定链同框亚克隆。蛋白质表达由mpsv启动子驱动且合成的polya信号序列存在于cds的3’端。另外,每种载体含有ebvorip序列。如下生成分子,即使用聚乙烯亚胺(pei)用哺乳动物表达载体共转染悬浮生长的hek293-ebna细胞。以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。将溶液无菌过滤(0.22μm滤器)并以0.01％w/v的终浓度添加叠氮化钠。将溶液保持于4℃直至纯化。通过使用蛋白a亲和层析的亲和层析,接着是一个至两个大小排阻层析(sec)步骤自细胞培养物上清液纯化分泌的蛋白质。在还原剂存在和缺失下通过ce-sds分析来分析最终的纯化步骤之后分子的纯度和分子量(图10a,右边)。依照制造商的用法说明书使用caliperlabchipgxii系统(caliperlifescience)。于25℃在25mmk2hpo4,125mmnacl,200mml-精氨酸单氢氯化物,0.02％(w/v)nan3,ph6.7运行缓冲液中使用tskgelg3000swxl分析性大小排阻柱(tosoh)分析分子的聚集物含量(图10a)。所有分子的最终质量较好,具有≥96％的单体含量。分子1指三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnvhch1eefc节pglala,petr15655”(seqidno:2(蛋白质)和1(dna),“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”(seqidno:4(蛋白质)和3(dna),“vlmslnckrk,petr15443”(seqidno:6(蛋白质)和5(dna)和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”(seqidno:8(蛋白质)和7(dna)；还见图10和表3和4)。msln/egfrviii分子的生成和纯化的汇总:分子滴度[mg/l]产率[mg/l]分析性sec(hmw/单体/lmw)[％]1651.163.31/96.3/0.4hmw＝高分子量lmw＝低分子量(a)三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnvhch1eefc节pglala,petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”；还见表3和4)的ce-sds分析:为电子凝胶电泳显示了蛋白质标准品,处于非还原条件的蛋白质和处于还原条件的蛋白质。右边的图显示处于非还原和还原条件的蛋白质的荧光。(b)三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)的用于测定纯度的分析性大小排阻层析分析。图11:三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-mcsp的示意性结构三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-mcsp(seqidno:234,其包含/组成为质粒/载体“mr1.1egfrviiivh-ck-(g4s)2mcspm4-3vhch1eefc节pglala,petr16621(seqidno:208,如由seqidno:207中显示的dna序列编码的),“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”(seqidno:210(蛋白质)和209(dna),“mcspml2vlckrk,petr16619”(seqidno:212(蛋白质)和211(dna)和“mcspm4-3vhch1eefc穴pglalahyrf,petr16618”(seqidno:214(蛋白质)和213(dna))；还见表5和6)的示意性结构。(a)三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-mcsp(seqidno:234；还见表5和6)的ce-sds分析:为电子凝胶电泳显示了蛋白质标准品,处于非还原条件的蛋白质和处于还原条件的蛋白质。图12:表达肿瘤抗原epcam(epcam+)的鼠癌症肿瘤细胞(b16epcam和4t1肿瘤模型)与四价双特异性抗体(bsab)“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))和三价双特异性抗体“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233；还见表1和2)的共培养物为了测定双特异性抗体(bsab)的剂量-响应曲线,头对头地向下滴定四价双特异性抗体(bsab)“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))和三价双特异性抗体“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233；还见表1和2)二者并通过乳酸脱氢酶(ldh)释放来测量细胞毒性。因此,在b16epcam肿瘤模型中(图12a)以及在4t1肿瘤模型中(图12b),相应地对较低剂量的抗体能观察到递减的细胞毒性。而且,两种抗体格式均显示足够且相当的肿瘤细胞杀伤。图13:用于确定e3转导的鼠t细胞针对panc02-epcam肿瘤细胞的杀伤的机制的实时细胞毒性测定法经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞(称作“e3”)的杀伤能力可通过用fasl封闭性抗体(cd178(fas配体)单克隆抗体,克隆mfl3(目录号16-5911-85(thermofisherscientifictm)阻断肿瘤细胞和t细胞之间的fasl-fas相互作用而削弱。这一发现通过使用来自aceabioscience的icelligence仪器在图13中显示。该装置测量阻抗的量级随时间的变化,这取决于贴壁细胞的数目。与活化性融合蛋白egfrviii-cd28-cd3z(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))形成对比,经epcam特异性嵌合抗原受体(carepcam；seqidno:249(蛋白质)和248(dna))转导的t细胞仍然能够在fasl封闭性抗体存在下诱导肿瘤细胞裂解。条件pancovaepcam指只有肿瘤细胞的条件。条件t细胞指只有t细胞的条件。条件carepcam指carepcam(seqidno:249(蛋白质)和248(dna))转导的t细胞与pancova-epcam的共培养物。图14:使用浓度变化的三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)的抗体结合测定法将经人版本的egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:48(蛋白质),如由seqidno:47(dna)编码的)转导的t细胞(以下称作“e3t细胞”)用三价双特异性抗体“egfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)以bsab浓度1.0g/ml刺激48小时。“egfrviii-msln”bsab特异性刺激e3转导的t细胞而缺乏完整e3构建物的t细胞(e3del(seqidno:247(蛋白质)和246(dna))和ut)在“egfrviii-msln”bsab存在下没有得到刺激。这种t细胞刺激以e3-bsab经由它的fc样部分结合至板为条件,所以可溶性e3-bsab不刺激e3转导的t细胞。e3del是缺乏胞内域的截短版本的e3,而ut指未转导的t细胞。图15:重组间皮素(msln)刺激:在重组间皮素存在下经转导t细胞和三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)的共培养物经人版本的egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:48(蛋白质),如由seqidno:47(dna)编码的)转导的t细胞(称作“e3t细胞”或“e3”)用三价双特异性抗体(bsab)“egfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)以bsab浓度1.0μg/ml刺激48小时。“egfrviii-msln”bsab特异性刺激e3t细胞而缺乏完整e3构建物的t细胞(e3del(seqidno:247(蛋白质)和246(dna))和ut)在“egfrviii-msln”bsab(可溶性)和重组间皮素(包被至孔–浓度为5μg/ml)存在下没有得到刺激。对照是t细胞(e3t细胞较之未转导的t细胞较之e3del构建物转导的t细胞)。e3del是缺乏胞内域的截短版本的e3,而ut指未转导的t细胞。