作为CYP11A1(细胞色素P450单加氧酶11A1)抑制剂的吡喃衍生物的制作方法

本发明涉及用于治疗类固醇受体、特别是雄激素受体(ar)依赖性病症和疾病的治疗活性化合物和包含这类化合物的药物组合物。

发明背景

前列腺癌是世界范围内男性中最常见的癌症。尽管具有局限性前列腺癌的患者的5-年存活率较高，但是在5-年随访期内发生去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,crpc)的那些患者的预后较差。

在前列腺癌的所有阶段中雄激素受体(ar)信号传导轴(signallingaxis)都是关键。在cprc阶段，疾病的特征在于由残留组织/肿瘤雄激素和由其它类固醇激素和类固醇生物合成中间体导致的高ar表达、ar扩增和ar信号传导轴的持续性活化。因此，晚期前列腺癌的治疗包括雄激素剥夺疗法(adt)，例如使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂/拮抗剂或手术阉割的激素处理、ar拮抗剂或cyp17a1抑制剂(例如醋酸阿比特龙与泼尼松联用)。

尽管疗法最初可以导致疾病消退，但是最终大部分患者发生当前可利用的疗法难治的疾病。已经推定用醋酸阿比特龙治疗的患者的孕酮水平增加是抗性机制之一。几种非临床和临床研究已经显示，在crpc晚期阶段催化类固醇生物合成的酶上调。近来，已经公布，11β-oh雄烯二酮可以被代谢成11-酮基睾酮(11-k-t)和11-酮基去氢睾酮(11-k-dht)，它们可以结合并且与睾酮和二氢睾酮一样有效地活化ar。已经证实，这些类固醇以高水平在前列腺癌患者的血浆和组织中被发现，这提示了其在crpc中作为ar激动剂的作用。此外，已经解决了如下问题：对cyp17a1抑制具有抗性的前列腺癌可以仍然保留类固醇依赖性，并且对可以进一步抑制cyp17a1的从头肿瘤内类固醇合成上游的疗法(例如cyp11a1抑制疗法)有响应(cai,c.等人cancerres.,71(20),6503-6513,2011)。

细胞色素p450单加氧酶11a1(cyp11a1)，也称作胆固醇侧链裂解酶，是催化胆固醇转化成孕烯诺龙(其为所有类固醇激素的前体)的线粒体单加氧酶。通过抑制cyp11a1(其是cyp17a1的类固醇生物合成上游的关键酶)，可以实现整个类固醇生物合成的完全阻断。因此，cyp11a1抑制剂可以具有治疗类固醇激素依赖性癌症例如前列腺癌的巨大潜能，甚至是在所述疾病的晚期阶段，尤其是在那些表现出激素难治性的患者中。最近已经证实，具有cyp11a1抑制作用的化合物在小鼠crpc异种移植物模型中体内显著抑制肿瘤生长(oksala,r.等人annalsofoncology,(2017)28(suppl.5):abstract/poster28p)。

发明概述

已经发现，式(i)的化合物是有效的cyp11a1抑制剂。因此，本发明的化合物可作为药物用于治疗其中需要抑制cyp11a1的类固醇激素依赖性病症和疾病。所述病症和疾病包括但不限于内分泌癌症和疾病，例如前列腺癌和乳腺癌。特别地，本发明的化合物可用于治疗ar依赖性病症和疾病，包括前列腺癌。

本发明涉及式(i)的化合物

其中

环b是含有0-4个独立地选自n、o或s的杂原子的4-10元的单环或二环；

环a是以下基团中的任意一个

l不存在、是-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，或者在环a是(1)的情况下，l也可以是-c(o)-ch2-；

r1是氢、c1-7烷基、c1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢、c1-7烷基、卤素、羟基、卤代c1-7烷基、硝基、卤代c1-7烷氧基或巯基；

或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的1,3间二氧杂环戊烯环；

r3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、c1-7烷氧基、羟基c1-7烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷硫基、氨基羰基c2-7烯基、卤代c1-7烷硫基、c1-7烷氧基羰基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、＝nso2r20、-s(o)-c1-7烷基、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-d-nr9r10、-so2r11、任选被取代的3-10元碳环基、任选被取代的3-10元碳环基c1-7烷基、任选被取代的4-10元杂环基或任选被取代的4-10元杂环基c1-7烷基；

r4是氢、卤素、羟基、c1-7烷基、卤代c1-7烷基或氧代；

r5是氢、卤素或c1-7烷基；

r6是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基或任选被取代的4-10元杂环基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被取代的4-10元杂环基；

r9是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2(c1-7烷基)或-so2(c3-7环烷基)；

r11是c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被取代的3-10元碳环基或任选被取代的4-10元杂环基；

r12是氢、c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r7、r10、r13、r18和r19独立地是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是氢、c1-7烷基、c1-7烷基羰基或-so2r21；

r15是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2r17；

r17是c1-7烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r20和r21独立地是c1-7烷基、c3-7环烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r23是氢或氧代；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

其中所述的任选的取代在每次出现时选自1-3个取代基，所述取代基独立地选自c1-7烷基、卤素、羟基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基或氧代；且

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐；

条件是所述化合物不是

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2,5-二甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(3-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(1-萘基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(苯基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-硝基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(2-苯基乙氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；或

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-硝基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮。

根据一个实施方案，本发明提供了用于治疗或预防类固醇受体、特别是雄激素受体(ar)依赖性病症和疾病的方法，所述方法包括给有需要的个体施用治疗有效量的式(i)的化合物

其中

环b是含有0-4个独立地选自n、o或s的杂原子的4-10元的单环或二环；

环a是以下基团中的任意一个

l不存在、是-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，或者在环a是(1)的情况下，l也可以是-c(o)-ch2-；

r1是氢、c1-7烷基、c1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢、c1-7烷基、卤素、羟基、卤代c1-7烷基、硝基、卤代c1-7烷氧基或巯基；

或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的1,3间二氧杂环戊烯环；

r3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、c1-7烷氧基、羟基c1-7烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷硫基、氨基羰基c2-7烯基、卤代c1-7烷硫基、c1-7烷氧基羰基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、＝nso2r20、-s(o)-c1-7烷基、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-d-nr9r10、-so2r11、任选被取代的3-10元碳环基、任选被取代的3-10元碳环基c1-7烷基、任选被取代的4-10元杂环基或任选被取代的4-10元杂环基c1-7烷基；

r4是氢、卤素、羟基、c1-7烷基、卤代c1-7烷基或氧代；

r5是氢、卤素或c1-7烷基；

r6是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基或任选被取代的4-10元杂环基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被取代的4-10元杂环基；

r9是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2(c1-7烷基)或-so2(c3-7环烷基)；

r11是c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被取代的3-10元碳环基或任选被取代的4-10元杂环基；

r12是氢、c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r7、r10、r13、r18和r19独立地是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是氢、c1-7烷基、c1-7烷基羰基或-so2r21；

r15是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2r17；

r17是c1-7烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r20和r21独立地是c1-7烷基、c3-7环烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r23是氢或氧代；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

其中所述的任选的取代在每次出现时选自1-3个取代基，所述取代基独立地选自c1-7烷基、卤素、羟基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基或氧代；且

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含以上实施方案中任意一个所定义的式(i)的化合物以及药学上可接受的载体。

根据一个实施方案，本发明提供了用于治疗或预防类固醇受体、特别是雄激素受体(ar)依赖性病症和疾病的方法。所述病症和疾病包括但不限于内分泌癌症和疾病，例如前列腺癌和乳腺癌。所述方法包括给有需要的个体施用治疗有效量的以上实施方案中任意一个所定义的式(i)的化合物。

发明详述

本申请提供了新的式(i)的4h-吡喃-4-酮衍生物或其药学上可接受的盐，它们用作cyp11a1抑制剂。

本发明的一个实施方案提供了式(i)的化合物

其中

环b是含有0-4个独立地选自n、o或s的杂原子的4-10元的单环或二环；

环a是以下基团中的任意一个

l不存在、是-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，或者在环a是(1)的情况下，l也可以是-c(o)-ch2-；

r1是氢、c1-7烷基、c1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢、c1-7烷基、卤素、羟基、卤代c1-7烷基、硝基、卤代c1-7烷氧基或巯基；

或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的1,3间二氧杂环戊烯环；

r3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、c1-7烷氧基、羟基c1-7烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷硫基、氨基羰基c2-7烯基、卤代c1-7烷硫基、c1-7烷氧基羰基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、＝nso2r20、-s(o)-c1-7烷基、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-d-nr9r10、-so2r11、任选被取代的3-10元碳环基、任选被取代的3-10元碳环基c1-7烷基、任选被取代的4-10元杂环基或任选被取代的4-10元杂环基c1-7烷基；

r4是氢、卤素、羟基、c1-7烷基、卤代c1-7烷基或氧代；

r5是氢、卤素或c1-7烷基；

r6是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基或任选被取代的4-10元杂环基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被取代的4-10元杂环基；

r9是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2(c1-7烷基)或-so2(c3-7环烷基)；

r11是c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被取代的3-10元碳环基或任选被取代的4-10元杂环基；

r12是氢、c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r7、r10、r13、r18和r19独立地是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是氢、c1-7烷基、c1-7烷基羰基或-so2r21；

r15是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2r17；

r17是c1-7烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r20和r21独立地是c1-7烷基、c3-7环烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r23是氢或氧代；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

其中所述的任选的取代在每次出现时选自1-3个取代基，所述取代基独立地选自c1-7烷基、卤素、羟基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基或氧代；且

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐；

条件是所述化合物不是

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2,5-二甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(3-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(1-萘基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

5-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(2-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(苯基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-氟苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-硝基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；

5-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-(2-苯基乙氧基)-4h-吡喃-4-酮；

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(3-甲基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮；或

2-[(3,4-二氢-2(1h)-异喹啉基)甲基]-5-[(4-硝基苯基)甲氧基]-4h-吡喃-4-酮。

应当理解的是，连接基l的左侧的键与式(i)的环b连接。

根据一个实施方案，本发明的化合物如式(ia)所示：

其中r1、r2、r3、r4、r5、r23、r24、l和b如上文针对式(i)的实施方案中的任意一个中所定义；或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，本发明的化合物如式(ib)所示：

其中r1、r2、r3、r4、r5、r24、l和b如上文针对式(i)的实施方案中的任意一个中所定义；或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，特别提供了式(i)的化合物，其中l是-ch2-或-ch2-ch2-，例如l是-ch2-，或作为另一个实例，l是-ch2-ch2-。

根据一个实施方案，特别提供了式(i)的化合物，其中环b是以下基团中的任意一个

其中上文针对式(i)的实施方案中任意一个中所定义的r3、r4和r5与上面的b-环连接。

上述实施方案的一个亚类是其中环b是以下基团中的任意一个的化合物

并且其中上文针对式(i)的实施方案中任意一个中所定义的r3、r4和r5与上面的b-环连接，并且其中波浪线表示与l的连接点。

根据又一个实施方案，特别提供了其中环b是如上所定义的环(1’)、(5’)、(7’)、(9’)、(13’)或(14’)的化合物。

上述实施方案的一个亚类是其中环b是如上所定义的(1’)、(5a’)、(7’)、(9a’)、(13a’)或(14a’)的化合物。

根据一个实施方案，特别提供了化合物，其中r3是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、羟基c1-7烷基、氰基、c1-7烷硫基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、任选被取代的3-10元碳环基、任选被取代的4-10元杂环基或任选被取代的4-10元杂环基c1-7烷基；其中所述的任选的取代在每次出现时选自1-3个取代基，所述取代基独立地选自c1-7烷基、卤素、羟基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基或氧代，并且其中所述的杂环基在每次出现时具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子。

根据一个实施方案，特别提供了化合物，其中r4和r5是氢。

根据一个实施方案，本发明的化合物如式(ic)所示：

其中r1、r2、r3、r4、r5和r24如上文针对式(i)的实施方案中的任意一个中所定义；或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，本发明的化合物如式(id)所示：

其中r1、r2、r3、r4、r5和r24如上文针对式(i)的实施方案中的任意一个中所定义；或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，本发明的化合物如式(ie)所示：

其中r1、r2、r3、r4、r5和r24如上文针对式(i)的实施方案中的任意一个中所定义；或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，特别提供了上文的实施方案中的任意一个中所定义的化合物，其中

r1是氢、c1-7烷基、c1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢或卤素；

r3是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、羟基c1-7烷基、氰基、硫羟基(thio)、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、任选被1-2个羟基取代基取代的3-6元碳环基、任选被1-2个选自卤素、羟基、c1-7烷氧基羰基或氧代的取代基取代的4-6元杂环基或任选1-2个氧代取代基取代的4-6元杂环基c1-7烷基；

r4是氢、c1-7烷基、羟基或卤素；

r5是氢或卤素；

r6是c1-7烷基、c3-7环烷基、羟基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基；

r7是氢或c1-7烷基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被1-2个卤素取代基取代的4-6元杂环基；

r9是c1-7烷基羰基、-so2(c1-7烷基)或-so2(c3-7环烷基)；

r10是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被1-2个选自卤素或c1-7烷基的取代基取代的3-6元碳环基或任选被1-2个选自卤素或c1-7烷基的取代基取代的4-6元杂环基；

r12是c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r13是氢或c1-7烷基；

r14是氢、c1-7烷基、c1-7烷基羰基或-so2r21；

r15是氢、c1-7烷基、-so2r17；

r17是c1-7烷基或任选被1-2个c1-7烷基取代基取代的3-6元碳环基；

r18和r19独立地是氢或c1-7烷基；

r21是任选被1-2个c1-7烷基取代基取代的3-6元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r24是氢或c1-7烷基；

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐。

一个亚类是式(ic)所示的化合物，其中

r1是氢、c1-7烷氧基、卤素、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢或卤素；

r3是c2-7烯基、羟基c1-7烷基、氰基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、任选被1-2个羟基取代基取代的3-6元碳环基或任选被1-2个选自卤素或羟基的取代基取代的4-6元杂环基；

r4是氢、羟基或卤素；

r5是氢或卤素；

r6是c1-7烷基、羟基c1-7烷基或-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基；

r7是氢或c1-7烷基；

r8是c1-7烷基、卤代c1-7烷基、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被1-2个卤素取代基取代的4-6元杂环基；

r9是c1-7烷基羰基或-so2(c1-7烷基)；

r10是氢或c1-7烷基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13或4-6元杂环基；

r12是c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r13是氢或c1-7烷基；

r14是氢、c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r15是氢或-so2r17；

r17是任选被1-2个c1-7烷基取代基取代的3-6元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的一个亚类是化合物，其中

r1是氢、c1-7烷氧基、卤素、硝基、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2和r10是氢；

r3是c2-7烯基、羟基c1-7烷基、氰基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、噁唑基、任选被羟基取代基取代的环丁基或任选被羟基取代基取代的氧杂环丁烷基；

r4和r5是氢或卤素；

r6是c1-7烷基或羟基c1-7烷基；

r7、r13、r14和r24是氢或c1-7烷基；

r8是c1-7烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基或任选被1-2个卤素取代基取代的氮杂环丁烷基、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)；

r9是-so2(c1-7烷基)；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基或吗啉基；

r12是c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r15是氢或-so2r17；

r17是任选被c1-7烷基取代基取代的苯基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的另一个亚类是化合物，其中

r1是氢、c1-7烷氧基、卤素、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2和r10是氢；

r3是羟基c1-7烷基、氰基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、噁唑基、任选被羟基取代基取代的环丁基或任选被羟基取代基取代的氧杂环丁烷基；

r4和r5是氢或卤素；

r6是c1-7烷基；

r7、r13、r14和r24是氢或c1-7烷基；

r8是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)；

r9是-so2(c1-7烷基)；

r11是c1-7烷基、卤代c1-7烷基、-nr12r13或吡咯烷基；

r12是c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r15是-so2r17；

r17是任选被c1-7烷基取代基取代的苯基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的另一个亚类是化合物，其中

r1是氢、卤素、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2、r4、r5和r10是氢；

r3是羟基c1-7烷基、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)或任选被羟基取代基取代的氧杂环丁烷基；

r6和r7是c1-7烷基；

r8是吡咯烷基或-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)；

r9是-so2(c1-7烷基)；

r11是c1-7烷基、-nr12r13或吡咯烷基；

r12是c1-7烷基、羟基c1-7烷基或c1-7烷氧基c1-7烷基；

r13和r14是氢或c1-7烷基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

d是c1-7烷基或c2-7烯基；

或其药学上可接受的盐。

一个亚类是式(id)所示的化合物，其中

r1是氢、c1-7烷基、氰基、卤素、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢或卤素；

r3是-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11或-c(s)nr18r19；

r4是氢、c1-7烷基、羟基或卤素；

r5是氢；

r6是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r7和r24是氢或c1-7烷基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)或4-10元杂环基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被1-2个卤素取代基取代的3-6元碳环基或任选被1-2个选自卤素或c1-7烷基的取代基取代的4-6元杂环基；

r12和r13是c1-7烷基；

r18和r19独立地是氢或c1-7烷基；

d不存在；

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的一个亚类是化合物，其中

r1是氢、c1-7烷基、卤素、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2和r5是氢；

r3是-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11或-c(s)nr18r19、或任选被羟基取代基取代的氧杂环丁烷基；

r4是氢、c1-7烷基或卤素；

r6是c1-7烷基；

r7是氢或c1-7烷基；

r8是c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、氮杂环丁烷基、吗啉基、呋喃基或吡咯烷基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、吡咯烷基、任选被卤素取代基取代的苯基、氧杂环丁烷基或任选被c1-7烷基取代基取代的吡唑基；

r12和r13是c1-7烷基；

r18和r19独立地是氢或c1-7烷基；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的另一个亚类是化合物，其中

r1是氢、c1-7烷基、卤素、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2、r5和r7是氢；

r3是-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8或-so2r11；

r4是氢或c1-7烷基；

r6是c1-7烷基；

r8是c1-7烷基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、c1-7烷基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、吗啉基或吡咯烷基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、氧杂环丁烷基或任选被c1-7烷基取代基取代的吡唑基；

r12和r13是c1-7烷基；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的另一个亚类是化合物，其中

r1是氢、卤素、卤代c1-7烷基或卤代c1-7烷氧基；

r2、r4、r5和r7是氢；

r3是-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8或-so2r11；

r6、r12和r13是c1-7烷基；

r8是c1-7烷基或卤代c1-7烷基；

r11是c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13或氧杂环丁烷基；

r24是氢；

d不存在；

或其药学上可接受的盐。

一个亚类是式(ie)所示的化合物，其中

r1、r2、r4、r5和r24是氢；

r3是氢、-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、任选被1-2个氧代取代基取代的4-6元杂环基或任选被1-2个氧代取代基取代的4-6元杂环基c1-7烷基；

r6、r11和r22是c1-7烷基；

r7是氢或c1-7烷基；

r8是c1-7烷基、c1-7烷氧基或4-6元杂环基；

r9是-so2(c1-7烷基)；

r10是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是氢或-so2r21；

r21是任选被1-2个c1-7烷基取代的3-6元碳环基；

d不存在或是c1-7烷基；

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐。

上述实施方案的另一个亚类是化合物，其中

r1、r2、r4、r5和r24是氢；

r3是-d-c(o)-nr6r7、-c(o)r8、-so2r11、-d-nr9r10、-s(o)(nr14)(r22)、1,1-二氧化异噻唑烷基或1,1-二氧化异噻唑烷基c1-7烷基；

r6、r11和r22是c1-7烷基；

r7是c1-7烷基；

r8是c1-7烷基或氮杂环丁烷基；

r9是-so2(c1-7烷基)；

r10是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是-so2r21；

r21是任选被c1-7烷基取代基取代的苯基；

d不存在或是c1-7烷基；

或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含上述实施方案中任意一个所定义的式(i)的化合物以及药学上可接受的载体。