图16:hek293-flipin-mslne3转导的人t细胞的共培养物将经人版本的egfrviii-cd38-cd3z融合蛋白(seqidno:48(蛋白质),如由seqidno:47(dna)编码的)转导的t细胞(以下称作“e3t细胞”或“e3”)用三价双特异性抗体“egfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)以“egfrviii-msln”bsab浓度1.0μg/ml刺激48小时。“egfrviii-msln”bsab特异性刺激e3t细胞而缺乏完整e3构建物的t细胞(e3del(seqidno:247(蛋白质)和246(dna))和ut)在“egfrviii-msln”bsab(可溶性)和hek293-flpin-msln细胞(hek293)存在下没有得到刺激。当用单克隆(c12)以及用多克隆设置建立测定法时观察到这一点。ut指未转导的t细胞。bsab指只有双特异性抗体(bsab)的条件。共培养以效应对靶比率10:1运行48小时。在共培养之前6小时接种肿瘤细胞；在共培养之前30分钟用bsab预加载t细胞(bsab浓度1μg/ml)。e3del是缺乏胞内域的截短版本的e3,而ut指未转导的t细胞。图17:suit-oe-msln刺激测定法:使用msln过表达性胰腺细胞系来测试三价双特异性抗体“egfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)对于在所述肿瘤细胞存在或缺失下t细胞的条件性刺激的有效性将经人版本的egfrviii-cd38-cd3z融合蛋白(seqidno:48(蛋白质),如由seqidno:47(dna)编码的)转导的间皮素(msln)过表达性胰腺细胞系的t细胞(在图中称作“suits007oe”)(以下称作“e3t细胞”或“e3”)用三价双特异性抗体(bsab)“egfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)以“egfrviii-msln”bsab浓度1.0μg/ml刺激48小时。术语“suits007oe”指胰腺细胞系。“egfrviii-msln”bsab特异性刺激e3t细胞而缺乏完整e3构建物的t细胞(e3del(seqidno:247(蛋白质)和246(dna))和ut)在“egfrviii-msln”bsab(可溶性)和suit007oe细胞存在下没有得到刺激。对肿瘤细胞以效应对靶比率19:1实施测定法。在共培养之前6小时接种肿瘤细胞；在共培养之前30分钟用“egfrviii-msln”bsab预加载t细胞(bsab浓度1μg/ml)。结果证明该策略识别和活化癌细胞的能力。e3del是缺乏胞内域的截短版本的e3,而ut指未转导的t细胞。实施例下面的实施例例示本发明。实施例1:四价双特异性抗体“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))的制备通过wo2013/113615的实施例1,2和4中描述的克隆策略制备四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链(无前导序列)和seqidno:230(重链(无前导序列))。例示性地,作为概念的证据,在下面的实施例中,依照wo2013/113615(据此通过援引将其收录)的实施例4构建具有一条臂上的两个针对del-hegfrviii(seqidno:232(蛋白质)和231(核酸(dna))的抗原结合位点/结合域和另一条臂上的两个针对(鼠)epcam(seqidno:83(核酸(dna))和84(蛋白质))的抗原结合位点/结合域的四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229和230)。实施例2:三价双特异性抗体的制备2.1三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”,“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”；还见表1和2)的制备在这个实施例中制备三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”,“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”；还见表1和2)；其示意图在图9中显示；muepcam/egfrviii2+1igg，经典格式(seqidno:233；还见表1和2)。与预插入相应受体哺乳动物表达载体的恒定链同框亚克隆muepcam/egfrviii的可变域。蛋白质表达由cmv启动子驱动且合成的polya信号序列存在于cds的3’端。另外，每种载体含有ebvorip序列。如下生成分子,即用哺乳动物表达载体共转染悬浮生长的cho细胞。在evitriaag(瑞士)进行瞬时转染。以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。将过滤后的上清液保持于4℃直至纯化。通过使用蛋白a亲和层析的亲和层析,接着是一个至两个大小排阻层析步骤自细胞培养物上清液纯化分泌的蛋白质。对于亲和层析,将上清液加载到用25ml20mm磷酸钠，20mm柠檬酸钠，0.5m氯化钠，0.01％tween-20ph7.5平衡的hitrap蛋白aff柱(cv＝5ml，gehealthcare)上。通过用至少10个柱体积的20mm磷酸钠，20mm柠檬酸钠，0.5m氯化钠,0.01％tween-20ph7.5清洗来去除未结合的蛋白并在20个柱体积(0％-100％梯度)的20mm柠檬酸钠,0.5m氯化钠,0.01％tween-20ph2.5中洗脱靶蛋白质。通过添加1/102mtrisph10.5来中和蛋白质溶液。用ultra-15ultracel30k(merckmilliporeltd.)将靶蛋白浓缩至最大4ml的体积,之后加载到用20mm组氨酸,140mm氯化钠,ph6.0,0.01％tween20平衡的hiloadsuperdex200柱(gehealthcare)上。对于大小排阻层析之后的分析,在还原剂缺失下通过sds-page和考马斯(instantbluetm,expedeon)染色来分析单一级分中分子的纯度和分子量。依照制造商的用法说明书使用预制凝胶系统(4-12％bis-tris,invitrogen或3-8％tris-乙酸盐,invitrogen)。通过测量280nm处的光密度(od),除以基于氨基酸序列计算的摩尔消光系数来测定纯化后的蛋白质样品的蛋白质浓度。在还原剂存在和缺失下通过ce-sds分析来分析最终的纯化步骤之后分子的纯度和分子量。依照制造商的用法说明书使用caliperlabchipgxii系统(caliperlifescience)(图9a,9b)。于25℃在25mmk2hpo4,125mmnacl,200mml-精氨酸单氢氯化物,0.02％(w/v)nan3,ph6.7运行缓冲液中使用tskgelg3000swxl分析性大小排阻柱(tosoh)分析分子的聚集物含量(图9b)。所有分子的最终质量较好,具有≥96％的单体含量。下面的表7汇总muepcam/egfrviii分子的生成和纯化。表7中的分子1和2指在体外批次中生成的(分子1)或在体内批次中生成的(分子2)三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-epcam”(seqidno:233),其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmuepcamvhch1eefc节pglala,petr14953”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr14951”,“vlepcamg.8.8ckrk,petr14882”和“vhmuepcamch1eefc穴pglalahryf,petr14940”；还见表1和2)。表7:分子滴度[mg/l]产率[mg/l]分析性sec(hmw/单体/lmw)[％]1(体外批次)186.980％/100％/0％2(体内批次)1811.63.68％/96.32％/0％2.2三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala,petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”；还见表3和4)的制备在这个实施例中制备三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala，petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”；还见表3和4)；其示意图在图10中显示(msln/egfrviii2+1igg,经典格式(seqidno:235；还见表3和4)。与预插入相应受体哺乳动物表达载体的恒定链同框亚克隆msln/egfrviii的可变域。蛋白质表达由mpsv启动子驱动且合成的polya信号序列存在于cds的3’端。