根据另一个实施方案，本发明提供了用于治疗类固醇受体、特别是雄激素受体(ar)依赖性病症和疾病的方法，所述方法包括给有需要的个体施用治疗有效量的式(i)的化合物

其中

环b是含有0-4个独立地选自n、o或s的杂原子的4-10元的单环或二环；

环a是以下基团中的任意一个

l不存在、是-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，或者在环a是(1)的情况下，l也可以是-c(o)-ch2-；

r1是氢、c1-7烷基、c1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代c1-7烷基、卤代c1-7烷氧基或c1-7烷硫基；

r2是氢、c1-7烷基、卤素、羟基、卤代c1-7烷基、硝基、卤代c1-7烷氧基或巯基；

或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的1,3间二氧杂环戊烯环；

r3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c3-7环烷基、c1-7烷氧基、羟基c1-7烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷硫基、氨基羰基c2-7烯基、卤代c1-7烷硫基、c1-7烷氧基羰基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基c2-7烯基、＝nso2r20、-s(o)-c1-7烷基、-s(o)(nr14)(r22)、-s(nr15)(c1-7烷基)、-c(s)nr18r19、-d-c(o)nr6r7、-c(o)r8、-d-nr9r10、-so2r11、任选被取代的3-10元碳环基、任选被取代的3-10元碳环基c1-7烷基、任选被取代的4-10元杂环基或任选被取代的4-10元杂环基c1-7烷基；

r4是氢、卤素、羟基、c1-7烷基、卤代c1-7烷基或氧代；

r5是氢、卤素或c1-7烷基；

r6是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、-c1-7烷基-o-c(o)c1-7烷基或任选被取代的4-10元杂环基；

r8是氢、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷基羰基、c1-7烷氧基羰基、-c1-7烷基-o-c(o)-c1-7烷基、-c1-7烷基-so2(c1-7烷基)、-n＝s(o)(c1-7烷基)(c1-7烷基)或任选被取代的4-10元杂环基；

r9是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2(c1-7烷基)或-so2(c3-7环烷基)；

r11是c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7环烷基、卤代c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基c1-7烷基、-nr12r13、任选被取代的3-10元碳环基或任选被取代的4-10元杂环基；

r12是氢、c1-7烷基、羟基c1-7烷基、氰基c1-7烷基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基或c1-7烷基羰基；

r7、r10、r13、r18和r19独立地是氢、c1-7烷基或c3-7环烷基；

r14是氢、c1-7烷基、c1-7烷基羰基或-so2r21；

r15是氢、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-7烷基羰基、-so2r17；

r17是c1-7烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r20和r21独立地是c1-7烷基、c3-7环烷基或任选被取代的3-10元碳环基；

r22是c1-7烷基或c3-7环烷基；

r23是氢或氧代；

r24是氢或c1-7烷基；

d不存在、是c1-7烷基或c2-7烯基；

其中所述的任选的取代在每次出现时选自1-3个取代基，所述取代基独立地选自c1-7烷基、卤素、羟基、c1-7烷氧基、c1-7烷氧基c1-7烷基、c1-7烷氧基羰基或氧代；且

其中所述的杂环基在每次出现时具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子；

或其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，类固醇受体依赖性疾病或病症是雄激素受体依赖性疾病或病症，包括内分泌肿瘤和疾病，例如前列腺癌或乳腺癌，特别是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。根据本发明的一个实施方案，待治疗的crpc是cyp17a1抑制剂治疗难治的。根据另一个实施方案，雄激素受体依赖性疾病或病症是依赖于cyp11a1活化的内分泌肿瘤。

本发明的化合物可以通过与文献中已知的方法类似的各种合成路径、采用适合的原料制备。式(i)的化合物例如可以以类似方式或根据下面的反应方案制备。式(i)中包括的一些化合物可以通过转化根据如下方案得到的式(i)的其它化合物的官能团、通过众所周知的反应步骤例如氧化、还原、水解、酰化、烷基化、酰胺化、胺化、磺化等获得。应当注意的是，在合成过程中可以根据众所周知的方法使用任何适当的离去基团例如n-保护基例如叔-丁氧基羰基(t-boc)或苯基磺酰基，从而提高反应步骤的选择性。

式(i)化合物可以例如根据方案1制备，其中r1、r2、r3、r4、r5、r23、r24、l、a和b如上文所定义，且x1是卤素。在方案1的方法中，使5-羟基-4h-吡喃-4-酮衍生物[1]与环b衍生物[2]在适合的溶剂中、在碱存在下、在升高的温度下、例如使用在dmf中的k2co3、在dmso中的k2co3、在meoh/etoh中的naoh/koh、在dmf中的nah或在thf/1,4-二噁烷中的k2co3偶联，得到式(i)的化合物，其中卤素作为离去基团起作用。

方案1

或者，可以根据方案2制备式(i)的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r23、r24、l、a和b如上文所定义，且z是甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案2的方法中，使5-羟基-4h-吡喃-4-酮衍生物[1]与环b衍生物[3]在适合的溶剂中、在碱存在下、在升高的温度下、例如使用在dmf中的k2co3、在dmso中的k2co3、在meoh/etoh中的naoh/koh、在dmf中的nah或在thf/1,4-二噁烷中的k2co3偶联，得到式(i)的化合物，其中甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为离去基团起作用。

方案2

式(id)的化合物例如可以根据方案3制备，其中r3通过酰基或磺酰基与哌啶环偶联，其中r1、r2、r3、r4、r5和r24如上文所定义，且x是卤素。在方案3的方法中，使(id’)的化合物与卤素化合物[4]在适合的溶剂例如ch2cl2中、在适合的碱例如三乙胺的存在下偶联，得到式(id)的化合物。

方案3

其中r3为-c(o)-nhr6的式(id)的化合物例如可以根据方案4制备，其中r1、r2、r4、r5和r24如上文所定义。在方案4的方法中，使(id’)的化合物与异氰酸酯化合物[5]在适合的溶剂例如ch2cl2或dmf中、在适合的碱例如三乙胺或dipea的存在下偶联，得到式(ida)的化合物。可以按照类似方式使用r19-n＝c＝s作为试剂制备其中r3是-c(s)nhr19的式(id)的化合物。

方案4

式(i)的化合物也可以根据方案5制备，其中r1、r2、r3、r4、r5、r24、l、a和b如上文所定义，且x是卤素。在方案5的方法中，使式[6]的化合物与式[7]的化合物在适合的溶剂例如dmf中、在碱例如k2co3存在下、在升高的温度下偶联，得到式[8]的化合物。然后可以使式[8]的化合物与甲磺酰氯在适合的溶剂例如dcm中、在冷却下、在适合的碱例如三乙胺存在下反应，得到式[9]的化合物。可以通过使式[9]的化合物与式[10]的化合物在适合的溶剂例如dmso或dmf中、在碱例如k2co3存在下、在升高的温度下偶联获得式(i)的化合物。

方案5

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。如本文所用，提供如下定义以便有利于理解本发明。

如本文所用，术语“个体”是指人和动物。

术语“类固醇受体”是指结合类固醇激素并被其活化的受体。类固醇受体的实例包括但不限于雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体。

术语“内分泌肿瘤”是指内分泌系统的一种或多种细胞组分的部分或完全不受调节的生长，包括但不限于一种或多种肾上腺的癌症。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c1-7烷基”是指具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链的饱和烃基。c1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。“c1-7烷基”的一个优选的实施方案是c1-3烷基。术语“c1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的“c1-7烷基”的优选实施方案。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c2-7烯基”是指具有2、3、4、5、6或7个碳原子并且含有一个或几个双键的脂肪族烃基。代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基和环己烯基。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c3-7环烷基”是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环状烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，“c3-7环烷基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的本文定义的c3-7环烷基。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“羟基”是指–oh基团。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“氰基”是指–cn基团。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“羧基”是指–cooh基团。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“羰基”是指与氧原子双键键合的碳原子(c＝o)。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“氧代”是指通过双键与另一个原子连接的氧原子。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c1-7烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的c1-7烷基。c1-7烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。

如本文所用，术语“羟基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的羟基。羟基c1-7烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基和1-甲基-1-羟基丙基。

如本文所用，术语“卤代c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的卤素。卤代c1-7烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基和3-溴丙基。

如本文所用，术语“氰基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的本文所定义的氰基。氰基c1-7烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基和2-氰基丙基。

如本文所用，术语“卤代c1-7烷氧基”是指通过本文所定义的c1-7烷氧基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的卤素。

如本文所用，术语“苯基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的至少一个苯基。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c1-7烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的本文所定义的c1-7烷基。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“c1-7烷氧基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的c1-7烷氧基。

如本文所用，单独的或作为另一个基团的组成部分的术语“羟基c1-7烷氧基”是指通过本文所定义的c1-7烷氧基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的羟基。

如本文所用，术语“羟基c1-7烷氧基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷氧基与母体分子部分连接的本文所定义的羟基c1-7烷氧基。

如本文所用，术语“4-10元杂环基”是指具有4-10个环原子、其中1-4个原子是选自n、o和s的杂原子的饱和的、部分饱和的或芳族的环。“4-10元杂环基”的一个实施方案是“4-6元杂环基”，其是指具有4-6个环原子、其中1-4个原子是选自n、o和s的杂原子的饱和的、部分饱和的或芳族的环。4-10元杂环的代表性实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、四唑基、哌嗪基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、1,2,4-噁二唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基和4,5-二氢咪唑基环。

如本文所用，术语“3-10元碳环基”是指仅由碳原子组成的具有3－10个环原子的饱和的、部分饱和的或芳族的环。“3-10元碳环基”的一个实施方案是“3-6元碳环基”，其是指仅由碳原子组成的具有3－6个环原子的饱和的、部分饱和的或芳族的环。3-10元碳环基的代表性实例包括但不限于苯基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和环丁基环。

如本文所用，术语“4-10元杂环基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的本文所定义的“4-10元杂环基”。

如本文所用，术语“3-10元碳环基c1-7烷基”是指通过本文所定义的c1-7烷基与母体分子部分连接的本文所定义的“3-10元碳环基”。

如果没有另外定义，则在描述各种残基时本文所用的术语“取代”或“被……取代”是指卤素取代基例如氟、氯、溴、碘、或c1-7烷基、c3-7环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基c1-7烷基、甲基磺酰基、c1-7烷氧基、卤代c1-7烷基、羟基c1-7烷基或氨基c1-7烷基取代基。优选的是卤素、c1-7烷基、羟基、氨基、卤代c1-7烷基、c1-7烷氧基和甲基磺酰基取代基。一组优选的取代基是1-2个选自c1-7烷基或卤素的取代基，特别是c1-3烷基或卤素取代基，尤其是甲基、乙基、氯、氟或溴取代基。

“被取代的”基团可以含有1－3个、优选1或2个上述取代基，另有定义的除外。

可以制备式(i)化合物的旋光对映体或非对映体，例如通过用已知方法拆分外消旋终产物或者通过使用适合的旋光原料来制备。类似地，可以通过使用外消旋原料制备式(i)的外消旋化合物。例如，式(i)的外消旋化合物或其外消旋原料的拆分可以例如通过与旋光酸反应、随后通过结晶分离非对映体将外消旋化合物转化为其非对映体盐混合物来进行。所述旋光的酸的代表性实例包括但不限于d-酒石酸和二苯甲酰基-d-酒石酸。或者，可以使用制备型手性色谱法来拆分外消旋混合物。

药学上可接受的盐是药学领域中众所周知的。适合的盐的非限定性实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。金属盐的非限定性实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。与无机酸或有机酸的盐的非限定性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、半富马酸盐和琥珀酸盐。如果适用的话，药学上可接受的酯可以采用药学领域中常用的药学上可接受的酸通过已知方法制备，其能够保持游离形式的药理学特性。这些酯的非限定性实例包括脂肪族或芳族的醇的酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。

上述式(i)的定义包括该化合物的所有可能的同位素和异构体例如立体异构体，包括几何异构体例如z和e异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体例如非对映体和对映体，以及前药酯例如磷酸酯和碳酸酯。

本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以含有至少一个手性中心。因此，所述化合物可以以光学活性形式或外消旋形式存在。应当理解，式(i)包括任何外消旋形式或旋光形式或其混合物。在一个实施方案中，所述化合物是纯(r)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是纯(s)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是(r)和(s)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是包含等量的(r)和(s)异构体的外消旋混合物。所述化合物可以含有两个手性中心。在此情况下，根据一个实施方案，所述化合物是非对映体混合物。根据另一个实施方案，本发明的化合物是对映体混合物。根据另一个实施方案，所述化合物是纯对映体。可以使用相应的异构体形式的原料来获得各异构体，或者可以在制备最终化合物后根据常规分离方法将其分离。对于从其混合物中分离光学异构体例如对映体或非对映体而言，可以使用常规拆分方法，例如分级结晶。

本发明的化合物也可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的质子从一个原子转移至另一个原子。互变异构现象的实例包括但不限于酰氨基-亚氨基、酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸式硝基(aci)、亚胺-烯胺、杂环的环状互变异构现象等。式(i)的化合物涵盖互变异构形式，即使仅描述了一种互变异构形式也是如此。

一组式(i)的优选的化合物的实例包括：

(e)-3-(4-(((6-(异吲哚啉(isoindolin)-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物2)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物5)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯磺酰胺(化合物8)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯磺酰胺(化合物10)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(化合物11)；

n-(2-羟基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯磺酰胺(化合物12)；

n-(2-羟基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物15)；

n-乙基-n-(2-羟基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物21)；

5-((4-((二氟甲基)磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物22)；

n-(2-氰基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯磺酰胺(化合物23)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物36)；

5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物37)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物44)；

2-异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(丙-1-烯-2-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物47)；

5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物49)；

5-(环己基甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物65)；

5-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物69a)；

n-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)磺酰基)-n-甲基乙酰胺(化合物70)；

5-((4-(环丁烷磺亚胺酰基(sulfonimidoyl))苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物71)；

5-((4-(环丙基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物72)；

5-((4-(异丁基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物73)；

5-((4-(s-甲基亚磺亚胺酰基(sulfinimidoyl))苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物74)；

4-({[6-(1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基]氧基}甲基)-n-[二甲基(氧化)-λ⁶-亚硫烷基(sulfanylidene)]苯甲酰胺(化合物83)；

n-[二甲基(氧化)-λ⁶-亚硫烷基]-4-[({6-[(5-氟-1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基)甲基]-4-氧代-4h-吡喃-3-基}氧基)甲基]苯甲酰胺(化合物84)；

5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物89)；

5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物90)；

2-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物91)；

5-((4-(n,s-二甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物92)；

n-{[4-({[6-(1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基]氧基}甲基)苯基](甲基)-λ⁴-亚硫烷基}-4-甲基苯磺酰胺(化合物93)；

5-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物95)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物103)；

5-((5-氟-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物104)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物109)；

5-((4-(1-羟基环丁基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物111)；

n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄基)甲磺酰胺(化合物113)；

5-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物114)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物115)；

5-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物116)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物122)；

5-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物129)；

2-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物130)；

n-(叔丁基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物131)；

4-(((6-异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺(化合物134)；

4-(((6-((5-氯异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物137)；

4-(((6-((5-甲氧基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物138)；

n,n-二甲基-4-(((4-氧代-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物139)；

(e)-3-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-n,n-二甲基丙烯酰胺(化合物146)；

5-((4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-2-((5-甲氧基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物162)；

3,5-二氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物172)；

n-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环己基)甲基)甲磺酰胺(化合物173)；

5-((4-((1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基)环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物176)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物184)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物185)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物186)；

5-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物187)；

5-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物188)；

5-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物189)；

5-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物190)；

5-((1-(乙基磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物192)；

2-(1-异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物195)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物196)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲氧基)-异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物205)；

2-((5-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物211)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)丙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物213)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物215)；

5-(((1r,4r)-4-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物216)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物217)；

n-环丙基-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环己基)甲磺酰胺(化合物219)；

5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物221)；

5-((1-(2,2-二氟丙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物222)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物224)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物225)；

5-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物226)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-异丙基-哌啶-1-甲酰胺(化合物229)；

4-(((6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物230)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物232)；

5-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物234)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物238)；

5-(((1r,4r)-4-乙酰基环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物244)；

5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物244a)；

2-((5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)异吲哚啉-5-甲腈(化合物245a)；

1-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-甲基戊烷-1,2-二酮(化合物249)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-新戊酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物251)；

2-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)乙腈(化合物254)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物255)；

乙酸2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯(化合物257)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物261)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物262)；

5-((1-(异丁基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物271)；

5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物272)；

4-((6-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈(化合物278)；

5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物285)；

5-((4-(r-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物286)；

以及其互变异构体和药学上可接受的盐。

另一组式(i)的优选的化合物的实例包括：

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物1)；

n,n-二乙基-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物4)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(吗啉代磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物6)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(哌啶-1-基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物7)；

5-((4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物9)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基苯磺酰胺(化合物20)；

5-((4-(乙基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物24)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(异丙基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物25)；

2-((5,6-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物26)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物28)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物29)；

5-((1-((5-氯噻吩-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物30)；

5-((4-乙酰基苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物31)；

5-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物34)；

5-((4-(4-溴-1h-吡唑-1-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物39)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物46)；

4-(((6-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄腈(化合物53)；

3-氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物56)；

3-氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物61)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物63)；

2-((5-氯异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物64)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物67)；

5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-((5-硝基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物68)；

n-(2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(化合物69)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲基亚磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物81)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲硫基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物82)；

4-(((6-((5,6-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物82a)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(s-甲基亚磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物85)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物86)；

2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物88)；

n-{[4-({[6-(1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基]氧基}甲基)苯基](甲基)氧化-λ⁶-亚硫烷基}(化合物94)；

5-((4-(n-乙基-s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物97)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物98)；

5-((1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物99)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(异丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物100)；

5-((4-(乙基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物101)；

5-((4-(乙基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物102)；

5-((4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物107)；

5-((4-(1h-吡唑-1-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物108)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-苯甲酰胺(化合物120)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物121)；

4-(((6-((6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物124)；

n,n-二乙基-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物126)；

4-(((6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物127)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(哌啶-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物128)；

n-(叔丁基)-4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物135)；

2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物136)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-异丙基苯甲酰胺(化合物140)；

n-己基-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物142)；

乙酸2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙基酯(化合物143)；

n-(2-羟基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物147)；

5-((4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物158)；

5-((4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物161)；

2-((5-氯异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物163)；

5-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物164)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(吡啶-2-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物165)；

5-((4-(乙基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-硝基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物168)；

n-丁基-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物169)；

2,6-二氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物174)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(((1r,5s)-8-(甲基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物177)；

5-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)异吲哚啉-1-酮(化合物180)；

4-(((6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物181)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物191)；

n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-1-氧化四氢-2h-噻喃-1-亚基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物194)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物198)；

(r)-3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物199)；

(s)-3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物200)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(甲硫基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物208)；

2-((5,7-二氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-6-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物209)；

2-((5,6-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物210)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(3-(吡啶-4-基)丙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物214)；

n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环己基)-n-甲基甲磺酰胺(化合物218)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)环己基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物220)；

5-((1-(2,2-二氟丙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物223)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基环己烷甲酰胺(化合物227)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物228)；

5-((1-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物231)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物233)；

5-((4-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物235)；

5-((4-氟-1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物236)；

5-((4-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物237)；

n-{[4-({[6-(1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基]氧基}甲基)环己基](甲基)氧化-λ⁶-亚硫烷基}-4-甲基苯磺酰胺(化合物239)；

2-((5-氯异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物241)；

n-环丙基-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(化合物247)；

n-(叔丁基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(化合物248)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基哌啶-1-硫羰酰胺(carbothioamide)(化合物250)；

5-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物252)；

5-((1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物256)；

5-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物258)；

5-((1-(呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物260)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(吡咯烷-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物267)；

5-((1-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物268)；

2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物269)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物270)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物273)；

顺式-n-(3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-环戊基)-甲磺酰胺(化合物276)；

2-((5-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物279)；

5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(甲硫基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物280)；

n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物283)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲醛(化合物284)；

5-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物291)；

以及其互变异构体和药学上可接受的盐。

另一组式(i)的优选的化合物的实例包括：

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物3)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物13)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物14)；

5-((2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物16)；

5-((3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物17)；

5-((2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物18)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物19)；

2-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物27)；

4-(((6-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物32)；

2-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物33)；

5-((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物35)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-硝基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物38)；

1-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物40)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄腈(化合物41)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-甲基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物42)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物43)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄腈(化合物45)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物48)；

3-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄腈(化合物50)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-3-氟苄腈(化合物51)；

5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-2-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物52)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酰胺(化合物55)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物57)；

5-((4-溴苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物58)；

5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-2-((1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物59)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物60)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物62)；

2-((5,7-二氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-6-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物66)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物75)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物76)；

n,n-二甲基-4-(((6-((1-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物77)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物78)；

2-氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物79)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(化合物80)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物87)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(化合物96)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((3-硝基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物105)；

5-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物106)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物110)；

4-(2-((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)乙基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物112)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物117)；

2-氯-4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苄腈(化合物118)；

4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物119)；

5-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物123)；

2-((1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物125)；

(s)-n,n-二甲基-4-(((6-((1-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物132)；

(r)-n,n-二甲基-4-(((6-((1-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物133)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物141)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-乙烯基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物144)；

n-(4-羟基丁基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物145)；

(e)-3-(4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物148)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(3-羟基哌啶-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物149)；

5-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物150)；

n-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物151)；

5-((4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物152)；

5-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物153)；

5-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物154)；

5-(2-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物155)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(2-氧代-2-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物156)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(2-氧代-2-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物157)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(2-(4-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物159)；

5-((4-(3-羟基哌啶-1-羰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物160)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((4-(乙基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物166)；

6-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基烟酰胺(化合物170)；

2-氟-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物171)；

(1r,4r)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(化合物178)；

2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物179)；

3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物182)；

3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(化合物183)；

5-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物193)；

4-(2-((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物197)；

(s)-3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物201)；

(r)-3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物202)；

4-((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物203)；

5-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物206)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-硝基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物207)；

2-((1,1-二甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物212)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)环己基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物240)；

5-((1-亚氨基-1-氧化六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物242)；

n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-1-氧化四氢-2h-1λ⁶-噻喃-1-亚基)乙酰胺(化合物243)；

2-((4,5-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物245)；

2-异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物253)；

5-((3-氨基苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物263)；

4/5-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物264)；

4/5-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物265)；

顺式-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)环丙烷磺酰胺(化合物274)；

顺式-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)-3-甲基丁酰胺(化合物275)；

(r)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物277)；

2-((4-氯异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物281)；

n-(3-羟基丙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物282)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)-2h-异吲哚-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物287)；

2-((5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)异吲哚啉-2-氧化物(化合物289)；

2-((5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-氧化物(化合物290)；

以及其互变异构体和药学上可接受的盐。

在一组特别优选的式(i)化合物中，化合物的实例包括：

n-乙基-n-(2-羟基乙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物21)；

5-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物49)；

4-({[6-(1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基]氧基}甲基)-n-[二甲基(氧化)-λ⁶-亚硫烷基]苯甲酰胺(化合物83)；

5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物90)；

2-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物91)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物122)；

5-((4-((1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基)环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物176)；

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物184)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物185)；

5-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物187)；

5-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物188)；

5-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物189)；

2-(1-异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物195)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)丙氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物213)；

5-(((1r,4r)-4-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物216)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物217)；

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物225)；

5-(((1r,4r)-4-乙酰基环己基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物244)；

5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物244a)；

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物261)；

4-((6-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈(化合物278)；

以及其互变异构体和药学上可接受的盐。

可以将本发明的化合物以治疗有效量施用于患者，所述治疗有效量的范围通常在每日约1mg至约2000mg，更典型地约10mg至约1500mg，这取决于患者的年龄、性别、体重、种族、状况、待治疗的病症、施用途径和采用的活性成分。可以使用本领域公知的原理将本发明的化合物配制成剂型。可以将化合物原样给予患者或者与适合的药用赋形剂组合以片剂、颗粒、胶囊、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液的形式给予患者。为组合物选择适合的成分对于本领域技术人员而言是常规的。也可以使用适合的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散物形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、湿润化合物和其它本技术领域常用的成分。可以通过肠道或肠胃外给予包含活性化合物的组合物，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量为整体组合物重量的约0.5-100％、优选约0.5％-约20％。

可以将本发明的化合物作为唯一活性成分或与一种或多种用于治疗特定疾病的另外的活性成分组合给予个体。

在类固醇受体依赖性疾病或病症例如内分泌肿瘤和障碍(包括前列腺癌和乳腺癌)的治疗中，治疗剂和/或另外的治疗(例如放疗)的组合常是有利的。所施用的第二种(或第三种)活性剂可以与主要治疗剂具有相同或不同的作用机制。

因此，可以将本发明的化合物与用于治疗癌症例如前列腺癌或乳腺癌的另外的抗癌治疗组合施用。例如，可以将本发明的化合物与说明书一起包装，所述说明书说明了本发明的化合物与另外的抗癌药和治疗癌症的治疗组合使用。本发明还包括药盒形式的本发明的化合物与一种或多种另外的活性剂的组合产品，例如其中将它们一起包装或者放在分开的包装中以药盒的形式一起出售，或者其中将它们包装以便一起配制。

根据本发明的一个实施方案，将治疗有效量的式(i)的化合物与糖皮质激素和/或盐皮质激素以及任选地与一种或多种抗癌药共同施用。

适合的糖皮质激素的实例包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松。适合的盐皮质激素的实例包括但不限于氟氢可的松、去氧皮质酮、11-脱氧可的松和醋酸去氧皮质酮。

除式(i)的化合物外还可以施用的任选的另外的抗癌药包括但不限于：

-非类固醇雄激素受体拮抗剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)和达若鲁胺(darolutamide))；

-类固醇生成抑制剂(例如，cyp17a1抑制剂，例如醋酸阿比特龙和seviteronel)；

-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；

-抗雌激素药(例如他莫昔芬和氟维司群)；

-表观遗传调节剂(epigeneticmodulators)(例如bet抑制剂和hdac抑制剂)；

-mtor抑制剂(例如依维莫司)；

-akt抑制剂(例如az5363)；

-放射性药物(例如alpharadin)；

-gnrh/lhrh类似物(例如亮丙瑞林)；

-pi3k抑制剂(例如艾代拉里斯(idelalisib))；和

-cdk4/6抑制剂(例如ribocyclib)。

根据本发明的一个实施方案，除治疗有效量的一种或多种抗癌药外，还给有需要的患者施用治疗有效量的式(i)的化合物，所述抗癌药选自：

-非类固醇雄激素受体拮抗剂(例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达若鲁胺)；

-类固醇生成抑制剂(例如，cyp17a1抑制剂，例如醋酸阿比特龙和seviteronel)；

-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；

-抗雌激素药(例如他莫昔芬和氟维司群)；

-表观遗传调节剂(例如bet抑制剂和hdac抑制剂)；

-mtor抑制剂(例如依维莫司)；

-akt抑制剂(例如az5363)；

-放射性药物(例如alpharadin)；

-gnrh/lhrh类似物(例如亮丙瑞林)；

-pi3k抑制剂(例如艾代拉里斯)；和

-cdk4/6抑制剂(例如ribocyclib)。

根据本发明的一个实施方案，除治疗有效量的类固醇生成抑制剂(例如cyp17a1抑制剂)外，还给有需要的个体施用治疗有效量的式(i)的化合物。适合的cyp17a1抑制剂的实例包括但不限于醋酸阿比特龙和seviteronel。

根据本发明的另一个实施方案，除治疗有效量的非类固醇雄激素受体拮抗剂外，还给有需要的个体施用治疗有效量的式(i)的化合物。适合的非类固醇雄激素受体(ar)拮抗剂的实例包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达若鲁胺。

根据另一个实施方案，本发明提供了药物组合产品，其包含式(i)的化合物和至少一种另外的选自以下的活性成分：

-糖皮质激素；

-盐皮质激素；

-类固醇生成抑制剂(例如cyp17a1抑制剂)；

-非类固醇雄激素受体拮抗剂；

-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；

-抗雌激素药(例如他莫昔芬和氟维司群)；

-表观遗传调节剂(例如bet抑制剂和hdac抑制剂)；

-mtor抑制剂(例如依维莫司)；

-akt抑制剂(例如az5363)；

-放射性药物(例如alpharadin)；

-gnrh/lhrh类似物(例如亮丙瑞林)；

-pi3k抑制剂(例如艾代拉里斯)；和

-cdk4/6抑制剂(例如ribocyclib)，

它们用于同时、分开或相继施用。

当与本发明的化合物组合使用时，上述另外的治疗剂可以以例如医师科医生案头手册(physicians’deskreference)(pdr)中给出的量或者本领域技术人员确定的量使用。

可以通过与文献中已知方法类似的各种合成路径，采用适合的原料，制备本发明的化合物。通过下面的实验和实施例更详细地解释了本发明。这些实验和实施例仅用于举例说明目的，不限制权利要求中所定义的本发明的范围。

实施例：

中间体-1:4-((2-甲氧基乙基)硫基)苯甲酸甲酯

在室温向4-巯基苯甲酸甲酯(2g,10.98mmol)在meoh(35ml)中的溶液中加入k2co3(2.27g,16.48mmol)，随后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.54g,16.48mmol)。将该混合物回流16h。用水淬灭反应混合物，用etoac萃取。用水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到2.19g标题化合物，为无色油状物。¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ7.95(d,2h),7.33(d,2h),3.89(s,3h),3.64(t,2h),3.37(s,3h),3.18(t,2h).

中间体-2:4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酸甲酯

在0℃向4-((2-甲氧基乙基)硫基)苯甲酸甲酯(2.19g,9.15mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入m-cpba(～70％测定,7.89g,32.1mmol)，随后在室温搅拌16h。用10％naoh水溶液淬灭反应混合物，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到1.86g标题化合物，为白色固体。¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ8.22(d,2h),8.02(d,2h),3.97(s,3h),3.75(t,2h),3.42(t,2h),3.20(t,3h).

中间体-3:4-(环丙基磺酰基)苯甲醛

向4-氟苯甲醛(0.09ml,0.8mmol)在dmso(5ml)中的溶液中加入环丙烷亚磺酸钠盐(0.13g,1.0mmol)。将该反应混合物在微波炉中于140℃加热1h。向该混合物中加入水，用etoac萃取产物。用水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到0.15g标题化合物。lc-ms:m/z211.1[m+h]⁺.

按照针对中间体-3所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-6:4-(二甲基氨基甲酰基)环己烷-1-甲酸甲酯

在0℃向4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(2.0g,10.7mmol)在dcm(25ml)中的溶液中加入dmf(1滴)和草酰氯(2.32ml,26.8mmol)，随后在室温搅拌3h。减压浓缩该反应混合物。将粗残余物溶于dcm(25ml)，冷却至0℃。将二甲胺(30ml)加入到上述溶液中，随后在室温搅拌2h。减压浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。ms:m/z213[m+h]⁺.

按照针对中间体6所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-9:(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)甲醇

在0℃向4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酸甲酯(1.86g,6.84mmol)在etoh(20ml)中的溶液中加入nabh4(1.3g,34.24mmol)，随后在室温搅拌3h。用水淬灭反应混合物，用etoac萃取。用水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到1.18g标题化合物，为无色油状物。¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ8.91(d,2h),8.55(d,2h),5.0(t,1h),4.82(s,2h),3.74(t,2h),3.38(t,2h),3.24(s,3h).

按照针对中间体9所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-26:4-(溴甲基)-2-氟-1-(乙基磺酰基)苯

在0℃向(3-氟-4-(乙基磺酰基)苯基)甲醇(3.90g,19.11mmol)在干燥dcm(50ml)中的溶液中加入pbr3(3.63ml,38.23mmol)，随后在室温搅拌16h。用冷水淬灭反应混合物，用nahco3水溶液中和，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到1.72g标题化合物，为白色固体。¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ7.84-7.88(t,1h),7.62-7.65(d,1h),7.53-7.55(d,1h),4.77(s,2h),3.32(s,3h).ms:m/z268[m+h]⁺.

按照针对中间体26所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-31:4-(溴甲基)-n,n-二乙基苯磺酰胺

向在0℃的二乙胺(0.05g,0.74mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入在室温的4-(溴甲基)苯磺酰氯(0.2g,0.74mmol)和tea(0.1ml,0.74mmol)，随后搅拌1h。用水稀释该反应混合物，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.10g标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.04(t,j＝7.12hz,6h)3.16(q,j＝7.11hz,4h)4.77(s,2h)7.57-7.68(m,2h)7.78(d,j＝8.60hz,2h).