另外,每种载体含有ebvorip序列。如下生成分子,即使用聚乙烯亚胺(pei)用哺乳动物表达载体共转染悬浮生长的hek293-ebna细胞。以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。将过滤后的上清液保持于4℃直至纯化。对于转染,在含有6mml-谷氨酰胺和250mg/lg418的无血清excell培养培养基中培养hek293ebna细胞。对于600ml管型转瓶(最大工作体积400ml)中的生成,在没有g418的情况下在转染之前24小时接种800x106个hek293ebna细胞。对于转染,将800x106个细胞以210xg离心5分钟并用40ml预温热的含有6mml-谷氨酰胺的cd-cho培养基替换上清液。将表达载体与40ml含有6mml-谷氨酰胺的cd-cho培养基混合至400μgdna的总量。在添加1080μlpei溶液(2.7μg/ml)之后,将混合物漩涡振荡15秒,随后于室温温育10分钟。之后,将细胞与dna/pei溶液混合,转移至600ml管型转瓶并在具有5％co2气氛的温箱中于37℃温育3小时。在温育之后,添加320mlexcell+6mml-谷氨酰胺+5g/lpepsoy+1.0mmvpa+3g/l葡萄糖培养基并将细胞培养24小时,之后补料7％补料7。6-7天后,收集培养上清液用于纯化,即以210xg离心20-30分钟(sigma8k离心机)。将溶液无菌过滤(0.22μm滤器)并以0.01％w/v的终浓度添加叠氮化钠。将溶液保持于4℃直至纯化。通过使用蛋白a亲和层析的亲和层析,接着是一个至两个大小排阻层析步骤自细胞培养物上清液纯化分泌的蛋白质。对于亲和层析,将上清液加载到用25ml20mm磷酸钠,20mm柠檬酸钠,0.5m氯化钠,0.01％tween-20ph7.5平衡的hitrap蛋白aff柱(cv＝5ml,gehealthcare)上。通过用至少10个柱体积的20mm磷酸钠,20mm柠檬酸钠,0.5m氯化钠,0.01％tween-20ph7.5清洗来去除未结合的蛋白质并在20个柱体积(0％-100％梯度)的20mm柠檬酸钠,0.5m氯化钠,0.01％tween-20ph2.5中洗脱靶蛋白。通过添加1/10的2mtrisph10.5来中和蛋白质溶液。用ultra-15ultracel30k(merckmilliporeltd.)将靶蛋白浓缩至最大4ml的体积,之后加载到用20mm组氨酸,140mm氯化钠,ph6.0,0.01％tween20平衡的hiloadsuperdex200柱(gehealthcare)上。在还原剂存在和缺失下通过ce-sds分析来分析最终的纯化步骤之后分子的纯度和分子量。依照制造商的用法说明书使用caliperlabchipgxii系统(caliperlifescience)(图10b)。于25℃在25mmk2hpo4,125mmnacl,200mml-精氨酸单氢氯化物,0.02％(w/v)nan3,ph6.7运行缓冲液中使用tskgelg3000swxl分析性大小排阻柱(tosoh)分析分子的聚集物含量(hmw)(图10a)。表8中的分子1指如上文描述的三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235,其包含/组成为质粒/载体“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala,petr15655”,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“vlmslnckrk,petr15443”和“vhmslnch1eefc穴pglalahryf,petr15667”；还见表3和4)。所有分子的最终质量较好,具有≥96％的单体含量。下面的表8汇总msln/egfrviii分子的生成和纯化。表8:分子滴度[mg/l]产率[mg/l]分析性sec(hmw/单体/lmw)[％]1651.163.31/96.3/0.42.3三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-mcsp(seqidno:234，其包含/组成为质粒/载体“mr1.1egfrviiivh-ck-(g4s)2mcspm4-3vhch1eefc节pglala,petr16621，“egfrviiimr1.1vlch1，petr15656”,“mcspml2vlckrk,petr16619”和“mcspm4-3vhch1eefc穴pglalahyrf，petr16618”；还见表5和6)的制备在这个实施例中制备三价双特异性抗体分子“bsabegfrviii-mcsp(seqidno:234,其包含/组成为质粒/载体“mr1.1egfrviiivh-ck-(g4s)2mcspm4-3vhch1eefc节pglala,petr16621,“egfrviiimr1.1vlch1,petr15656”,“mcspml2vlckrk,petr16619”和“mcspm4-3vhch1eefc穴pglalahyrf,petr16618”；还见表5和6)；其示意图在图11中显示(mcsp/egfrviii2+1igg,经典格式(seqidno:234；还见表5和6)。与预插入相应受体哺乳动物表达载体的恒定链同框亚克隆mcsp/egfrviii的可变域。蛋白质表达由mpsv启动子驱动且合成的polya信号序列存在于cds的3’端。另外,每种载体含有ebvorip序列。如下生成分子,即使用聚乙烯亚胺(pei)用哺乳动物表达载体共转染悬浮生长的hek293-ebna细胞。以1:2:1:1比率(“载体重链穴(vh-ch1-ch2-ch3)”:“轻链(lc)”:“载体重链节(vh-ck-vh-ch1-ch2-ch3)”:“交叉轻链(vl-ch1)”)用相应的表达载体转染细胞。将过滤后的上清液保持于4℃直至纯化。对于转染,在含有6mml-谷氨酰胺和250mg/lg418的无血清excell培养培养基中培养hek293ebna细胞。对于600ml管型转瓶(最大工作体积400ml)中的生成,在没有g418的情况下在转染之前24小时接种800x106个hek293ebna细胞。对于转染,将800x106个细胞以210xg离心5分钟并用40ml预温热的含有6mml-谷氨酰胺的cd-cho培养基替换上清液。将表达载体与40ml含有6mml-谷氨酰胺的cd-cho培养基混合至400μgdna的总量。在添加1080μlpei溶液(2.7μg/ml)之后,将混合物漩涡振荡15秒,随后于室温温育10分钟。之后,将细胞与dna/pei溶液混合,转移至600ml管型转瓶并在具有5％co2气氛的温箱中于37℃温育3小时。在温育之后,添加320mlexcell+6mml-谷氨酰胺+5g/lpepsoy+1.25mmvpa+3g/l葡萄糖培养基并将细胞培养24小时,之后补料12％补料7。6-7天后,收集培养上清液用于纯化,即以210xg离心20-30分钟(sigma8k离心机)。将溶液无菌过滤(0.22μm滤器)并以0.01％w/v的终浓度添加叠氮化钠。将溶液保持于4℃直至纯化。通过亲和层析,接着是一个至两个大小排阻层析步骤自细胞培养物上清液纯化分泌的蛋白质。对于亲和层析,将上清液加载到用25ml20mm柠檬酸钠,20mm磷酸钠,ph7.5平衡的蛋白amabselectsuregehealthcare(cv＝5ml,gehealthcare)上。通过用至少10个柱体积的20mm柠檬酸钠,20mm磷酸钠,ph7.5清洗来去除未结合的蛋白质并在20个柱体积(0％-100％梯度)的20mm柠檬酸钠,100mm氯化钠,100mm甘氨酸,ph3.0中洗脱靶蛋白。通过添加0.5mna2hpo4ph8.0(1:10)来中和蛋白质溶液。用ultra-15ultracel30k(merckmilliporeltd.)将靶蛋白浓缩至最大4ml的体积,之后加载到用20mm组氨酸,140mmnacl,0.01％tweenph6.0平衡的hiload16/600s200,120ml柱(gehealthcare)上。在还原剂存在和缺失下通过ce-sds分析来分析最终的纯化步骤之后分子的纯度和分子量。依照制造商的用法说明书使用caliperlabchipgxii系统(caliperlifescience)。于25℃在25mmk2hpo4,125mmnacl,200mml-精氨酸单氢氯化物,0.02％(w/v)nan3,ph6.7运行缓冲液中使用tskgelg3000swxl分析性大小排阻柱(tosoh)分析分子的聚集物含量。所有分子的最终质量较好,具有≥98％的单体含量。下面的表9汇总三价双特异性抗体(bsab)“bsabegfrviii-mcsp(seqidno:234)分子的生成和纯化。