按照针对中间体31所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-35:1-(氯甲基)-4-(环丙基磺酰基)苯

在0℃向(4-(环丙基磺酰基)苯基)甲醇(0.18g,0.848mmol)在dcm(5.0ml)和dmf(0.1ml)中的溶液中滴加socl2(1.0ml,1.5mmol)，随后回流2h。加入水，用dcm萃取该反应混合物。用水和饱和nahco3溶液洗涤有机层。用na2so4干燥后，蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到0.17g标题化合物。lc-ms:m/z213.2(m+h)⁺

按照针对中间体35所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-38:甲磺酸(4-((1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)甲基)环己基)甲基酯

在0℃向2-((4-(羟基甲基)环己基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1.6g,6.47mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入et3n(3.0ml,19.0mmol)、dmap(0.07g,0.6mmol)，然后加入mscl(1.4ml,17.5mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，用水淬灭，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。lc-ms:m/z326.2(m+h)⁺

按照针对中间体38所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-42:4-甲基苯磺酸((1r,4r)-4-(n-甲基甲基磺酰氨基)环己基)甲基酯

在0℃向n-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-n-甲基甲磺酰胺(0.302g,1.365mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中加入tscl(0.31g,1.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后用饱和nahco3水溶液淬灭，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。lc-ms:m/z375.5(m+h)⁺

按照针对中间体42所述的方法，用表中给出的原料制备了如下中间体。

中间体-52:s-(氧杂环丁烷-3-基)硫羟乙酸酯

向硫羟乙s-酸(ethanethioics-acid)(10.0g,54mmol)在dmf(100ml)中的溶液中加入3-碘氧杂环丁烷(6.82g,59mmol)，随后在室温搅拌16h。用冷水淬灭反应，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到2.52g标题化合物，为黄色油状物。¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ4.94(t,2h),4.56(m,1h),4.42(t,2h),2.33(s,3h).

中间体-53:氧杂环丁烷-3-磺酰氯

在0℃向n-氯琥珀酰亚胺(10.0g,75mmol)在mecn(50ml)中的溶液中加入2nhcl(5ml)和s-(氧杂环丁烷-3-基)硫羟乙酸酯(2.5g,18mmol)，随后在室温搅拌16h。将反应浓缩，用饱和nahco3水溶液淬灭，用et2o萃取。用无水na2so4干燥有机层，减压浓缩，得到2.8g粗品标题化合物。

中间体-54:4-(溴甲基)哌啶氢溴酸盐

将哌啶-4-基甲醇(0.5g,4.3mmol)和hbr水溶液(10ml)的混合物在140℃加热3h。减压浓缩该反应混合物，得到0.5g标题化合物，为黄色固体。¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ3.70(s,1h),3.50(d,2h),3.25(d,2h),2.84-2.93(m,2h),1.86-1.97(m,3h),1.36-1.46(m,2h).

中间体-55:4-(溴甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶

向4-(溴甲基)哌啶氢溴酸盐(4.16g,16mmol)在dcm(200ml)中的溶液中加入et3n(3.23ml,44mmol)和氧杂环丁烷-3-磺酰氯(2.3g,14mmol)，随后在室温搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用dcm萃取。用无水na2so4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，采用30％etoac的己烷溶液作为洗脱液，得到0.780g标题化合物，为白色固体。¹h-nmr(400mhz；dmso):δ4.76-4.80(m,1h),4.67-4.74(m,3h),3.6(d,2h),3.46(d,2h),2.75(t,1h),1.72-1.81(m,3h),1.08-1.23(m,2h).

中间体-56:4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸

向3-氟-4-甲基苯甲酸(5.0g,34.67mmol)在苯(50ml)中的溶液中加入过氧苯甲酰(0.8g,3.46mmol)和nbs(6.0g,34.6mmol)，然后在85℃加热4h。将该反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，用水、然后用己烷洗涤，然后干燥，得到4.6g标题化合物。¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ7.8(d,1h),7.76(d,1h),7.51(t,1h),1.79(s,2h).ms:m/z231[m-h]⁺.

中间体57:氮杂环丁烷-1-基(4-(氯甲基)-3-氟苯基)甲酮

向在0℃下的4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸(4.5g,19.4mmol)在dcm(60ml)中的溶液中加入在室温下的氮杂环丁烷盐酸盐(2.17g,23.3mmol)、dipea(17ml,97.4mmol)和t3p(17.5ml,58.4mmol)，然后搅拌16h。用水稀释该反应混合物，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，采用30％etoac的己烷溶液作为洗脱液，得到1.2g标题化合物，为白色固体。¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ7.49-7.35(m,4h),4.64(s,2h),4.29-4.24(m,4h),2.09(m,2h).ms:m/z228[m+h]⁺.

中间体58:5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮

在室温向搅拌着的2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(2.0g,12.5mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入dipea(3.22ml,25.0mmol)和异吲哚啉(1.78g,25.0mmol)。当反应完全时，过滤沉淀的固体，用etoac洗涤。收集标题化合物，为浅棕色固体(1.1g).lc-ms:m/z244.1(m+h)⁺.

中间体59:5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

在室温向搅拌着的2-(氨基甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(5.6g,17.0mmol)在乙腈(40ml)中的溶液中加入1,2-双(溴甲基)-4-(三氟甲基)-苯(2.4g,17.0mmol)和dipea(23.78ml,136.2mmol)。将该反应混合物加热至90℃，直至反应完全。减压浓缩该反应混合物，将得到的残余物在etoac中搅拌。过滤该混合物，浓缩滤液。再通过半制备型hplc纯化粗化合物，得到标题化合物(0.85g).lc-msm/z:312.1(m+h)⁺.

中间体60:2-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

在室温向2-(氨基甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(14.2g,63.8mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入1,2-双-(溴甲基)-4-氟苯(19.7g,70.2mmol)和et3n(35.8ml,255mmol)。将该混合物在100℃搅拌至反应完全。减压浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为米黄色固体(4.60g).lc-ms:m/z262.2(m+h)⁺.

中间体61:5-(羟基甲基)异吲哚啉-1-酮

在-70℃向搅拌着的1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(4.0g,20.9mmol)在thf(120ml)中的溶液中加入dibal-h(1.2m,87.2ml,104.6mmol)。在-70℃下2小时后，将混合物温热至0℃，搅拌1h。用meoh淬灭反应，通过垫过滤乳液。真空浓缩滤液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.8g).lc-ms:m/z164.1(m+h)⁺

中间体62:5-(羟基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮

a)2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯

在0℃向搅拌着的1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(5.0g,26.1mmol)在dmf(100ml)中的溶液中加入nah(60％分散物,1.5g,37.5mmol)。在0℃下30min后，加入碘甲烷(2.44ml,39.2mmol)。使混合物在0℃反应。当反应完全时，将该混合物倾入冰水中，用etoac萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过用戊烷/乙醚洗涤纯化粗品化合物，得到标题化合物，为浅棕色固体(2.0g).lc-ms:m/z206.1(m+h)⁺.

b)5-(羟基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮

在0℃向搅拌着的2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(3.4g,16.6mmol)在thf(150ml)中的溶液中加入meoh(0.53ml,13.1mmol)和libh4(2.0m溶液,16.6ml.33.2mmol)。在0℃下3h后，将该溶液温热至室温，搅拌至反应完全。用meoh:h2o(1:1)淬灭反应，减压浓缩该混合物。通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物，为浅棕色固体(2.0g).lc-msm/z178.1(m+h)⁺.

中间体63:4-溴-1-(4-(溴甲基)苯基)-1h-吡唑

a)1-(对甲苯基)-1h-吡唑

向微波反应器中加入醋酸酮(ii)一水合物(0.02g,0.1mmol)、dmf(5ml)、吡唑(0.177g,2.60mmol)、4-碘甲苯(0.436g,2.0mmol)和cs2co3(1.30g,4mmol)。用氮气吹扫该溶液，然后于120℃在微波照射下加热。当反应完全时(lc-ms)，用h2o和etoac稀释该反应混合物。用etoac萃取水层。用h2o洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.26g).lc-ms:m/z159.1(m+h)⁺.

b)4-溴-1-(对甲苯基)-1h-吡唑

向圆底烧瓶中加入1-(对甲苯基)-1h-吡唑(0.26g,1.64mmol)、氯仿(10ml)、n-溴琥珀酰亚胺(0.336g,1.89mmol)和过氧苯甲酰(0.04g,0.16mmol)。用氮气吹扫该溶液，加热至回流。当反应完全时(lc-ms)，用水淬灭。用ch2cl2萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(0.409g,粗品收率).lc-ms:m/z237.1(m+h)⁺.

c)4-溴-1-(4-(溴甲基)苯基)-1h-吡唑

向圆底烧瓶中加入来自上述的粗品溴化物化合物(0.40g)、氯仿(10ml)、n-溴琥珀酰亚胺(0.345g,1.94mmol)和过氧苯甲酰(0.041g,0.17mmol)。用氮气吹扫该溶液，加热至回流。当反应完全时(lc-ms)，用水淬灭。用ch2cl2萃取水层，用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(0.569g,粗品收率)。将该物质原样用于下一步。lc-ms:m/z315.1(m+h)⁺.

中间体64:1-(4-(溴甲基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

a)1-(对甲苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

由4-碘甲苯(0.436g,2.0mmol)、醋酸酮(ii)一水合物(0.02g,0.1mmol)、4-乙氧基羰基吡唑(0.392g,2.80mmol)和cs2co3(1.30g,4mmol)在dmf(5ml)中如中间体66的步骤(a)中所述制备了标题化合物。通过柱色谱法纯化标题化合物(0.11g).lc-ms:m/z231.3(m+h)⁺.

b)1-(4-(溴甲基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

向圆底烧瓶中加入1-(对甲苯基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(0.11g,0.48mmol)、乙腈(4ml)、n-溴琥珀酰亚胺(0.102g,0.57mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.016g,0.1mmol)。将该溶液回流至反应完全(lc-ms)。用饱和nahco3淬灭反应，用etoac萃取。用na2so4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.12g).lc-ms:m/z309.3(m+h)⁺.

中间体65:1-(4-(氯甲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑

a)(4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇

向小瓶中加入对碘苄醇(0.234g,1mmol)、dmso(4ml)、l-脯氨酸(0.023g,0.200mmol)、碘化亚铜(i)(0.019g,0.100mmol)、l-抗坏血酸钠(0.040g,0.200mmol)、叠氮化钠(0.098g,1.500mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.285ml,2.000mmol)、h2o(0.5ml)和碳酸钾(0.207g,1.500mmol)。使氮气通过该溶液，将该混合物加热至80℃。当反应完全时(lc-ms)，加入10％氨溶液，然后加入etoac。用etoac萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.055g).lc-ms:m/z176.2(m+h)⁺.

b)1-(4-(氯甲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑

向烘干的圆底烧瓶中加入(4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(0.11g,0.628mmol)和ch2cl2(3ml)。在0℃加入1滴dmf(～0.05ml)，然后加入socl2(0.069ml,0.94mmol)。将该溶液保持在0℃下10min，然后温热至室温。当反应完全时(lc-ms)，真空蒸发溶剂。将残余物溶于饱和nahco3和etoac。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，真空蒸发，得到标题化合物(0.049g)lc-ms:m/z194.2(m+h)⁺.

中间体66:2-(4-(氯甲基)苯基)噁唑

根据中间体65的步骤(b)中所述的方法由在ch2cl2(3ml)中的(4-(噁唑-2-基)苯基)甲醇(0.13g,0.74mmol)、socl2(0.081ml,1.11mmol)和1滴dmf(～0.05ml)制备了标题化合物(0.122g).lc-ms:m/z194.2(m+h)⁺.

中间体67:氮杂环丁烷-1-基(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮

向圆底烧瓶中加入哌啶-4-基甲醇(0.230g,2mmol)、乙腈(10ml)和n,n'-羰基二咪唑(0.357g,2.200mmol)。使该混合物在室温反应2小时。加入dipea(0.35ml,2.0mmol)，然后加入氮杂环丁烷(0.270ml,4.00mmol)，将该混合物加热至60℃，直至反应完全(lc-ms)。加入饱和nahco3、盐水和etoac的1:1混合物。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(0.41g).lc-ms:m/z199.2(m+h)⁺.

中间体68:(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮

向圆底烧瓶中加入哌啶-4-基甲醇(0.230g,2mmol)、二氯甲烷(10ml)、et3n(0.5ml,3.6mmol)和4-吗啉碳酰氯(0.257ml,2.20mmol)，使该混合物在室温反应，直至反应完全(nmr)。将该混合物蒸发至干，然后添加饱和nahco3和etoac。用etoac萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.2g).lc-ms:m/z229.3(m+h)⁺.

中间体69:4-(羟基甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-磺酰胺

向圆底烧瓶中加入哌啶-4-基甲醇(0.65g,5.6mmol)、ch2cl2(15ml)和et3n(1ml,7.2mmol)。在0℃加入二甲基氨磺酰氯(0.55ml,5.1mmol)，然后使溶液温热至室温。当反应完全时(tcl)，真空浓缩该溶液。使残余物通过硅胶垫，得到标题化合物，为黄色固体(0.81g).lc-ms:m/z223.2(m+h)⁺.

中间体70:4-甲基苯磺酸(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基酯

向烘干的圆底烧瓶中加入哌啶-4-基甲醇(0.346g,3mmol)、ch2cl2(10ml)和et3n(1.67ml,12mmol)。在0℃加入环丙烷碳酰氯(0.28ml,3.9mmol)。使该溶液在室温反应。当酰胺形成完全时(tcl)，在室温加入对甲苯磺酰氯(0.858g,4.50mmol)。当反应完全时(lc-ms)，真空蒸发溶剂。将残余物溶于饱和nahco3和etoac。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.548g).lc-ms:m/z338.4(m+h)⁺.

中间体71:4-(羟基甲基)-n-甲基环己烷-1-甲酰胺

a)4-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-甲酸甲酯

向4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(1.2g,6.4mmol)在ch2cl2(25ml)中的溶液中加入dmf(1滴)，然后在0℃加入(cocl)2(1.4ml,16.1mmol)，此后，在室温搅拌该混合物。减压浓缩该反应混合物以除去过量(cocl)2。将残余物溶于ch2cl2(25ml)，冷却至0℃。将menh2(17ml)加入到上述溶液中，然后在室温搅拌至反应完全。减压浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油状物(0.5g)lc-ms:m/z200(m+h)⁺.

b)4-(羟基甲基)-n-甲基环己烷-1-甲酰胺

在0℃向4-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.4g,2.0mmol)在etoh(10ml)中的溶液中加入nabh4(0.57g,20.1mmol)，然后在室温搅拌至反应完全。减压浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化除粗产物，得到标题化合物，为无色液体(0.3g).lc-ms:m/z172(m+h)⁺.

中间体72:4-(羟基甲基)-n-甲基哌啶-1-甲酰胺

a)1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯

向哌啶-4-甲酸乙酯(10.6g,68.0mmol)在thf(25ml)中的溶液中加入et3n(13.7ml,136.1mmol)和甲基氨基甲酸苯酯(10.4g,68.0mmol)，然后在80℃加热。当反应完全时，减压浓缩该混合物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(9.8g).lc-ms:m/z215(m+h)⁺.

b)4-(羟基甲基)-n-甲基哌啶-1-甲酰胺

在0℃向1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g,14.0mmol)在meoh(100ml)中的溶液中加入nabh4(4.2g,112.0mmol)，然后在室温搅拌至反应完全。用冷水淬灭反应混合物，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为粘稠块状物(1.21g).ms:m/z173(m+h)⁺.

中间体73:5-(氯甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮

在0℃向搅拌着的5-(羟基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(2.5g,14.1mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液中加入et3n(8.86ml,63.5mmol)。加入mscl(1.64ml,21.2mmol)，将该溶液在0℃搅拌2h，此后，将其温热至室温。用水淬灭反应混合物，用ch2cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水na2so4干燥，真空减压。通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物，为灰白色固体(500mg).lc-ms:m/z196.1(m+h)⁺.

如针对中间体73所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

中间体76:4-甲基苯磺酸(1-(n,n-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)甲基酯

按照针对中间体73所述的方法由在ch2cl2(10ml)中的4-(羟基甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-磺酰胺(0.58g,2.6mmol)、对甲苯磺酰氯(0.572g,3.0mmol)和et3n(0.545ml,3.91mmol)制备了标题化合物。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物，为灰白色固体(0.44g).lc-ms:m/z377.5(m+h)⁺.

如针对中间体76所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

按照针对中间体38所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

按照针对中间体42所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

中间体83.5-羟基-2-((1-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

在室温向搅拌着的2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚盐酸盐(480mg,2.83mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液中加入dipea(1.77ml,9.91mmol)和2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(453mg,2.83mmol)。当反应完全时，过滤固体，用冷ch3cn洗涤。收集标题化合物，为粉色固体(235mg).lc-ms:m/z:258(m+h)+.

中间体84:2-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

使用针对中间体83所述的方法，采用4-氟-2,3-二氢-1h-异吲哚盐酸盐(2.90g,16.8mmol)、2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(2.24g,14.0mmol)、dipea(5.2ml,29.4mmol)和乙腈(50ml)制备了该化合物。收率1.0g.lc-ms:m/z288.6(m+h)⁺.

中间体85:2-((5,6-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

在室温向搅拌着的2-(氨基甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(2.35g,16.7mmol)在ch3cn(100ml)中的溶液中加入dipea(23.8ml,136mmol)和1,2-双(溴甲基)-4,5-二氟-苯(5.0g,16.7mmol)。在90℃加热该反应混合物。反应完全时，减压浓缩该反应混合物，将残余物在etoac(100ml)中搅拌。白色固体沉淀，过滤，得到标题化合物(1.10g).lc-ms:m/z:280(m+h)+.