表9:分子滴度[mg/l]产率[mg/l]分析性sec(hmw/单体/lmw)[％]1341.581.8/98.2/0实施例3:融合蛋白的克隆和表达3.1融合蛋白egfrviii-cd28-cd3z(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))，egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(seqidno:44(蛋白质)和43(dna))和cripto-cd28-4-cd3z(seqidno:46(蛋白质)和45(dna))的克隆通过交叠延伸pcr和重组表达克隆入逆转录病毒pmp71载体来生成egfrviii和cripto融合蛋白(schambachetal.,molther2(5)(2000),435-45；ep-b10955374)。通过pcr扩增来生成egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(如由seqidno:41中显示的dna编码的))的构建。以四个步骤进行扩增:第一个,通过使用下面的引物用针对cd28胞内域的部分交叠来扩增人egfrviii-胞外和跨膜域:5’-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccctccg-3’(seqidno:103；egfrviiinotifwd)和5’-tctgttccttctactattcatgaagaggccgatccc-3’(seqidno:104；egfrtmcd28izrev)。在同一时间,通过使用下面的引物用针对人egfrviii-跨膜域和鼠cd3z域的部分交叠来扩增鼠cd28的胞内域:5’-gggatcggcctcttcatgaatagtagaaggaacaga-3’(seqidno:105；egfrtmcd28izfwd)和5’-ctgctgaattttgctctggggcggtacgctgcaa-3’(seqidno:106；cd28in/cd3zetarev)。在第三个反应步骤中,通过使用该下面的引物用针对鼠cd28胞内域的部分交叠来扩增鼠cd3z:5’-ttgcagcgtaccgccccagagcaaaattcagcag-3’(seqidno:107；cd3zeta/cd28fwd)和5’-taatgaattcttagcgaggggccagggtc-3’(seqidno:108；cd3zetaecorirev)。在第四个和最终的步骤中,使用所有产物作为扩增模板,使用egfrviii引物(5′-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccctccg；seqidno:103；egfrviiinotifwd)和cd3z引物(5’-taatgaattcttagcgaggggccagggtc-3’；cd3zetaecorirev(seqidno:108))。对于cripto融合蛋白,如下以五个步骤进行克隆:第一个,用下面的引物扩增人:5’-attagcggccgcgccaccatggaaacagatacac-3’(seqidno:109；leader_noti_fwd)和5’-aaattcctgatggcccaggcttctagcaggctgggc-3’(seqidno:110；leadercriptoisorev)。用下面的引物进行igk前导序列和人cripto的交叠:5’-gcccagcctgctagaagcctgggccatcaggaattt-3’(seqidno:111；leadercriptoisofwd)和5’-cagcactggcttggtagtatcacagccgggtagaaa-3’(seqidno:112；criptocd8aexrev)。随后,用下面的引物进行人cripto和鼠cd8的交叠:5’-tttctacccggctgtgatactaccaagccagtgctg-3`(seqidno:113；criptocd8aexfwd)和5’-tctgttccttctactattgatgagagtgatgatcaa-3’(seqidno:114；cd8tm-cd28izrev)。随后,用下面的引物进行鼠cd8和鼠cd28的交叠:5’-ttgatcatcactctcatcaatagtagaaggaacaga-3’(seqidno:115；cd8tm-cd28izfwd)和5’-ctgctgaattttgctctggggcggtacgctgcaa-3’(seqidno:116；cd28in/cd3zetarev)。用下面的引物进行鼠cd28和鼠cd3z的交叠:5’-ttgcagcgtaccgccccagagcaaaattcagcag-3’(seqidno:117；cd3zeta/cd28fwd)和5’-taatgaattcttagcgaggggccagggtc-3’(seqidno:118；cd3zetaecorire)。在第五个和最终的反应中,与下面的引物一起,使用所有产物作为模板:5’-attagcggccgcgccaccatggaaacagatacac-3’(seqidno:109；leader_noti_fwd)和5’-taatgaattcttagcgaggggccagggtc-3’(seqidno:118；cd3zetaecor1rev)。在扩增之后,使用ecori和noti限制酶切割和dna连接将插入物连接入pmp71载体。3.2融合蛋白egfrviii-cd28-cd3z(seqidno:48(蛋白质)和47(dna))和egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(seqidno:50(蛋白质)和49(dna))的克隆3.2.1egfrviii-cd28-cd3z(seqidno:48(蛋白质)和47(dna))在第一个反应中,通过使用下面的引物创建针对cd28的3’-交叠:egfrviiifwd(5’-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccc-3’(seqidno:125))和引物egfrviii(-人cd28)rev(5’-ccaccagcacccaaaaggacgggatcttaggccca-3’(seqidno:126))。在第二个反应中,通过使用下面的引物进行针对cd28的5’-交叠和针对cd3z的3’-交叠:(egfrviii-)人cd28fwd(5’-tgggcctaagatcccgtccttttgggtgctggtgg-3’(seqidno:127))和人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:128))。使用上述产物的第三个反应包含引物egfrviiifwd(5’-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccc-3’(seqidno:129))和人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:130))。在扩增之后,使用ecori和noti限制酶切割和dna连接将插入物连接入pmp71载体。3.2.2egfrviii-cd28-4-1-bb-cd3z(seqidno:50(蛋白质)和49(dna))在第一个反应中,通过使用下面的引物进行针对cd28的3’-交叠:5’-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccc-3’(seqidno:131；egfrviii)和5’-ccaccagcacccaaaaggacgggatcttaggccca-3’(seqidno:132；人cd28rev)。在第二个反应中,通过使用下面的引物进行针对egfrv3的5’-交叠和针对4-1-bb的3’-交叠:(egfrviii-)人cd28fwd(5’-tgggcctaagatcccgtccttttgggtgctggtgg-3’(seqidno:133)和引物人cd28(-人4-1-bb)rev(5’-ctttctgccccgtttggagcgataggctgcga-3’(seqidno:134))。在第三个反应中,用下面的引物进行针对cd28的5’-交叠和针对cd3z的3’-交叠:(人cd28-)人4-1-bbfwd(5’-tcgcagcctatcgctccaaacggggcagaaag-3’(seqidno:135))和人4-1-bb(-人cd3z)rev(5’-tgctgaacttcactctcagttcacatcctcct-3’(seqidno:136))。在第四个反应中,使用下面的引物进行针对41bb的5’-交叠和针对cd3z的3’-交叠:(人4-1-bb-)人cd3zfwd(5’-ggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcagga-3’(seqidno:137))和引物人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:138))。在第四个和最终的反应中,与5’-前导引物egfrviiifwd(5’-agcttgctcgcggccgcgccaccatgcgaccc-3’(seqidno:139))和人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:140))一起,使用所有产物作为模板。