中间体86:甲磺酸(4-甲基哌啶-4-基)甲基酯三氟乙酸盐

在0℃向4-甲基-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.37g,4.46mmol)在dcm(17ml)中的溶液中加入三氟乙酸(17.2ml,0.22mol)。将该混合物搅拌30min，然后蒸发至干。将残余物与et2o一起研磨2次，得到标题化合物，为白色固体(1.2g).lc-ms:m/z208.2(m+h)⁺.

中间体87:4-(氯甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶三氟乙酸盐

a)4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

在-78℃向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.1mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入lihmds(1.0m的thf溶液,27.5ml,27.5mmol)，然后搅拌30min。在-78℃加入1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(9.7g,27.6mmol)在thf(15ml)中的溶液，将该反应混合物在-78℃搅拌3h。用冰水淬灭反应混合物，用etoac萃取。干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到6.6g标题化合物，为灰白色液体。1h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ6.01(d,1h),3.98(t,2h),3.55(d,2h),2.38(t,2h),1.40(s,9h).

b)3,6-二氢吡啶-1,4(2h)-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在室温、氮气下向4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(5.6g,16.8mmol)、et3n(4.7ml,33.0mmol)在dmf(69ml)和meoh(52ml)中的混合物中加入pph3(0.2g,1.0mmol)和pd(oac)2(0.1g,0.5mmol)，然后在co气氛中搅拌12h。减压浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到2.0g标题化合物，为微绿色液体。1h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ6.85(d,1h),4.00(t,2h),3.67(s,3h),3.42(d,2h),2.25(t,2h),1.41(s,9h).

c)4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

在-78℃向3,6-二氢吡啶-1,4(2h)-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.7g,7.3mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入dibal-h(1.0m的甲苯溶液,10.5ml,10.5mmol)，随后在室温搅拌16h。将反应冷却至0℃，用水淬灭，用dcm萃取。干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到1.5g标题化合物，为微绿色粘性液体。lc-ms:m/z214(m+h)+.

d)4-(氯甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

在0℃向4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.3g,6.3mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入et3n(1.9ml,18.0mmol)和tscl(1.8g,9.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物倾倒在碎冰上，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到1.1g标题化合物。1h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ5.85(d,1h),4.19(s,2h),3.79-3.81(m,2h),3.42(t,2h),2.05-2.15(m,2h),1.40(s,9h).

e)4-(氯甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶三氟乙酸盐

通过针对中间体86所述的方法，采用4-(氯甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(0.10g,0.43mmol)、tfa(1.7ml,22mmol)和dcm(1.6ml)制备了标题化合物。收率0.076g.lc-ms:m/z132.0(m+h)⁺.

中间体88:4-甲基苯磺酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯三氟乙酸盐

通过针对中间体86所述的方法，采用4-氟-4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g,0.77mmol)、tfa(3ml,39mmol)和dcm(4.5ml)制备了标题化合物。收率0.264g.lc-ms:m/z288.6(m+h)⁺.

中间体89:4-(氯甲基)-5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶三氟乙酸盐

a)1-苄基-5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯

在0℃向1-苄基-5-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(25.0g,84.0mmol)在dcm(500ml)中的溶液中加入dast(33.3ml,252mmol)，随后在室温搅拌3h。用冷饱和nahco3溶液淬灭反应混合物，用dcm萃取。干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到9.8g标题化合物，为黄色油状物。lc-ms:m/z264(m+h)+.

b)5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯

在0℃向1-苄基-5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(9.8g,37.0mmol)在dce(200ml)中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(20.0ml,186mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4h。将该混合物冷却至0℃，加入meoh(200ml)，然后回流1h。用et3n将残余物中和至ph7，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到4.5g标题化合物，为棕色固体。lc-ms:m/z174(m+h)+.

c)5-氟-3,6-二氢吡啶-1,4(2h)-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在0℃向5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(4.5g,26.0mmol)在dcm(100ml)中的溶液中加入et3n(10.8ml,78.0mmol)和boc2o(11.3ml,52.0mmol)，在室温搅拌16h。用水淬灭反应，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到3.5g标题化合物，为黄色液体。1h-nmr(400mhz；cdcl3):δ4.27(q,2h),4.12(d,2h),3.48(d,2h),2.43(s,2h),1.47(s,9h),1.32(t,3h).

d)5-氟-4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

在-20℃向5-氟-3,6-二氢吡啶-1,4(2h)-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(3.5g,12.8mmol)在thf(60ml)中的溶液中加入lah(1.0m的thf溶液,12.8ml,12.8mmol)，随后在室温搅拌16h。用冰淬灭反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到1.2g标题化合物，为无色油状物。1h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ4.76(t,1h),4.02(d,2h),3.87(s,2h),3.38(d,2h),2.13(d,2h),1.40(s,9h).

e)4-(氯甲基)-5-氟-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

在0℃向5-氟-4-(羟基甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.2g,5.1mmol)在dcm(25ml)中的溶液中加入et3n(2.1ml,15.0mmol)和tscl(1.4g,7.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。用水淬灭反应，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到0.4g标题化合物，为白色固体。1h-nmr(400mhz；cdcl3):δ4.29(s,2h),3.96(s,2h),3.43(t,2h),2.20(d,2h),1.41(s,9h).

f)4-(氯甲基)-5-氟-1,2,3,6-四氢吡啶三氟乙酸盐

通过针对中间体86所述的方法，采用4-(氯甲基)-5-氟-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(0.15g,0.60mmol)、tfa(2.3ml,30mmol)和dcm(2.5ml)制备了标题化合物。收率0.147g.lc-ms:m/z150.0(m+h)⁺.

中间体90:4-(氯甲基)-n-(二甲基氧化-λ⁴-亚硫烷基)-苯甲酰胺

在室温、氮气下向nah(60％分散物,0.063g,1.6mmol)在dcm(10ml)中的混合物中加入s,s-二甲基-砜亚胺(s,s-dimethyl-sulfoximine)(0.15g,1.6mmol)，将混合物搅拌1h。将混合物冷却至0℃，加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.30g,1.6mmol)，持续搅拌1h。加入冰水，用dcm萃取产物。用naoh和盐水洗涤有机相，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.236g,粗收率).lc-ms:m/z246.1(m+h)⁺.

中间体91:4-(氯甲基)-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺

在氮气气氛下向4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.60g,3.17mmol)在thf(8ml)中的溶液中加入dl-高半胱氨酸硫代内酯(thiolactone)盐酸盐(0.49g,3.17mmol)，将该混合物在冰水浴中冷却。加入et3n(1.1ml,7.9mmol)，持续混合2h。蒸发thf，向残余物中加入水，用etoac萃取该混合物。用1mhcl、1mnaoh和盐水洗涤有机层，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.66g,粗收率).lc-ms:m/z270.2(m+h)⁺.

中间体92:4-甲基苯磺酸(1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基酯

向五氯化磷(0.232g,1.11mmol)在dcm(6ml)中的溶液中加入甲磺酰基乙酸(0.154g,1.11mmol)，将该混合物回流30min。在室温下加入在dcm(2ml)中的4-甲基苯磺酸哌啶-4-基甲基酯(0.200g,0.743mmol)，然后将该混合物回流1h。加入水，用etoac萃取产物。用0.5mnaoh、1mhcl和盐水洗涤有机相，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.122g,粗收率).lc-ms:m/z390.4(m+h)⁺.

中间体93:甲磺酸(3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基酯

分两步向在0℃的4-(羟基甲基)哌啶-3-醇(0.070g,0.53mmol)在acn(10ml)中的溶液中加入在acn(1ml)中的k2co3(0.15g,1.07mmol)和甲磺酰氯(0.122g,1.07mmol)。加入1mldmf，得到更好的溶解度。将反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发至干，得到标题化合物(0.10g,粗收率).lc-ms:m/z288.1(m+1)⁺.

中间体94:1-(氯甲基)-4-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯甲苯磺酰基

a)4-(异丙基硫基)苯甲醛

在0℃向丙烷-2-硫醇(3.3g,44.9mmol)在dmso(100ml)中的溶液中加入k2co3(11.0g,80.0mmol)和4-氟苯甲醛(5.0g,40.0mmol)，然后在100℃加热16h。用水淬灭混合物，用etoac萃取。用水洗涤有机层，干燥，减压浓缩，得到标题化合物(6.4g).lc-ms:m/z181(m+1)⁺.

b)(4-(异丙基硫基)苯基)甲醇

在0℃向4-(异丙基硫基)苯甲醛(6.4g,35.0mmol)在meoh(120ml)中的溶液中加入nabh4(2.0g,53.0mmol)，随后在室温搅拌2h。用冰冷水淬灭反应，用etoac萃取。干燥有机层，减压浓缩，得到标题化合物(5.5g).lc-ms:m/z183(m+1)⁺.

c)(4-(氯甲基)苯基)(异丙基)硫烷

在0℃向(4-(异丙基硫基)苯基)甲醇(5.5g,30.0mmol)在干燥dcm(100ml)中的溶液中加入socl2(3.8g,33.0mmol)，随后在室温搅拌1h。用nahco3水溶液淬灭反应，用dcm萃取。用水洗涤有机层，干燥，减压浓缩，得到标题化合物(5.7g).1h-nmr(400mhz；dmso-d6):7.36(d,2h),7.30(d,2h),4.56(s,2h),3.38-3.41(m,1h),1.30(d,6h).

d)n-((4-(氯甲基)苯基)异丙基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

在室温向(4-(氯甲基)苯基)(异丙基)硫烷(5.7g,28.0mmol)在acn(100ml)中的溶液中加入4-甲基苯磺酰胺(4.8g,28.0mmol)、碘苯二乙酸盐(14.4g,44.0mmol)和乙酰基丙酮fe(iii)(0.7g,1.9mmol)，然后搅拌16h。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(8.5g).lc-ms:m/z370(m+1)⁺.

e)1-(氯甲基)-4-(丙烷-2-基磺亚胺酰基)苯甲苯磺酰基

向n-((4-(氯甲基)苯基)异丙基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺(8.0g,21.0mmol)在dcm(150ml)中的溶液中加入m-cpba(70％水溶液,11.1g,65.0mmol)、k2co3(11.5g,84.0mmol)，随后在室温搅拌2天。用nahco3水溶液淬灭反应混合物，用dcm萃取。用水洗涤有机层，干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(1.1g).lc-ms:m/z384(m+1)⁺.

中间体95:n-((4-(氯甲基)苯基)(乙基)(氧代)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

a)n-((4-(氯甲基)苯基)(乙基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

通过中间体94的步骤(d)中所述的方法，以(4-(氯甲基)苯基)-(乙基)硫烷(11.0g,59.1mmol)和4-甲基苯磺酰胺(10.0g,59.1mmol)为原料制备了标题化合物。收率14.8g.lc-ms:m/z356(m+1)⁺.

b)n-((4-(氯甲基)苯基)(乙基)(氧代)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

通过中间体94的步骤(e)中所述的方法，以n-((4-(氯甲基)苯基)(乙基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺(14.5g,40.0mmol)和m-cpba(70％水溶液,14.0g,80.0mmol)为原料制备了标题化合物。收率:7.1g.lc-ms:m/z372(m+h)+.

中间体96:甲磺酸1-氧化-1-(甲苯磺酰基亚氨基)四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯

a)甲磺酸[1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)六氢-1λ⁴-噻喃-4-基]甲基酯

通过中间体94的步骤(d)中所述的方法，以甲磺酸(四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯(2.1g,10.0mmol)、4-甲基苯磺酰胺(2.56g,15.0mmol)、碘苯二乙酸盐(5.12g,16.0mmol)和乙酰基丙酮fe(iii)(0.25g,0.7mmol)为原料制备了标题化合物。收率0.94g.lcms:m/z380.1(m+1)⁺.

b)甲磺酸(1-氧化-1-(甲苯磺酰基亚氨基)四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯

通过中间体94的步骤(e)中所述的方法，以甲磺酸[1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)六氢-1λ⁴-噻喃-4-基]甲基酯(0.86g,2.27mmol)、m-cpba(77％水溶液,1.0g,4.5mmol)和k2co3(0.94g,6.8mmol)为原料制备了标题化合物。收率:0.31g.lc-ms:m/z396.1[m+h]+.

中间体97:苯磺酸(4-(s-甲基-n-甲苯磺酰基磺亚胺酰基)环己基)甲基-4-甲基酯

a)(4-(甲硫基)环己基)甲醇

在0℃向4-(甲硫基)环己烷-1-甲酸甲酯(6.0g,31.9mmol)在thf(100ml)中的溶液中加入libh4(2.0m的thf溶液,40ml,95.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。用nh4cl水溶液淬灭反应，用etoac萃取。干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。收率4.0g.ms:m/z161(m+h)+.

b)4-甲基苯磺酸(4-(甲硫基)环己基)甲基酯

在0℃向(4-(甲硫基)环己基)甲醇(4.0g,29.3mmol)在dcm(50ml)中的溶液中加入et3n(12ml,87.9mmol)和tscl(8.4g,44.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用冰水淬灭反应，用dcm萃取。干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。收率7.5g.1h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ7.78(d,2h),7.48(d,2h),3.83(d,2h),2.89-2.90(m,1h),2.44(s,3h),1.99(s,3h),1.60(q,4h),1.58(s,1h),1.41(q,2h),1.33(q,2h).

c)4-甲基苯磺酸(4-(s-甲基-n-甲苯磺酰基磺亚胺酰基)环己基)甲基酯

通过中间体94的步骤(d)中所述的方法，以4-甲基苯磺酸(4-(甲硫基)环己基)甲基酯(5.0g,15.9mmol)、4-甲基苯磺酰胺(4.0g,23.8mmol)、碘苯二乙酸盐(8.2g,25.4mmol)和乙酰基丙酮fe(iii)(0.36g,1.1mmol)为原料制备了标题化合物。收率2.5g.lc-ms:m/z484(m+h)+.

d)4-甲基苯磺酸(4-(s-甲基-n-甲苯磺酰基磺亚胺酰基)环己基)甲基酯

在0℃向4-甲基苯磺酸(4-(s-甲基-n-甲苯磺酰基磺亚胺酰基)环己基)甲基酯(1.5g,3.1mmol)在乙醇:acn(1:3)(20ml)中的溶液中加入h2o2(30％水溶液,0.8ml,6.8mmol)和k2co3(2.5g,18.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。lc-ms:m/z498(m+h)+.

中间体98:n-((4-(氯甲基)苯基)(甲基)(氧代)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

a)n-((4-(氯甲基)苯基)甲基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

通过中间体94的步骤(d)中所述的方法，以4-(甲硫基)苄基氯(2.5g,14.5mmol)、4-甲基苯磺酰胺(3.7g,21.7mmol)、碘苯二乙酸盐(7.5g,23.1mmol)和乙酰基丙酮fe(iii)(0.36g,1.0mmol)为原料制备了标题化合物。收率3.3g.lc-ms:m/z342.1(m+1)⁺.

b)n-((4-(氯甲基)苯基)(甲基)(氧代)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺

通过中间体94的步骤(e)中所述的方法，以n-((4-(氯甲基)苯基)甲基)-λ4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺(3.3g,9.7mmol)、m-cpba(77％水溶液,4.37g,19.5mmol)和k2co3(4.0g,29mmol)为原料制备了标题化合物。收率3.0g(白色固体).lc-ms:m/z358.1(m+h)+.

中间体-99:1-(氯甲基)-4-(s-甲基磺亚胺酰基)苯

将1-(氯甲基)-4-(甲基磺亚胺酰基)苯甲苯磺酰基(0.70g,1.95mmol)在硫酸(3.0ml)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物倾入水中，用2mnaoh溶液碱化，用dcm萃取。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，蒸发，得到标题化合物。lc-ms:m/z205.9(m+h)⁺

按照针对中间体99所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

中间体107:1-(氯甲基)-4-(n,s-二甲基磺亚胺酰基)苯

在氮气气氛下向1-(氯甲基)-4-(s-甲基磺亚胺酰基)苯(中间体107)(0.038g,0.18mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(0.041g,0.28mmol)。将该混合物在室温搅拌5h。用饱和nahco3溶液淬灭反应，用dcm萃取该混合物。干燥有机相，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(收率0.025g).lc-ms:m/z218.2(m+1)⁺.

中间体108:1-(氯甲基)-4-(n-乙酰基-s-甲基磺亚胺酰基)苯

在氮气气氛下向1-(氯甲基)-4-(s-甲基磺亚胺酰基)苯(中间体106)(0.097g,0.47mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入et3n(0.072g,0.71mmol)，然后冷却至0℃。加入乙酰氯(0.037g,0.047mmol)，然后在0℃搅拌3h。用冰水淬灭反应，用etoac萃取水层。用0.5mhcl、饱和nahco3和盐水洗涤有机层，干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(收率0.162g).lc-ms:m/z246.1(m+1)⁺.

中间体109:1-(氯甲基)-4-(n-乙基-s-甲基磺亚胺酰基)苯

在0℃、氮气气氛下向中间体108(0.109g,0.44mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入硼烷-二甲硫复合物(0.067g,0.89mmol)，然后搅拌4h。加入meoh(1ml)和水(2ml)，用etoac萃取产物。干燥有机相，过滤，蒸发至干，得到标题化合物(收率0.055g).lc-ms:m/z232.1(m+1)⁺.

中间体110:甲磺酸(4-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基酯

向甲磺酸(4-甲基哌啶-4-基)甲基酯三氟乙酸盐(中间体86)(0.40g,1.24mmol)在dcm(25ml)中的混悬液中加入et3n(0.52ml,3.73mmol)和甲磺酰氯(0.096ml,1.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌。当反应完全时，加入etoac，用饱和nahco3、0.5mhcl和盐水洗涤该混合物。干燥有机层，蒸发至干，得到标题化合物(0.25g).lc-ms:m/z286.2(m+1)⁺.