在扩增之后,使用ecori和noti限制酶切割和dna连接将插入物连接入pmp71载体。3.2.3car1人(cripto-cd8aex/tm-cd28iz-cd3z)(seqidno:120(蛋白质)和119(dna))在第一个反应中,通过使用下面的引物进行针对cd8的3’-交叠:criptofwd(5’-attagcggccgcgccaccatggaaacagatacac-3’(seqidno:141))和cripto(-人cd8a)rev(5’-acacccggaactggctatcacagccgggtaga-3’(seqidno:142))。在第二个反应中,通过使用下面的引物进行针对cripto的5’-交叠和针对cd28的3’-交叠:(cripto-)人cd8afwd(5’-tctacccggctgtgatagccagttccgggtg-3’(seqidno:143))和人cd8a(-人cd28)rev(5’-ctcctcttactcctggtgataaccagtgacagg-3’(seqidno:144))。在第三个反应中,通过使用下面的引物扩增针对cd8的5’-交叠和针对cd3z的3’-交叠:(人cd8a-)人cd28fwd(5’-cctgtcactggttatcaccaggagtaagaggagcagg-3’(seqidno:145))和人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:146))。在第四个和最终的反应中,通过使用下面的引物与5’-前导引物一起,使用所有产物作为模板:criptofwd(5’-attagcggccgcgccaccatggaaacagataca-3’(seqidno:147))和人cd3zrev(5’-taatgaattcttagcgagggggcagg-3’(seqidno:148))。在扩增之后,使用ecori和noti限制酶切割和dna连接将插入物连接入pmp71载体。3.2.4通过交叠延伸聚合酶链式反应(pcr)生成构建物e3del(seqidno:247(蛋白质)和246(dna))并克隆入逆转录病毒pmp71载体。依照egfrviii序列,用snapgene软件套组设计特异性交叠引物。用来自newenglandbiolabs(neb)的在线tmcalculatorv1.8.1计算退火部分的解链温度。唯独用来自neb的q5聚合酶执行所有pcr反应。构建物e3del由人egfrviii胞外域,人egfrviii跨膜域和10个胞内氨基酸组成以改善e3del在细胞膜中的锚定。实施例4:t细胞转导和细胞毒性杀伤测定法4.1细胞培养4.1.1鼠癌细胞系鼠胰腺癌细胞系panc02和它的卵清蛋白转染对应物panc02-ova先前已有描述(jacobsetal.,intjcancer128(4)(2011),897-907)。经由将致癌物甲基胆蒽a注射入野生型c57bl/6小鼠的胰腺以诱导癌发生而生成panc02细胞系。通过用含有全长鼠epcam(seqidno:83(核酸(dna))和84(蛋白质))的pmxs-puro(kitamuraetal.,exp.hematol.31(2003),1007-1014)转导并用终浓度10μg/ml的嘌呤霉素选择而生成panc02-ova-epcam。包装细胞系plat-e先前已有描述(moritaetal.,genether7(2000),1063-6)。所有细胞在含10％胎牛血清(fbs,lifetechnologies,美国),1％青霉素和链霉素(ps)和1％l-谷氨酰胺(均来自paa,德国)的dmem中培养。将10μg/ml嘌呤霉素和1μg/ml杀稻瘟素(sigma,德国)添加至plat-e培养基。原代鼠t细胞(关于培养见下文2.5节)在含10％fbs,1％ps和1％l-谷氨酰胺的rpmi1640中培养。将1％丙酮酸钠,1mmhepes和50μmβ-巯基乙醇添加至t细胞培养基。4.1.2人癌细胞系人胰腺癌细胞系suit-2先前已有描述(iwamoraetal.,jpnjcancerres.78(1)(1987),54-62)。suit-2细胞系衍生自人胰腺癌的转移性肝肿瘤。通过用含有全长人msln(seqidno:83(核酸(dna))和84(蛋白质))的pmp71-amp(kitamuraetal.,exp.hematol.31(2003),1007-1014)转导并用终浓度10μg/ml的氨苄青霉素选择而生成suit-2-oe-msln。flp-hek293人胚肾上皮细胞先前已有描述(thankamonyetal.,thejournalofbiologicalchemistry281(45)(2006),34601-34609)。通过用含有全长人msln(seqidno:83(核酸(dna))和84(蛋白质))的pmp71-amp(kitamuraetal.,exp.hematol.31(2003),1007-1014)转导并用终浓度10μg/ml的氨苄青霉素选择而生成细胞系hek293-flpin-msln。包装细胞系plat-a先前已有描述(wuetal.,jbiomedbiotechnol.2009(2009),901079)。所有细胞在含10％胎牛血清(fbs,lifetechnologies,美国),1％青霉素和链霉素(ps)和1％l-谷氨酰胺(均来自paa,德国)的dmem中培养。将10μg/ml嘌呤霉素和1μg/ml杀稻瘟素(sigma,德国)添加至plat-a培养基。原代人t细胞(关于培养见下文2.5节)在含2.5％人血清,1％ps,1％l-谷氨酰胺,1％丙酮酸钠,和1％非必需氨基酸的vlerpmi1640中培养。4.1.3人胰腺癌细胞系suit-2先前已有描述(iwamoraetal.,jpnjcancerres.78(1)(1987),54-62)。该细胞系经由不同储存库诸如澳大利亚细胞库(代码:jcrb1094)可得。suit-2细胞系衍生自人胰腺癌的转移性肝肿瘤。通过用含有全长人msln/cak1/mpf(hgncid:hgnc:7371(changetal.pnas.93(1)(1996),136-40)的pmxs-amp(kitamuraetal.,exp.hematol.31(2003),1007-1014)转导而生成suit-2-oe-msln。人msln衍生自hela细胞的cdna(macvilleetal.,cancerres.59(1)(1999),141-50)。msln基因编码一种71kda前体蛋白质,进一步加工成称作间皮素的一种40kda糖基-磷脂酰肌醇锚定细胞表面蛋白和自细胞释放的称作巨核细胞强化因子的一种nh2端31kda片段(hoetal.,clincancerres.13(5)(2007),1571-75)。4.2t细胞转导4.2.1鼠t细胞转导使用逆转录病毒载体pmp71(schambachetal.,molther2(5)(2000),435-45；ep-b10955374)来转染亲嗜性包装细胞系plat-e。依照leisegangetal.,jmolmed86(2008),573-83；muelleretal.,jvirol.86(2012),10866-10869；koboldetal.,jnatlcancerinst(2014),印刷中描述的方法实施转导。简言之,在6孔板中接种包装细胞系plate(如moritaetal.,genether7(2000),1063-6描述的)并生长过夜至70-80％汇合。在第1天,将16μgdna与100mmcacl2(merck,德国)和126.7μm氯喹(sigma,美国)混合在一起。将plat-e细胞在低血清培养基(3％)中饥饿30分钟,然后与沉淀的dna一起温育6小时。然后去除培养基并用培养培养基交换。在第2天,自c57bl/6小鼠(harlanlaboratories,荷兰)收获原代脾细胞。将脾细胞的单细胞悬浮液用t细胞培养基中的抗cd3(克隆145-2c11bdpharmingen,美国),抗cd28(克隆37.51,bdpharmingen,美国)和重组鼠il-2(peprotech,德国)刺激过夜。在第3天,将24孔板用12.5μg/ml重组retronectin(takarabiotech,日本)于室温包被2小时,用2％牛血清清蛋白(roth,德国)于37℃封闭30分钟并用pbs清洗。收获plate的上清液并通过滤器(40μm,milipore,美国)。然后将新鲜t细胞培养基添加至plate细胞。在每个孔中分配1ml过滤后的上清液并于4℃旋转感染2小时。然后自24孔板去除上清液。每个孔在补充有10uil-2和400000个抗cd3和抗cd28珠(invitrogen,德国)的1mlt细胞培养基中接种106个t细胞并以800g于32℃旋转感染30分钟。在第4天,再次收获plate上清液并过滤。将1ml添加至24孔板的每个孔并以800g于32℃旋转感染90分钟。随后将细胞于37℃温育另外6小时。用含il-2的t细胞培养基替换1ml上清液。在第5天,收获细胞,计数并在补充有10ng/mlil-15(peprotech,德国)的t细胞培养基中以106个细胞/ml密度再接种。将t细胞保持于这个密度直至第10天,此时实施细胞分析或功能测定法。4.2.2人t细胞转导使用逆转录病毒载体pmp71(schambachetal.,molther2(5)(2000),435-45；ep-b10955374)来转染亲嗜性包装细胞系plat-a。依照leisegangetal.,jmolmed86(2008),573-83；muelleretal.,jvirol.86(2012),10866-10869；koboldetal.,jnatlcancerinst(2014)描述的方法实施转导。简言之,在6孔板中接种包装细胞系plata(如moritaetal.,genether7(2000),1063-6描述的)并生长过夜至70-80％汇合。在第1天,将18μgdna与100mmcacl2(merck,德国)混合在一起。将plat-a细胞在低血清培养基(3％)中饥饿30分钟,然后与沉淀的dna一起温育6小时。然后去除培养基并用培养培养基交换。另外,在第2天为t细胞准备6孔板,即用抗人cd3和cd28抗体(分别是克隆hit3a和cd28.2)(ebiosciences,德国)包被它们。在第2天,自健康供体采集全血。然后使用密度梯度离心来分离pbmc。在与人cd3微珠一起温育之后并遵循macscd3正选择试剂盒ls-柱方案(miltenyibiotec,德国)进行cd3+细胞的分离。然后如4.1节中所述培养cd3+t细胞,添加t细胞培养基中的il-2,il-15和β-巯基乙醇(均来自peprotech,德国)和8.25μl/106个细胞的人cd3/cd28dynabead,过夜。在第3天,用12.5μg/ml重组retronectin(takarabiotech,日本)包被24孔板并于4℃温育过夜。在第4天,将板用2％牛血清清蛋白(roth,德国)于37℃封闭30分钟并用含2.5％hepes的pbs清洗。收获plata的上清液并通过滤器(40μm,milipore,美国)。然后将新鲜dmem培养培养基添加至plata细胞。在每个孔中添加1ml过滤后的病毒上清液,随后于32℃离心1小时30分钟。然后自24孔板去除上清液。在有关病毒上清液所在处在1ml补充有il-2,il-15和β-巯基乙醇的t细胞培养基中接种106个t细胞。在第5天,重复第4天的方案,此时给予t细胞第二次和最终的转导打击。在第6天,收获细胞,计数并在补充有il-2,il-15和β-巯基乙醇(peprotech,德国)的t细胞培养基中以106个细胞/ml密度再接种。然后使用facs分析对t细胞检查它们的转导效率。如果转导是成功的话,隔天再培养t细胞并维持于106个细胞/ml的浓度。4.3杀伤测定法在96孔平底板(corning)中接种20.000个稳定表达卵清蛋白(seqidno:200(蛋白质)和199(dna))且用epcam(seqidno:202(蛋白质)和201(dna))转导的pancovaepcam鼠胰腺癌细胞。将100.000个经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞用bsab(或是三价双特异性抗体分子“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala,petr15655”(seqidno:2(如由seqidno:1中显示的dna序列编码的)或是四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”(seqidno:229(轻链氨基酸序列)和230(重链氨基酸序列))预加载30分钟并与肿瘤细胞(panc02-ova-epcam或panc02-ova)一起共培养8-12小时(e:t＝5:1)。依照制造商的用法说明书(cytotox非放射性细胞毒性测定法,promega)量化上清液中的乳酸脱氢酶(ldh)水平。简言之,通过乳酸氧化成丙酮酸,ldh催化nad+还原成nadh和h+。接着,心肌黄酶与nadh和h+反应以催化四唑盐(int)还原成甲月替,它在490nm处吸收。依照下面的公式计算比裂解(％):(ldh感兴趣–ldh背景–ldh仅效应器)/(ldh完全裂解–ldh最小裂解–ldh背景)x100％。4.4干扰素-γ(ifn-γ)释放测定法将96孔平底板(corning)用浓度递增(0μg/ml；0.1μg/ml；1μg/ml；10μg/ml)的四价双特异性抗体分子“bsabepcam-egfrviii,mr1.1”,三价双特异性抗体分子“egfrviiimr1.1vhckmslnchch1eefc节pglala,petr15655”(seqidno:2(蛋白质)和1(dna))或西妥昔单抗(merck)于4℃包被12小时。将孔用20％胎牛血清(fbs,lifetechnologies,美国)于37℃封闭30分钟并分别添加0.25x106个具有egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna)的t细胞(以下称作e3细胞)或野生型(wt)t细胞。48小时后,收集上清液并通过酶联免疫吸附测定法(elisa；bd)来量化ifn-γ释放。通过mithraslb940多模微量板读数仪(softwaremicrowin2000)测量吸光度。4.5icelligence的杀伤测定法在e-板l8(ols)上接种50.000个pancovaepcam肿瘤细胞并在20小时的时间范围里每20分钟测量肿瘤细胞增殖。分别将500.000个经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))或epcamscvf-cd3z嵌合抗原受体(carepcam；seqidno:249(蛋白质)和248(dna))转导的c57bl6野生型t细胞添加至肿瘤细胞。如先前所述用1μg/mlbsab预加载经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞。对于fasl封闭条件,立即对孔添加10μg/mlcd178(fas配体)单克隆抗体(克隆:mfl3；目录号16-5911-85(thermofisherscientifictm),functionalgrade(ebioscience)。在24小时里每6分钟测量t细胞杀伤。4.6抗体结合测定法将0.25x106个/150μl经egfrviii-cd28-cd3z融合蛋白(seqidno:42(蛋白质)和41(dna))转导的t细胞与浓度递增(10ng/ml；100ng/ml；500ng/ml；1μg/ml；5μg/ml；10μg/ml；20μg/ml；25μg/ml)的bsab(三或四特异性,在50μlpbs中)一起于37℃温育30分钟。添加1μl二抗fitc缀合的affinipuref(ab’)2片段山羊抗人igg(jacksonlaboratories；fitcaffinipuref(ab')2片段山羊抗人igg,f(ab')2片段特异性:109-096-097)或cy2缀合的affinipure山羊抗小鼠igg(jacksonlaboratories；cy2affinipure山羊抗小鼠igg:115-225-006)并于4℃温育30分钟。通过流式细胞术来量化fitc均值荧光强度(fitcmfi)。使用bdfacscantoii(bd,德国)来分析染色。作为最大值的百分比计算表面饱和(fitcmfi感兴趣/fitcmfi最高浓度)x100％。用flowjo7.6.1实施数据分析。4.7统计分析对于统计学,使用graphpadprism软件版本5.0b。所有报告的变量是连续的。使用不配对双侧student氏t检验来分析实验条件之间的差异。对于小鼠个体的实验条件的比较,使用mann-whitney检验。p值<0.05认为是显著的。4.8t细胞刺激测定法在96孔平底板(corning)中在t细胞培养基中接种suit-oe-msln肿瘤细胞达6小时。5个半小时后,将t细胞与三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)一起共温育30分钟。在这之后,将t细胞/双特异性抗体缀合物添加至该肿瘤细胞,并于37℃,5％co2温育48小时。在这个时段之后,收集上清液并通过酶联免疫吸附测定法(elisa；bd)来量化ifn-γ释放。通过mithraslb940多模微量板读数仪(softwaremicrowin2000)来测量吸光度。4.9重组间皮素-t细胞刺激测定法在96孔平底板(corning)中包被人重组间皮素蛋白(5μg/ml)(sinobiologicalinc.,德国)并于4℃温育过夜。用含10％fbs的pbs封闭板。将t细胞与三价双特异性抗体(bsab)分子“bsabegfrviii-msln”(seqidno:235；还见表3和4)一起共温育30分钟。在这之后,将t细胞/双特异性抗体缀合物添加至重组间皮素包被的孔,并与37℃,5％co2温育48小时。在这个时段之后,收集上清液并通过酶联免疫吸附测定法(elisa；bd)来量化ifn-γ释放。