按照针对中间体110所述的方法，由表中所示的原料制备了如下中间体。

中间体121:1-(4-(氯甲基)苯基)环丁醇

在-78℃向搅拌着的4-溴苄基氯(5.0g,24.3mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入n-buli(18ml,29.2mmol)和环丁酮(2.2ml,29.2mmol)，然后搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应混合物，用etoac萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.2g).¹hnmr(氯仿-d):δ7.50(d,2h),7.40(d,2h),4.59(s,2h),2.52-2.59(m,2h),2.33-2.41(m,2h),1.98-2.05(m,1h),1.66-1.77(m,1h).lc-ms:m/z179[(m-h2o)+h]⁺

中间体122:4-(2-氯乙基)-n,n-二甲基苯甲酰胺

向冰冷的对-(β-氯乙基)苯甲酸(0.554g,3mmol)、二甲胺盐酸盐(0.306g,3.75mmol)和三乙胺(2.4ml,17.22mmol)在dmf(6ml)中的混合物中滴加1-丙烷膦酸环酸酐(1-propanephosphonicacidcyclicanhydride)(50％的etoac溶液,2.4ml,4.07mmol)。将该混合物在室温搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用水稀释该混合物，用etoac萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.583g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d):δ7.36-7.41(m,2h),7.23-7.27(m,2h),3.72(t,2h),3.11(brs,3h),3.09(t,2h),2.99(brs,3h)；lc-ms:m/z212.1(m+h)⁺.

中间体123:3-(4-(氯甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇

在-78℃向搅拌着的4-溴苄基氯(7g,34.06mmol)在thf(110ml)中的溶液中加入n-buli(2.2m,18.60ml,40.87mmol)和3-氧杂环丁酮(2.94g,40.87mmol)，然后搅拌1.5h。用冰水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.21g).¹hnmr(dmso-d6):δ7.68(d,2h),7.45(d,2h),6.36(bs,1h),4.75-4.77(m,4h),4.66(d,2h)；lc-msm/z181[(m-h2o)+h]⁺

中间体124:顺式-甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)-氨基)环戊-2-烯-1-基)甲基酯

向冰冷却的顺式-(4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.69mmol)和三乙胺(1.0ml,7.17mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入在dcm(2ml)中的甲磺酰氯(0.5ml,6.46mmol)。将该混合物在5-20℃搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用水和饱和nh4cl溶液稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.36g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d):δ5.77-5.86(m,2h),4.50-4.85(m,2h),4.12-4.23(m,2h),3.02(s,3h),2.98-3.07(m,1h),2.59(dt,1h),1.45(s,9h),1.35(dt,1h).

中间体125:甲磺酸2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基酯

向4-哌啶乙醇(1.0g,7.74mol)和碳酸钾(3.53g,25.5mmol)在干燥acn(20ml)中的混合物中滴加甲磺酰氯(1.5ml,19.38mmol)。将该混合物在室温搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。将该混合物倾入水中，搅拌过夜。过滤沉淀的产物，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.06g).¹hnmr(氯仿-d):δ4.30(t,2h),3.78-3.86(m,2h),3.02(s,3h),2.77(s,3h),2.66(td,2h),1.81-1.88(m,2h),1.74(q,2h),1.56-1.68(m,1h),1.30-1.42(m,2h).

中间体126:2-{[3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]甲基}-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

在室温向搅拌着的2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(5.0g,158.0mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入dipea(15.0ml,94.92mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉(5.05g,37.96mmol)，然后搅拌16h。过滤沉淀的固体，用etoac洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.6g).¹hnmr(dmso-d6):δ9.06(s,1h),8.05(s,1h),7.0-7.11(m,4h),6.40(s,1h),3.62(s,1h),3.58(s,2h),2.81-2.84(m,1h),2.74-2.76(m,2h).lc-msm/z258.2(m+h)⁺

中间体127:5-羟基-2-((5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

a)5-(((甲硫基)硫代碳酰基)氧基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

在0℃向5-羟基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3.0g,12.7mmol)在dmf(60ml)中的溶液中加入nah(60％在矿物油中,0.8g,19.1mmol)，然后搅拌30min。向该反应混合物中加入cs2(1.0ml,16.5mmol)，然后搅拌1h。将mei(1.1ml,16.5mmol)加入到该混合物中，随后在室温搅拌16h。用冰水淬灭反应，用etoac萃取。用水洗涤有机层，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(4.4g).¹h-nmr(400mhz；cdcl3):δ7.39(d,1h),7.16(s,1h),7.08(d,1h),4.5(d,4h),2.68(s,3h),1.45(s,9h)；lc-ms:m/z324(m-h)⁺.

b)5-(三氟甲氧基)异吲哚啉

在0℃向5-(((甲硫基)硫代碳酰基)氧基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4.4g,13.5mmol)在氟化氢吡啶复合物(31.0ml,108.0mmol)中的溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11.6g,40.6mmol)，随后在室温搅拌16h。用冰水淬灭反应，用etoac萃取。用水洗涤有机层，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.3g).¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ9.36(s,1h),7.55(d,1h),7.47(s,1h),7.38(d,1h),4.53(d,4h)；lc-ms:m/z204(m+h)⁺.

c)5-羟基-2-((5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

在室温向2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.788g,4.9mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入5-(三氟甲氧基)异吲哚啉(1.0g,4.9mmol)和dipea(4.5ml,24.5mmol)，然后在80℃搅拌16h。减压浓缩反应，得到粗产物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.4g).¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ9.11(s,1h),8.05(s,1h),7.35(d,1h),7.20(s,1h),7.18(d,1h),6.41(s,1h),3.96(d,4h),3.7(s,2h)；ms:m/z328(m+h)⁺.

中间体128:2-氯-4-(羟基甲基)苄腈

在15min中向2-氯-4-甲酰基苄腈(0.25g,1.510mmol)在thf(15ml)中的溶液中分5批加入硼氢化钠(0.228g,6.04mmol)。将反应混合物回流加热15min。用冰浴冷却该混合物，向该溶液中加入饱和nh4cl溶液(5ml)，然后添加etoac(10ml)。通过5mm层过滤得到的混合物。用etoac(10ml)洗涤用nh4cl溶液洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.12g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.66(d,1h),7.54-7.56(m,1h),7.36(d,1h),4.78(s,2h).

中间体129:甲磺酸3-氯-4-氰基苄基酯

在0–5℃向2-氯-4-(羟基甲基)苄腈(0.119g,0.710mmol)和三乙胺(0.109ml,0.781mmol)在dcm(2ml)中的溶液中滴加在dcm(2ml)中的甲磺酰氯(0.060ml,0.781mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水(15ml)，用dcm萃取水层。合并有机层，用饱和nahco3溶液、水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.12g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.72(d,1h),7.51-7.64(m,1h),7.33-7.49(m,1h),3.08(s,3h).

中间体130:1-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇

在-78℃向2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(1g,4.11mmol)在thf(10ml)中的溶液中滴加3m溴化甲基镁溶液(3.93ml,11.79mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，在0℃搅拌4h，在室温搅拌16h。加入饱和nh4cl溶液，用et2o萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.81g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.29-7.35(m,2h),7.15-7.23(m,2h),4.67-4.75(m,2h),2.63-2.65(m,2h),1.05(s,6h).

中间体131:4-(溴甲基)-3-氟苯甲酰胺

向4-(溴甲基)-3-氟苄腈(1g,4.67mmol)和水(0.185ml,10.28mmol)的混悬液中加入硫酸(4.58ml,93mmol)，然后在100℃搅拌1h，冷却至50℃，倾倒在冰上。搅拌该混合物，过滤沉淀的物质，用水洗涤，在真空烘箱中于40℃干燥16h，得到标题化合物(0.94g).lc-ms:m/z232.0(m+h)⁺.

中间体132:2-((6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

在0℃向6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.301g,1.993mmol)和2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.32g,1.993mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的溶液中滴加tea(0.972ml,6.98mmol)。将该溶液在60℃搅拌3h，用饱和nahco3溶液洗涤。用dcm萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(70mg)。lc-ms:m/z276.2(m+h)⁺.

中间体133:4-(氯甲基)-n,n-二乙基苯甲酰胺

在0℃向氢化钠(0.099g,2.476mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.14g,0.825mmol)在dmf(3ml)中的混悬液中滴加在dmf(2ml)中的碘乙烷(0.664ml,8.25mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌3h，用水淬灭，形成沉淀。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.14g)¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.28-7.44(m,4h),4.42-4.64(m,2h),3.38-3.62(m,2h),3.15-3.38(m,2h),1.05-1.30(m,6h).

中间体134:4-(溴甲基)-3-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺

在0℃向4-(溴甲基)-3-氟苯甲酰胺(0.2g,0.862mmol)和nah(0.103g,2.59mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入在dmf(2ml)中的碘甲烷(0.537ml,8.62mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，倾倒在冰上。用etoac萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.10g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.39(t,1h),7.08-7.17(m,2h),4.38-4.51(m,2h),3.10(brs,3h),2.99(brs,3h).

中间体135:(4-(氯甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.88g,4.66mmol)和哌啶盐酸盐(0.566g,4.66mmol)在dcm(10ml)中的混悬液中滴加三乙胺(1.363ml,9.78mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，在20℃搅拌1h，用1mnaoh、1mhcl、盐水和水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.98g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.48-7.52(m,2h),7.35-7.41(m,2h),4.80(s,2h),3.25(brs,2h),1.37-1.65(m,8h).

中间体136:氮杂环丁烷-1-基(4-(氯甲基)苯基)甲酮

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(2.1g,9.22mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(0.863g,9.22mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加三乙胺(2.70ml,19.36mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，用1mnaoh、1mhcl、盐水和水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.52g).lc-ms:m/z210.1(m+h)⁺.

中间体137:2-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮

在0℃向5-溴异吲哚啉(1.21g,6.11mmol)和2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.981g,6.11mmol)在dmf(10ml)中的溶液中滴加dipea(2.66ml,15.27mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌2.5h，倾倒在冰上。用etoac萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.22g).lc-ms:m/z322.2(m+h)⁺.

中间体138:n-(叔丁基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺

向4-(溴甲基)苯乙酸(0.82g,3.72mmol)和草酰氯(1.351ml,18.60mmol)的混悬液中加入1滴dmf。将该反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯。加入dcm(15ml)和2-甲基丙烷-2-胺盐酸盐(0.408g,3.72mmol)，然后在0℃添加dipea(1.620ml,9.30mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。加入水，分离各层。用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.85g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.76-7.78(m,2h),7.47-7.50(m,2h),4.80(s,2h),1.37(s,9h).

中间体139:2-(4-(氯甲基)苯基)-n,n-二甲基乙酰胺

向4-(溴甲基)苯基乙酸(2g,8.73mmol)和草酰氯(3ml,34.9mmol)的混悬液中加入1滴dmf。将该反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯。加入dcm(20ml)和二甲胺盐酸盐(0.783g,9.60mmol)，然后在0℃添加在dcm(5ml)中的三乙胺(2.74ml,19.64mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌3.5h。加入水(20ml)，分离各层。用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.64g).lc-ms:m/z212.2(m+h)⁺.

中间体140:2-(4-(氯甲基)-n-甲基苯甲酰氨基)乙酸乙酯

向α-溴-对-甲苯甲酸(1g,4.65mmol)和草酰氯(1.35ml,18.60mmol)的混悬液中加入1滴dmf。将该反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯。加入dcm(40ml)和肌氨酸乙酯盐酸盐(0.714g,4.65mmol)。将该混合物冷却至0℃，在0℃滴加dipea(2.03ml,11.63mmol)。将该反应混合物搅拌1h。用水和盐水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.14g).lc-ms:m/z270.2(m+h)⁺.

中间体141:4-(氯甲基)-n-异丙基苯甲酰胺

在5℃下向丙烷-2-胺盐酸盐(0.531g,5.55mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.659ml,11.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.05g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.23(brd,j＝7.5hz,1h),7.81-7.87(m,2h),7.48-7.53(m,2h),4.80(s,2h),4.09(dt,j＝7.7,6.6hz,1h),1.16(d,j＝6.6hz,6h).

中间体142:4-(氯甲基)-n-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺

在5℃下向丙-2-炔-1-胺盐酸盐(0.508g,5.55mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.659ml,11.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌45min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.82g).lc-ms:m/z208.1(m+h)⁺.

中间体143:n-丁基-4-(氯甲基)苯甲酰胺

在5℃下向丁烷-1-胺盐酸盐(0.609g,5.55mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.659ml,11.90mmol)，然后在0℃搅拌45min。向该混合物中加入水，分离各层，用etoac萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。将粗产物与庚烷:mtbe一起研磨，得到标题化合物(1.01g).lc-ms:m/z226.2(m+h)+.

中间体144:4-(氯甲基)-n-己基苯甲酰胺

在5℃下向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)和己烷-1-胺盐酸盐(0.765g,5.55mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.659ml,11.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌45min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.24g).lc-ms:m/z254.2(m+h)⁺.

中间体145:4-(氯甲基)-n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺

在5℃下向4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.92g,4.87mmol)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇盐酸盐(0.64g,5.11mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.526ml,10.95mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.80g).lc-ms:m/z242.2(m+h)⁺.

中间体146:乙酸2-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙基酯

在0℃向4-(氯甲基)-n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺(0.367g,1.518mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中滴加乙酸酐(0.215ml,2.277mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，然后在20℃搅拌2h。真空除去挥发性物质，将残余物溶于dcm。用1mhcl、5％nahco3和盐水洗涤该溶液，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.26g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.84(s,1h),7.76-7.81(m,2h),7.47-7.53(m,2h),4.80(s,2h),4.25(s,2h),3.86(s,1h),2.02(s,3h),1.36(s,6h).

中间体147:4-(氯甲基)-n-(4-羟基丁基)苯甲酰胺

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)和4-氨基丁烷-1-醇盐酸盐(0.664g,5.29mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(1.659ml,11.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。将乙醚加入到残余物中。搅拌该混合物，过滤，干燥，得到标题化合物(0.44g).lc-ms:m/z242.2(m+h)⁺.

中间体148和149:(e)-3-(4-(氯甲基)苯基)-n,n-二甲基丙烯酰胺和(e)-3-(4-(溴甲基)苯基)-n,n-二甲基丙烯酰胺

向(e)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸(0.76g,3.15mmol)和草酰氯(1.083ml,12.6mmol)的混悬液中加入1滴dmf。将该混合物在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯。在0℃加入dcm(20ml)和二甲胺盐酸盐(0.27g,3.31mmol)，然后添加三乙胺(0.989ml,7.09mmol)。将该混合物在0℃搅拌1h。加入水(20ml)，分离各层。用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为(e)-3-(4-(氯甲基)苯基)-n,n-二甲基丙烯酰胺和(e)-3-(4-(溴甲基)苯基)-n,n-二甲基丙烯酰胺的混合物(0.33g)。lc-ms:m/z224.2(m+h)⁺.lc-ms:m/z270.1(m+h).⁺.

中间体150:2-(4-(氯甲基)苯基)-n-(2-羟基乙基)-n-甲基乙酰胺

向4-(溴甲基)苯基乙酸(2g,8.73mmol)和草酰氯(3ml,34.9mmol)的混悬液中加入1滴dmf。将该混合物在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯。在0℃加入dcm(15ml)和n-甲基乙醇胺hcl(0.974g,8.73mmol)，然后在0℃添加tea(2.738ml,19.64mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。加入水，分离各层。用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.23g).lc-ms:m/z242.2(m+h)⁺.

中间体151:4-(氯甲基)-n-(3-羟基丙基)苯甲酰胺

向4-(氯甲基)苯甲酰氯(2.97g,15.71mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入在dcm(20ml)中的3-氨基-1-丙醇(1.180g,15.71mmol)，然后在0℃滴加tea(2.409ml,17.28mmol)。将该混合物在0℃搅拌45min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(1.79g).lc-ms:m/z228.2(m+h)⁺.

中间体152:乙酸3-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丙基酯

在0℃向4-(氯甲基)-n-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(1.79g,7.86mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中加入乙酸酐(1.115ml,11.79mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，在20℃搅拌30min。蒸发溶剂，向残余物中加入水。用etoac萃取水层、合并有机层，用1mhcl、水、5％nahco3和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.29g).lc-ms:m/z270.2(m+h)⁺.

中间体155:(e)-3-(4-(氯甲基)苯基)-n-甲基丙烯酰胺

向(e)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸(1.0g,4.15mmol)和草酰氯(1.424ml,16.59mmol)的混悬液中加入1滴dmf，然后在20℃搅拌16h。蒸发过量的草酰氯，在0℃加入dcm(20ml)和甲胺盐酸盐(0.28g,4.15mmol)、然后添加三乙胺(1.301ml,9.33mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。加入水(20ml)，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，与乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.42g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.01-8.11(m,1h),7.51-7.58(m,2h),7.44-7.50(m,2h),7.37-7.44(m,1h),6.52-6.69(m,1h),4.71-4.79(m,2h),2.68-2.75(m,3h).

中间体156:(4-(氯甲基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1g,5.29mmol)和哌啶-3-醇盐酸盐(0.728g,5.29mmol)在dcm(20ml)中的混悬液中滴加tea(0.811ml,5.82mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。向残余物中加入庚烷，然后与搅拌，过滤，干燥，得到标题化合物(0.62g).lc-ms:m/z254.2(m+h)⁺.

中间体157:4-(氯甲基)-n-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(2.058g,10.89mmol)和3-氨基-2,2-二甲基丙烷-1-醇盐酸盐(1.520g,10.89mmol)在dcm(25ml)中的混悬液中滴加tea(1.669ml,11.98mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.67g).lc-ms:m/z256.2(m+h)⁺.

中间体158:(4-(氯甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(3.3g,17.46mmol)和哌啶-4-醇盐酸盐(2.376g,17.27mmol)在dcm(35ml)中的混悬液中滴加tea(5.41ml,38.9mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(3.62g).lc-ms:m/z254.3(m+h)⁺.

中间体159:2-氯-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮

在0℃向1-(苯基磺酰基)哌嗪(1g,4.42mmol)和tea(1.355ml,9.72mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入在dcm(5ml)中的氯乙酰氯(0.422ml,5.30mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌50min，用水和盐水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.12g).lc-ms:m/z303.3(m+h)⁺.

中间体160:2-氯-1-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)乙酮

在0℃向1-甲苯磺酰基哌嗪(1g,4.16mmol)和tea(0.696ml,4.99mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入在dcm(5ml)中的氯乙酰氯(0.397ml,4.99mmol)。将该混合物在20℃搅拌50min，用水和盐水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.30g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.59-7.66(m,2h),7.44-7.49(m,2h),4.34(s,2h),3.47-3.59(m,4h),2.80-3.00(m,4h),2.41(s,3h).

中间体161:(4-(氯甲基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮

在0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.0g,5.29mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.685g,5.29mmol)在叔丁基甲基醚(15ml)中的混悬液中滴加三乙胺(1.659ml,11.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。向该反应混合物中加入水，用etoac萃取有机相。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl、盐水和谁洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发大部分溶剂。加入乙醚和庚烷，过滤沉淀，用庚烷洗涤，干燥，得到标题化合物(0.9g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.67-7.73(m,2h),7.51-7.57(m,2h),4.82(s,2h),4.61-4.81(m,2h),4.38-4.58(m,2h).

中间体162:2-氯-1-(4-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮

在0℃向1-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(0.75g,3.08mmol)和tea(0.944ml,6.77mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入在dcm(5ml)中的氯乙酰氯(0.294ml,3.69mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌50min，用水和盐水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.59g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.21(dd,j＝4.8,1.9hz,1h),7.72(dd,j＝7.4,1.9hz,1h),7.05(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),4.43(s,2h),4.42(s,2h),4.27(s,2h),3.57-3.64(m,4h),3.11-3.18(m,2h),3.03-3.11(m,2h)

中间体163:5-羟基-2-((5-(甲硫基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

在60℃向5-(甲硫基)异吲哚啉hcl(0.1g,0.496mmol)和2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.080g,0.496mmol)在dmso(1ml)中的溶液中滴加dipea(0.181ml,1.041mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌35min，倾倒在冰上。用dcm萃取水层。合并有机层，用na2so4干燥，过滤，蒸发。将粗产物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.12g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.85(s,1h),7.11-7.18(m,3h),6.56(s,1h),4.17-4.24(m,1h),3.98-4.04(m,4h),3.79(s,2h),2.47(s,3h).

中间体164:5-羟基-2-((5-甲基异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

将5-甲基异吲哚啉(0.207g,1.557mmol)、2-(氯甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.25g,1.557mmol)和dipea(0.298ml,1.713mmol)在dmso(2ml)中的溶液在75℃搅拌1h，倾倒在冰上。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.28g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.98-9.12(m,1h),8.06(s,1h),7.10-7.13(m,1h),7.05(s,1h),6.97-7.02(m,1h),6.41(s,1h),3.90(s,4h),3.77(s,2h),2.28(s,3h).

中间体165:3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇,hcl

将4-吡啶丙醇(3.29g,24mmol)、氧化铂(iv)(0.545g,2.400mmol)、37％hcl(6.00ml,24mmol)和乙醇(35ml)的混悬液在parr仪器中在8kpa氢气压力下振摇3.5h。过滤该反应混合物，将滤液蒸发至干，得到标题化合物(5.80g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.09-9.32(m,1h),8.85-9.09(m,1h),3.35-3.40(m,2h),3.15-3.23(m,2h),2.73-2.84(m,2h),1.71-1.80(m,2h),1.27-1.51(m,5h),1.19-1.25(m,2h).

中间体166:甲磺酸3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)丙基酯

在0℃向3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇-盐酸盐(1g,5.57mmol)和k2co3(3.31g,23.93mmol)在acn(10ml)中的混悬液中滴加甲磺酰氯(12.92ml,16.70mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌1.5h。过滤该反应混合物，将滤液蒸发至干。将残余物在盐水中搅拌，过滤，用盐水和水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.68g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm4.19-4.26(m,2h),3.76-3.83(m,2h),3.02(s,3h),2.77(s,3h),2.59-2.69(m,2h),1.74-1.85(m,4h),1.26-1.45(m,5h).

中间体167:4-甲基苯磺酸(1-亚氨基-1-氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯

将4-甲基苯磺酸(1-氧化-1-(甲苯磺酰基亚氨基)四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯(0.4g,0.848mmol)和硫酸(1.260ml,25.4mmol)的混合物在20℃搅拌2h。向该反应混合物中加入冰，然后用naoh调整ph至10。用dcm萃取水层，用盐水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.23g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.77-7.81(m,2h),7.47-7.51(m,2h),3.90-3.97(m,2h),3.66(s,1h),2.87-3.05(m,4h),2.43(s,3h),1.80-1.99(m,3h),1.49-1.64(m,2h).

中间体168:4-甲基苯磺酸(1-(乙酰基亚氨基)-1-氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯

在0℃向4-甲基苯磺酸(1-亚氨基-1-氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲基酯(0.28g,0.882mmol)和tea(0.307ml,2.205mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入乙酰氯(0.069ml,0.970mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌3h，用1mhcl、1mnaoh和盐水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.31g).lc-ms:m/z360.2(m+h)⁺.

中间体169:2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将2-(氨基甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(1.1g,7.91mmol)和5-(三氟甲基)异苯并呋喃-1,3-二酮(1.7g,7.91mmol)在乙酸(12ml)中的溶液在加热下搅拌1h。将该反应混合物倾入水中。过滤得到的沉淀，干燥，得到2.45g标题化合物。lc-ms:m/z340.1(m+h)⁺.

中间体170:3-羟基-2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮和3-羟基-2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮的混合物

在0℃用nabh4(0.94g,24.94mmol)处理在甲醇(50ml)中的2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.82g,8.31mmol)1h。蒸发溶剂后，加入水(20ml)。用etoac萃取产物。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到1.2g标题混合物。lc-ms:m/z342.1(m+h)⁺.

中间体171:2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮和2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮的混合物

在0℃向3-羟基-2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮和3-羟基-2-((5-羟基-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮(230mg,0.67mmol)中的混合物中加入tfaa(5ml)和三乙基硅烷(0.60ml,3.81mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，然后倾入水(10ml)中，用2mnaoh碱化。用dcm萃取产物。用水洗涤有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.20g标题混合物。lc-ms:m/z326.1(m+h)⁺.

实施例1.

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物1)

向5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.20g,0.82mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入4-甲基磺酰基苄基溴(0.20g,0.82mmol)和k2co3(0.23g,1.6mmol)。将该反应混合物在60℃加热1h。将该混合物冷却至室温，加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.21g标题化合物。¹hnmr(氯仿-d)δ:7.95-7.98(m,2h),7.62-7.65(m,3h),7.21(d,4h),6.52(s,1h),5.18(s,2h),4.04(s,4h),3.77(s,2h),3.06(s,3h).lc-ms:m/z413.4(m+h)⁺.

按照针对实施例1的化合物1所述的方法，使用5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮或5-羟基-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮或其衍生物为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、碱、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

采用的纯化方法：

a＝结晶法

b＝柱色谱法

c＝在水性介质中沉淀

d＝半制备型hplc

e＝研磨

f＝成盐

g＝原样

实施例2.

n-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)磺酰基)-n-甲基乙酰胺(化合物70)

向5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.36g,1.5mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入4-甲基磺酰基苄基溴(0.40g,1.5mmol)和k2co3(0.41g,2.9mmol)。将该反应混合物在60℃加热1h。将该混合物冷却至室温，加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到0.14g4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯磺酰胺。

向4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n-甲基苯磺酰胺(0.02g,0.05mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入乙酸酐(0.24g,2,4mmol)和氯化锌(6.1mg,0.05mmol)。将该反应混合物在60℃加热0.5h。加入水(5ml)。用dcm萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，通过柱色谱法纯化，得到0.002gn-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)磺酰基)-n-甲基乙酰胺。¹hnmr(氯仿-d)δ:7.88-7.92(m,2h),7.66(s,1h),7.63(d,2h),7.20-7.23(m,4h),6.54(s,1h),5.17(s,2h),4.05(s,4h),3.78(s,2h),3.30(s,3h),2.39(s,3h).lc-ms:m/z469.5(m+h)⁺.

实施例3.

5-((4-(环丁烷磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物71)

向5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.11g,0.46mmol)在dmso(4ml)中的溶液中加入1-(氯甲基)-4-(环丁烷磺亚胺酰基)苯(0.14g,0.55mmol)和k2co3(0.14g,1.0mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h。将该混合物冷却至室温，加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到(0.02g)5-((4-(环丁烷磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮。¹hnmr(氯仿-d)δ:7.94(d,2h),7.64(s,1h),7.59(d,2h),7.18-7.24(m,4h),6.54(s,1h),5.14(s,2h),4.07(s,4h),3.87-3.95(m,1h),3.80(s,2h),2.58-2.68(m,1h),2.39-2.51(m,1h),2.21-2.33(m,1h),1.89-2.07(m,3h)

按照针对实施例3的化合物71所述的方法，以5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮或5-羟基-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮或其衍生物为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

采用的纯化方法：

a＝结晶法

b＝柱色谱法

c＝在水性介质中沉淀

d＝半制备型hplc

e＝研磨

f＝成盐

g＝原样

供选的制备方法：在meoh/etoh中的naoh/koh，在dmf中的nah，在thf/1,4-二噁烷中的k2co3

实施例4.

n-((4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环己基)甲基)甲磺酰胺(化合物173)

向5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.10g,0.41mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入甲磺酸(4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基)甲基酯(0.14g,0.45mmol)和k2co3(0.12g,0.8mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h。将该混合物冷却至室温，加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.06g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm0.92-1.11(m,4h)1.40-1.63(m,2h)1.78-2.00(m,4h)2.91-2.99(m,5h)3.65(d,j＝6.46hz,2h)3.77(s,2h)4.03(s,4h)5.04(brt,j＝6.31hz,1h)6.49(s,1h)7.20(s,4h)7.59(s,1h).

按照针对实施例4的化合物173所述的方法，使用5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮或5-羟基-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮或其衍生物为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

采用的纯化方法：

a＝结晶法

b＝柱色谱法

c＝在水性介质中沉淀

d＝半制备型hplc

e＝研磨

f＝成盐

g＝原样

实施例5.

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物215)

向5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.20g,0.82mmol)在dmf(4ml)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基酯(0.30g,0.82mmol)和k2co3(0.25g,1.8mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h。将该混合物冷却至室温。加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.084g).¹hnmr(氯仿-d)δ:7.60(s,1h),7.17-7.22(m,4h),6.48(s,1h),4.04(s,4h),3.75-3.84(m,4h),3.72(d,2h),3.32-3.38(m,4h),2.76(m,2h),2.00-2.11(m,1h),1.77-1.90(m,6h),1.22-1.36(m,2h).lcms:m/z438.5(m+h)⁺.

按照针对实施例5的化合物215所述的方法，使用5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

采用的纯化方法：

a＝结晶法

b＝柱色谱法

c＝在水性介质中沉淀

d＝半制备型hplc

e＝研磨

f＝成盐

g＝原样

实施例6.

2-((4,5-二氟异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物245)

向2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.15g,0.45mmol)在acn(10ml)中的溶液中加入4,5-二氟异吲哚啉hcl(0.08g,0.45mmol)、k2co3(0.15g,1.12mmol)和ki(0.07g,0.45mmol)。将该反应混合物在90℃加热2h。将该混合物冷却至室温，加入水(10ml)，用etoac萃取产物。用水洗涤合并的萃取物，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题产物。¹hnmr(氯仿-d)δ:7.60(s,1h),7.00-7.07(m,1h),6.87-6.92(m,1h),6.48(s,1h),4.11-4.15(m,4h),4.02(s,2h),3.86(brd,2h),3.77(s,2h),3.74(d,2h),2.79(s,3h),2.65-2.73(m,1h),1.97-2.03(m,4h).

按照针对实施例6的化合物245所述的方法，使用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

实施例7.

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物246)

向圆底烧瓶中加入2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮三氟乙酸盐(0.36g)、ch2cl2(3ml)、二甲基氨基甲酰氯(0.10ml,1.1mmol)和et3n(0.4ml,2.9mmol)。在室温下3h后，反应不完全(lc-ms)，因此再加入二甲基氨基甲酰氯(0.10ml,1.1mmol)和et3n(0.4ml,2.9mmol)。浓缩该溶液，然后加入饱和nahco3。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.07g).¹hnmr(氯仿-d)δ:7.59(s,1h),7.16-7.24(m,4h),6.49(s,1h),4.04(s,4h),3.77(s,2h),3.65-3.75(m,4h),2.82(s,6h),2.73-2.81(m,2h),1.97-2.12(m,1h),1.79-1.93(m,2h),1.30(m,2h).lc-ms:m/z412.6(m+h)⁺.

按照针对实施例7的化合物246所述的方法，使用2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮三氟乙酸盐为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据和原料如表中所示。

实施例8.

5-((3-氨基苄基)氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物263)

向圆底烧瓶中加入2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((3-硝基苄基)氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.640g,1.69mmol)、meoh(17ml)、氯化铵(0.226g,4.23mmol)和锌粉(1.10g,16.9mmol)。将该混合物回流至反应完全。通过垫过滤，然后浓缩等分试样。将残余物在水与etoac之间分配。用etoac萃取水层。干燥合并的有机层(na2so4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.48g).¹hnmr(dmso-d6)δ:8.14(s,1h),7.17-7.27(m,4h),7.01(m,1h),6.60(s,1h),6.52(m,2h),6.40(s,1h),5.13(s,2h),4.78(s,2h),3.95(s,4h),3.79(s,2h).lc-ms:m/z349.4(m+h)⁺.

实施例9.

4/5-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物264)

a)2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-吡喃-4-酮

如下制备了标题化合物：按照实施例1化合物1的方法，由5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.487g,2.0mmol)、炔丙基氯(0.6ml,8.3mmol)和k2co3(0.553g,4.0mmol)在dmf(5ml)中于50℃制备。在用水淬灭反应后，用etoac萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(350mg).lc-ms:m/z282.2(m+h)⁺.

b)5-((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮

向烧瓶中加入2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.35g,1.244mmol)和dmso(3ml)。然后加入叠氮基三甲基硅烷(azidotrimethylsilane)(0.165ml,1.244mmol)、h2o(3ml)、l-抗坏血酸钠(0.049g,0.249mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(0.031g,0.124mmol)。将该混合物加热至70℃，直至反应完全(lc-ms)。用h2o稀释混合物，过滤出固体。用etoac萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，首先用etoac、然后用etoac/et2o处理粗物质，得到标题化合物，为沉淀(0.056g).lc-ms:m/z325.3.

c)4/5-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物264)

向圆底烧瓶中加入5-((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.058g,0.179mmol)、乙腈(3ml)、et3n(0.087ml,0.626mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.028ml,0.304mmol)和dmap(4.37mg,0.036mmol)。使该溶液在室温反应至完全(lc-ms)。用饱和nahco3溶液淬灭反应，用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(40mg)。

异构体1(化合物264a):¹hnmr(氯仿-d)δ:7.93(s,1h),7.77(s,1h),7.16-7.24(m,4h),6.51(s,1h),5.27(s,2h),4.04(s,4h),3.77(s,2h),3.22(brs,3h),3.19(brs,3h).lc-ms:m/z396.4(m+h)⁺.

异构体2(化合物264b):¹hnmr(氯仿-d)δ:8.26(s,1h),7.84(s,1h),7.16-7.24(m,4h),6.52(s,1h),5.27(s,2h),4.04(s,4h),3.77(s,2h),3.34(brs,3h),3.19(brs,3h).lc-ms:m/z396.4(m+h)⁺.

实施例10.4/5-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物265)

a)2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-吡喃-4-酮

如下制备标题化合物：按照实施例1化合物1的方法，由2-{[3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]甲基}-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(0.515g,2.0mmol)、炔丙基氯(0.15ml,2.07mmol)、k2co3(0.553g,4.0mmol)在dmf(5ml)中于50℃制备。用水淬灭反应后，用etoac萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.45g).lc-ms:m/z296.3(m+h)⁺.

b)5-((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

如下制备标题化合物：如实施例9的步骤(c)中所述，由2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.15g,0.51mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.067ml,0.51mmol)、l-抗坏血酸钠(0.020g,0.10mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(0.013g,0.05mmol)在dmso/h2o(1:1,4ml)中制备。用水淬灭反应，用etoac萃取。将水层调整至ph7，用etoac萃取。用水洗涤合并的第二个提取物，用无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。¹hnmr(氯仿-d)δ:13.35(brs,1h),7.81(s,1h),7.58(s,1h),7.10-7.18(m,3h),7.01(m,1h),6.59(s,1h),5.12(s,2h),3.73(s,2h),3.59(s,2h),2.91-2.97(m,2h),2.80-2.91(m,2h).lc-ms:m/z339.3(m+h)⁺.

c)4-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-1,2,3-三唑-1-甲酰胺(化合物265)

如下制备标题化合物：如实施例9的步骤(c)中所述，由5-((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.08g,0.236mmol)、三乙胺(0.1ml,0.72mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.033ml,0.36mmol)和dmap(5.8mg,0.05mmol)在乙腈(3ml)中制备。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.033g)。主要异构体(化合物265a):¹hnmr(氯仿-d)δ:7.91-7.94(m,1h),7.77(s,1h),7.08-7.17(m,3h),6.99(m,1h),6.52(s,1h),5.26(s,2h),3.71(s,2h),3.55(s,2h),3.33(brs,3h),3.21(brs,3h),2.90-2.97(m,2h),2.80-2.86(m,2h).lc-ms:m/z410.4(m+h)⁺.