通过mithraslb940多模微量板读数仪(softwaremicrowin2000)来测量吸光度。实施例5:特定实施方案的例子本公开文本的某些非限制性实施方案的例子在下文列出。特别地,本发明涉及下面的项:1.一种试剂盒,其包含(a)编码用于转导自要治疗的受试者获得的t细胞的融合蛋白的核酸分子,该融合蛋白具有下面的域:(1)在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域；(2)锚定跨膜域；和(3)刺激性信号传导域,和(b)三价双特异性抗体分子,其包含:(i)结合(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域。2.项1的试剂盒,其中所述融合蛋白进一步包含至少一个共刺激性信号传导域。3.项1或项2的试剂盒,其中所述锚定跨膜域不具有哺乳动物蛋白酶的切割位点。4.项1至3任一项的试剂盒,其中所述融合蛋白进一步包含铰链域。5.一种三价双特异性抗体分子,其包含:(i)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域,其供作为药物使用,其中所述双特异性抗体分子要在施用包含项1(a)中表征的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用且其中所述t细胞是自该要治疗的受试者获得的。6.一种包含三价双特异性抗体分子的药用组合物,该三价双特异性抗体分子包含:(i)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域,其要与包含项1(a)中表征的融合蛋白的经转导t细胞组合施用且其中所述t细胞是自该要治疗的受试者获得的。7.一种三价双特异性抗体分子,其包含:(i)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域,其供治疗恶性疾病的方法中使用,其中所述三价双特异性抗体分子要在施用包含项1(a)中表征的融合蛋白的经转导t细胞之前,同时或之后施用且其中所述t细胞是自该要治疗的受试者获得的。8.一种治疗恶性疾病的方法,该方法包含将三价双特异性抗体分子施用于有需要的受试者,该三价双特异性抗体分子包含:(i)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域,其中所述三价双特异性抗体分子在施用包含项1(a)中表征的融合蛋白的来自所述受试者的经转导t细胞之前,同时或之后施用。9.项7的三价双特异性抗体分子,或项8的用于治疗恶性疾病的方法,其中所述恶性疾病选自上皮,内皮或间皮起源的癌症和血液的癌症。10.项1至4任一项的试剂盒,项6的药用组合物,项5或7的三价双特异性抗体分子,或项8或9的方法,其中所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的抗原选自由epcam,msln,mcsp,her-1,her-2,her-3,cd20,cd22,cd33,cd52,flt-3,folr1,trop-2,ca-12-5,hla-dr,muc-1(粘蛋白),a33-抗原,psmapsca,(前列腺特异性膜抗原),运铁蛋白受体,生腱蛋白和ca-ix(碳酸酐酶ix)组成的组。11.项1至4或10任一项的试剂盒,项6或项10的药用组合物,项5,7或10任一项的三价双特异性抗体分子,项8,9或10任一项的方法,其中所述在所述t细胞中或上并不天然发生的信号传导受体的胞外域选自由cripto(cryptic家族蛋白),cd(分化簇)家族的成员(非t细胞),egfr,egfrviii和tsh-r组成的组。12.项1至4,10或11任一项的试剂盒,项6,10或11任一项的药用组合物,项5,7,10或11任一项的三价双特异性抗体分子,或项8至11任一项的方法,其中所述经转导t细胞进一步包含在所述t细胞上天然发生的t细胞受体和/或遗传导入所述t细胞的t细胞受体。13.一种表达载体,其包含编码如项1(b)和5至8任一项中限定的三价双特异性抗体的核酸序列。14.项13的载体,其是多顺反子的。15.项13或项14的该载体,其中所述载体进一步包含与项13的所述核酸序列可操作连接的调节序列。16.一种宿主细胞,其经如项13至15任一项中限定的载体转化。17.一种用于生成如项1(b)和5至8任一项中限定的三价双特异性抗体分子的方法,所述方法包含(a)在容许如项1(b)和5至8任一项中限定的三价双特异性抗体分子表达的条件下培养如项16中限定的宿主细胞；和(b)自培养物回收生成的三价双特异性抗体分子。18.如项1(b)和5至8任一项中限定的三价双特异性抗体分子,其包含(i)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)的第一结合域；(ii)结合在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第二结合域；和(iii)结合项1(a)中表征的融合蛋白的胞外域(1)或结合所述在肿瘤细胞的表面上天然发生的肿瘤特异性抗原的第三结合域,其中所述抗体分子是通过项17的方法可获得的。19.一种用于在受试者中治疗疾病的方法,其包含下述步骤:(a)自受试者分离t细胞；(b)用项1(a)中表征的融合蛋白转导所述分离的t细胞；和(c)将所述经转导t细胞施用于所述受试者。20.项19的方法,其中所述经转导t细胞通过静脉内输注施用于所述受试者。21.项19或项20的方法,其中该经转导t细胞经t细胞受体共转导。22.项19至21任一项的方法,其中所述经转导t细胞通过抗cd3和抗cd28抗体扩充。23.项19至22任一项的方法,其中该经转导t细胞的扩充在细胞因子,优选白介素-2(il-2)和/或白介素-15(il-15)存在下实施。24.项19至23任一项的方法,其进一步包含(d)施用如项1(b)和5至8或18任一项中限定的三价双特异性抗体。25.项19至24任一项的用于治疗疾病的方法,其中所述三价双特异性抗体要在施用该经转导t细胞之前,同时或之后施用。26.项19至25任一项的方法,其中所述疾病是恶性疾病。27.项19至26任一项的方法,其中所述恶性疾病选自上皮,内皮或间皮起源的癌症和血液的癌症。序列表<110>豪夫迈·罗氏有限公司（f.hoffmann-larocheag）豪夫迈·罗氏有限公司（hoffmann-larocheinc.）慕尼黑路德韦格马克西米利安斯大学（lmumünchen）<120>改良的过继性t细胞疗法<130>x3673pcts3<150>ep16177203.3<151>2016-06-30<160>249<170>bissap1.3<210>1<211>2061<212>dna<213>人工序列<220><223>egfrviiimr1.1vhckmslnvhch1eefc节pglala,petr15655<220><221>cds<222>1..2061<223>/翻译表=1<400>1caagtgaagctgcagcagagtgggggcggactcgtgaaacctggcgcc48glnvallysleuglnglnserglyglyglyleuvallysproglyala151015tctctgaagctgagctgcgtgaccagcggcttcaccttcagaaagttc96serleulysleusercysvalthrserglyphethrphearglysphe202530ggcatgagctgggtgcgccagaccagcgacaagcggctggaatgggtg144glymetsertrpvalargglnthrserasplysargleuglutrpval354045gccagcatcagcaccggcggctacaacacctactacagcgacaacgtg192alaserileserthrglyglytyrasnthrtyrtyrseraspasnval505560aagggccggttcaccatcagcagagagaacgccaagaacaccctgtac240lysglyargphethrileserarggluasnalalysasnthrleutyr65707580ctgcagatgagcagcctgaagtccgaggacaccgccctgtactactgc288leuglnmetserserleulyssergluaspthralaleutyrtyrcys859095accagaggctacagcccctacagctacgccatggactattggggccag336thrargglytyrserprotyrsertyralametasptyrtrpglygln100105110ggcaccaccgtgaccgtgtcatctgctagcgtggccgctccctccgtg384glythrthrvalthrvalserseralaservalalaalaproserval115120125ttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttct432pheilepheproproseraspgluglnleulysserglythralaser130135140gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcag480valvalcysleuleuasnasnphetyrproargglualalysvalgln145150155160tggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaacagccaggaatccgtg528trplysvalaspasnalaleuglnserglyasnserglngluserval165170175accgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctg576thrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuserserthrleu180185190accctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa624thrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyralacysglu195200205gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccgg672valthrhisglnglyleuserserprovalthrlysserpheasnarg210215220ggcgagtgcggtggcggaggttccggaggcggaggatcccaggtgcag720glyglucysglyglyglyglyserglyglyglyglyserglnvalgln225230235240ctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaaccaggcgccagcgtgaag768leuvalglnserglyalagluvallyslysproglyalaservallys245250255gtgtcctgcaaggccagcggctacagcttcaccggctacaccatgaac816valsercyslysalaserglytyrserphethrglytyrthrmetasn260265270tgggtgcgccaggctcctggacagggcctggaatggatgggcctgatc864trpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmetglyleuile275280285accccctacaacggcgccagcagctacaaccagaagttccggggcaag912thrprotyrasnglyalasersertyrasnglnlyspheargglylys290295300gccaccatgaccgtggacaccagcacctccaccgtgtatatggaactg960alathrmetthrvalaspthrserthrserthrvaltyrmetgluleu305310315320agcagcctgcggagcgaggacaccgccgtgtactattgtgccagaggc1008serserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcysalaarggly325330335ggctacgacggcagaggcttcgattattggggccagggcaccctcgtg1056glytyraspglyargglypheasptyrtrpglyglnglythrleuval340345350accgtgtccagcgctagcaccaagggcccctccgtgttccccctggcc1104thrvalserseralaserthrlysglyproservalpheproleuala355360365cccagcagcaagagcaccagcggcggcacagccgctctgggctgcctg1152proserserlysserthrserglyglythralaalaleuglycysleu370375380gtcgaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaacagcgga1200valgluasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnsergly385390395400gccctgacctccggcgtgcacaccttccccgccgtgctgcagagttct1248alaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnserser405410415ggcctgtatagcctgagcagcgtggtcaccgtgccttctagcagcctg1296glyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserserleu420425430ggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacc1344glythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproserasnthr435440445aaggtggacgagaaggtggagcccaagagctgcgacaaaactcacaca1392lysvalaspglulysvalgluprolyssercysasplysthrhisthr450455460tgcccaccgtgcccagcacctgaagctgcagggggaccgtcagtcttc1440cysproprocysproalaproglualaalaglyglyproservalphe465470475480ctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccct1488leupheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrpro485490495gaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtc1536gluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluval500505510aagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagaca1584lyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthr515520525aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtc1632lysproargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalserval530535540ctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgc1680leuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscys545550555560aaggtctccaacaaagccctcggcgcccccatcgagaaaaccatctcc1728lysvalserasnlysalaleuglyalaproileglulysthrileser565570575aaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgccccca1776lysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleupropro580585590tgccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgtggtgcctggtc1824cysargaspgluleuthrlysasnglnvalserleutrpcysleuval595600605aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatggg1872lysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasngly610615620cagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac1920glnpr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