实施例11.

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物266)

a)4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例1的方法，由5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.73g,3.0mmol),4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.056g,3.6mmol)和k2co3(0.871g,6.3mmol)在dmf(6ml)中于80℃制备该化合物。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.28g).lc-ms:m/z441.5(m+h)⁺.

b)2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮盐酸盐

在室温向圆底烧瓶中加入4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.64mmol)、ch2cl2(4ml)和三氟乙酸(0.5ml,6.7mmol)。当已经出现脱保护时(lc-ms)，浓缩该溶液，得到标题化合物，为tfa盐(0.36g).lc-ms:m/z341.4(m+h)⁺。标题化合物的hcl盐可以按照类似的方法由4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在乙酰氯(6-7当量)和甲醇的预混合溶液中制备。蒸发至干，得到标题化合物，为hcl盐。

c)4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物267)

向圆底烧瓶中加入2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮三氟乙酸盐(0.36g)、dcm(3ml)、二甲基氨基甲酰氯(0.10ml,1.1mmol)和et3n(0.4ml,2.9mmol)。在室温3h后，反应不完全(lc-ms)，因此再加入二甲基氨基甲酰氯(0.10ml,1.1mmol)和et3n(0.4ml,2.9mmol)。浓缩该溶液，然后加入饱和nahco3。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.07g).¹hnmr(氯仿-d)δ:7.59(s,1h),7.16-7.24(m,4h),6.49(s,1h),4.04(s,4h),3.77(s,2h),3.65-3.75(m,4h),2.82(s,6h),2.73-2.81(m,2h),1.97-2.12(m,1h),1.79-1.93(m,2h),1.30(m,2h).lc-ms:m/z412.6(m+h)⁺.

按照实施例11的步骤(c)的方法，使用2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮盐酸盐和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表中所示。

实施例12.

5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物272)和2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物273)

向圆底烧瓶中加入4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.16g,0.36mmol)、ch2cl2(4ml)和三氟乙酸(0.32ml,4.3mmol)。使该溶液在室温下反应。当反应完全(lc-ms)时，真空蒸发溶剂。将残余物溶于ch2cl2(4ml)和et3n(0.25ml,4.9mmol)。然后在室温下加入异丁酰氯(0.057ml,0.55mmol)。当反应达到完全(lc-ms)时，蒸发溶剂。将残余物在饱和nahco3与etoac之间分配。用etoac萃取水层。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干。通过柱色谱法、然后通过半制备型hplc纯化粗物质，得到标题化合物。

5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物272)(0.004g):¹hnmr(氯仿-d)δ:7.60(s,1h),7.16-7.25(m,4h),6.49(s,1h),4.65-4.74(m,1h),4.04(s,4h),3.91-4.01(m,1h),3.77(s,2h),3.64-3.75(m,2h),3.05(brm,1h),2.75-2.85(m,1h),2.50-2.64(m,1h),1.79-1.89(m,2h),1.17-1.25(m,2h),1.08-1.15(m,6h).lc-ms:m/z411.5(m+h)⁺.

2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物273)(0.079g):¹hnmr(氯仿-d)δ:7.61(s,1h),7.16-7.24(m,4h),6.49(s,1h),4.54-4.63(m,1h),4.01-4.11(m,1h),4.04(s,4h),3.71-3.81(m,4h),3.09-3.23(m,1h),2.74-2.87(m,1h),2.14-2.30(m,1h),1.95-2.11(m,2h),1.26-1.49(m,2h).lc-ms:m/z437.5(m+h)⁺.

实施例13.

顺式-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)环丙烷磺酰胺,甲酸盐(化合物274)

a)顺式5-((4-氨基环戊-2-烯-1-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮二盐酸盐

向顺式-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.250g,0.57mmol)在2-丙醇(2.5ml)中的混悬液中加入氯化氢(3m的cpme溶液,0.653ml,1.96mmol)。将该混合物在50℃搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。冷却该混合物，通过抽滤分离沉淀的产物。真空干燥，得到标题化合物(0.128g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.4(brs,1h),8.34(s,1h),8.07(s,3h),7.37(br,4h),6.80(brs,1h),6.07-6.12(m,1h),5.86-5.90(m,1h),4.60(br,4h),4.16-4.27(br,1h),3.84-3.96(m,2h),3.15-3.22(m,1h),2.4-2.54(m,3h,部分与dmso重叠),1.67-1.75(m,1h).

b)顺式-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)环丙烷磺酰胺,甲酸盐

向顺式5-((4-氨基环戊-2-烯-1-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮二盐酸盐(0.128g,0.311mmol)和三乙胺(0.167ml,1.195mmol)在干燥dcm(2ml)中的混悬液中加入环丙烷磺酰氯(35μl,0.341mmol)。将该混合物在室温搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用dcm和饱和nahco3溶液稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法和半制备型hplc纯化，得到标题化合物(18.6mg).¹hnmr(400mhz,氯仿-d):δ7.56(s,1h),7.35-7.39(m,2h),7.29-7.33(m,2h),7.17-7.24(m,4h),6.49(m,1h),4.11(t,2h),4.04(s,4h),3.76(d,2h),3.15(t,2h),3.10(brs,3h),2.98(s,3h)；lc-ms:m/z419.4(m+h)⁺

实施例14.

顺式-n-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)-3-甲基丁酰胺,甲酸盐(化合物275)

向顺式5-((4-氨基环戊-2-烯-1-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮二盐酸盐(0.187g,0.455mmol)、三乙胺(0.209ml,1.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.1mg,0.05mmol)在干燥thf(1.5ml)中的混悬液中加入在干燥thf(0.5ml)中的3-甲基丁酰氯(91μl,0.75mmol)。将该混合物在室温搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用etoac和5％na2co3水溶液稀释该混合物，搅拌10min。分离各相，用5％naoh水溶液、水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法和半制备型hplc纯化，得到标题化合物(39.5mg).¹hnmr(氯仿-d):δ8.11(s,1h),7.92(brd,1h),7.53(s,1h),7.18-7.25(m,4h),6.51(s,1h),5.81-5.84(m,1h),5.71-5.75(m,1h),5.21-5.29(m,1h),4.08(s,4h),3.81(s,2h),3.81(dd,1h),3.72(dd,1h),3.01-3.08(m,1h),2.49-2.60(m,1h),2.24-2.34(m,2h),2.12(sept,1h),1.55-1.63(m,1h),0.96(d,3h),0.92(d,3h)；lc-ms:m/z423.9(m+h)⁺

实施例15.

顺式-n-(3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-环戊基)-甲磺酰胺(化合物276)

a)顺式-(3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向披pd活性炭(10％pd,0.102g,0.096mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中加入顺式-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g,1.916mmol)在甲醇(15ml)中的溶液。将该混合物在室温、氢气下搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。通过短柱过滤该反应混合物，蒸发滤液，得到粗产物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.378g).¹hnmr(氯仿-d):δ7.59(s,1h),7.17-7.24(m,4h),6.48(m,1h),5.07(br,1h),3.98-4.08(m,1h),4.04(s,4h),3.82(d,2h),3.77(d,2h),2.36-2.48(m,1h),2.22-2.32(m,1h),1.90-1.99(m,1h),1.78-1.89(m,1h),1.49-1.65(m,3h),1.45(s,9h).

b)顺式-5-((3-氨基环戊基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮

向顺式-(3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.350g,0.794mmol)在2-丙醇(4ml)中的混悬液中加入氯化氢(3m的cpme溶液,0.927ml,2.78mmol)。将该混合物在60℃搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用水稀释该反应混合物，用饱和nahco3水溶液碱化，用etoac萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.16g)，原样用于下一步。lc-ms:m/z341.3(m+h)⁺

c)顺式-n-(3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)-环戊基)-甲磺酰胺

向顺式-5-((3-氨基环戊基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.16g,0.47mmol)和三乙胺(0.131ml,0.94mmol)在干燥dcm(2.5ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(36μl,0.47mmol)。将该混合物在室温搅拌至反应达到完全(通过lc-ms分析)。用dcm和饱和nahco3溶液稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(39mg).¹hnmr(氯仿-d):δ7.56(s,1h),7.18-7.24(m,4h),6.53(brd,1h),6.52(s,1h),4.05-4.13(m,1h),4.04(s,4h),3.79-3.85(m,2h),3.78(d,2h),3.04(s,3h),2.43-2.52(m,1h),2.23-2.33(m,1h),1.73-2.01(m,4h),1.69(td,1h)；lc-ms:m/z463.2(m-h)⁺

实施例16.

(r)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物277)

a)(r)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(吡咯烷-3-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮

按照实施例15的步骤(b)中所述的方法，由(r)-3-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.834g,1.955mmol)和氯化氢(3m的cpme溶液,2.28ml,6.84mmol)在2-丙醇(10ml)中制备了该化合物。将标题化合物(0.175g)原样用于下一步。lc-ms:m/z327.2(m+h)⁺

b)(r)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮

如下制备该化合物：按照实施例15的步骤(c)中所述的方法，由(r)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(吡咯烷-3-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.175g,0.536mmol)、三乙胺(0.149ml,1.072mmol)和甲磺酰氯(41μl,0.536mmol)在干燥dcm(3ml)中制备。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(50mg).¹hnmr(氯仿-d):δ7.66(s,1h),7.18-7.24(m,4h),6.49(m,1h),4.06(s,4h),3.95(dd,1h),3.88(dd,1h),3.79(d,2h),3.56(dd,1h),3.45-3.53(m,1h),3.34-3.40(m,1h),3.31(dd,1h),2.88(s,3h),2.74-2.85(m,1h),2.12-2.23(m,1h),1.83-1.94(m,1h)；lc-ms:m/z405.2(m+h)⁺

实施例17.

4-((6-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈(化合物278)

a)4-((6-(羟基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈

将5-羟基-2-(羟基甲基)-4h-吡喃-4-酮(500mg,3.52mmol)、α-溴-对-甲苯腈(690mg,3.52mmol)和碳酸钾(973mg,7.04mmol)在dmf(10ml)中的溶液在80℃在微波反应器中加热15min。将该反应混合物倾入水中。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.75g).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.21(s,1h),7.89(s,1h),7.87(s,1h),7.60-7.64(m,2h),6.33-6.35(m,1h),5.07(s,2h),4.30(s,2h).

b)甲磺酸(5-(4-氰基苄基氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基酯

在0℃向4-((6-(羟基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈(0.2g,0.777mmol)和tea(0.325ml,2.332mmol)在dcm(5ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.075ml,0.972mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3h，用饱和nahco3、0,1mhcl和盐水洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(0.14g).¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.66-7.70(m,2h),7.64-7.66(m,1h),7.51-7.56(m,2h),6.43-6.55(m,1h),5.14(s,2h),4.30-5.05(m,2h),3.11-3.15(m,3h).

c)4-((6-((5-溴异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基氧基)甲基)苄腈

将5-溴异吲哚啉(0.07g,0.353mmol)和甲磺酸(5-(4-氰基苄基氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基酯(0.119g,0.353mmol)和碳酸钾(0.098g,0.707mmol)在dmso(2ml)中的溶液在60℃搅拌30min。加入水，用dcm萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，用半制备型hplc纯化，得到标题化合物(9mg)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.66-7.70(m,1h),7.63(s,1h),7.52-7.56(m,2h),7.33-7.37(m,2h),7.05-7.17(m,1h),6.50(s,1h),5.13-5.16(m,1h),3.95-4.04(m,4h),3.74-3.76(m,2h),1.54-1.83(m,2h)；lc-ms:m/z437.3(m+h)+.

根据实施例17的步骤(c)的方法，使用异吲哚啉或其衍生物为原料和另一种适合的原料制备了如下化合物。表征数据、原料和可能的反应条件变化(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)(如果有的话)如表只能怪所示。

采用的纯化方法：

a＝结晶法

b＝柱色谱法

c＝在水性介质中沉淀

d＝半制备型hplc

e＝研磨

f＝成盐

g＝原样

实施例18.

n-(3-羟基丙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物282)

a)4-(氯甲基)-n-(3-羟基丙基)苯甲酰胺

向4-(氯甲基)苯甲酰氯(2.97g,15.71mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入在dcm(20ml)中的3-氨基-1-丙醇(1.180g,15.71mmol)，然后在0℃滴加tea(2.409ml,17.28mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌45min。向该混合物中加入水，分离各层，用dcm萃取水层。合并有机层，用1mnaoh、1mhcl和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物。lc-ms:m/z228.2(m+h)⁺.

b)乙酸3-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丙基酯

在0℃向4-(氯甲基)-n-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(1.79g,7.86mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中加入乙酸酐(1.115ml,11.79mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，在20℃搅拌30min。蒸发溶剂，向残余物中加入水。用etoac萃取水层。合并有机层，用1mhcl、水、5％nahco3和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物。lc-ms:m/z270.2(m+h)⁺.

c)乙酸3-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙基酯

将乙酸5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.2g,0.822mmol)、3-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丙基酯(0.222g,0.822mmol)和k2co3(0.199g,1.439mmol)在dmf(2ml)中的混悬液在80℃加热30min。向该混合物中加入水，用dcm萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。lc-ms:m/z477.5(m+h)⁺.

d)n-(3-羟基丙基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺

将乙酸3-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙基酯(0.195g,0.409mmol)、k2co3(0.071g,0.512mmol)和甲醇(5ml)在dcm(5ml)中的混悬液在20℃搅拌1h，然后过滤。将滤液蒸发至干，通过柱色谱法纯化残余物，然后与庚烷和乙醚的混合物一起研磨，得到标题化合物(0.04g).1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.74-7.79(m,2h),7.58(s,1h),7.42-7.47(m,2h),7.18-7.24(m,4h),6.91-6.98(m,1h),6.51(s,1h),5.09(s,2h),4.03(s,4h),3.75(s,2h),3.70-3.73(m,2h),3.58-3.64(m,3h),1.75-1.83(m,3h),1.21(t,j＝7.0hz,1h)；lc-ms:m/z435.5(m+h)+.

实施例19.

n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物283)

将乙酸2-(4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙基酯(0.284g,0.579mmol)]k2co3(0.100g,0.724mmol)和甲醇(5ml)在dcm(5ml)中的混悬液在20℃搅拌1h，然后过滤。将滤液蒸发至干，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.12g).1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.21(s,1h),7.78-7.84(m,2h),7.51-7.58(m,1h),7.48(s,2h),7.17-7.26(m,4h),6.42(s,1h),5.02(s,2h),4.91(t,j＝6.0hz,1h),3.95(s,4h),3.79(s,2h),3.50(d,j＝6.0hz,2h),1.31(s,6h)；lc-ms:m/z449.5(m+h)+.

实施例20.

4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-4-氧代-4h-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲醛hcl(化合物284)

将2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.13g,0.382mmol)和甲酸甲酯(0.030ml,0.496mmol)的溶液在0℃搅拌30min。然后使该混合物达到20℃，搅拌90min。将氢氧化钠(0.04g,0.095mmol)加入到该混合物中。将该混合物搅拌16h。加入10mldcm，通过过滤除去固体。将1mhcl的乙醚溶液(1ml)加入到该混合物中。通过过滤该混合物，减压除去溶剂。用乙醚处理残余物，过滤，干燥，得到标题化合物(0.1g).1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.22(s,1h),7.99(s,1h),7.34-7.44(m,5h),6.75(s,1h),6.75(s,1h),4.72-4.85(m,2h),4.61(s,2h),4.15-4.23(m,1h),3.70-3.74(m,3h),3.01-3.11(m,1h),2.59-2.72(m,1h),1.95-2.09(m,1h),1.72-1.85(m,2h),1.01-1.22(m,3h)；lc-ms:m/z369.2.

实施例21.

5-((4-(s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物285)和5-((4-(r-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物286)

使用chiralpakif,5μm,20*250mm柱以及使用正己烷、etoh和dea作为洗脱液对5-((4-(r,s-甲基磺亚胺酰基)苄基)氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.1g,0.21mmol)进行外消旋拆分。

s-异构体(39.3mg):¹hnmr(氯仿-d)δ:8.02(d,2h),7.64(s,1h),7.61(d,2h),7.50(d,1h),7.46(s,1h),7.31(d,1h),6.52(s,1h),5.17(s,2h),4.09(s,4h),3.79(s,2h),3.11(s,3h).

r-异构体(43.9mg):¹hnmr(氯仿-d)δ:7.99-8.08(m,1h),7.99-8.08(m,1h),7.64(s,1h),7.61(d,2h),7.50(d,1h),7.46(s,1h),7.31(d,1h),7.27(s,1h),7.26-7.27(m,1h),6.52(s,1h),5.17(s,2h),4.09(s,4h),3.79(s,2h),3.11(s,3h).

实施例22.

5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)-2h-异吲哚-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物287)

向5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.40g,0.82mmol)在干燥二噁烷(10ml)中的溶液中加入乙酸钯(ii)(0.18g,0.82mmol)和环己烯(0.41ml,4.11mmol)。将该反应混合物在130℃加热4h。过滤出催化剂。蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.35g标题化合物。¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.01(s,1h),7.87(s,1h),7.62(m,1h),7.50(d,1h),7.37-7.41(m,1h),7.00(m,1h),6.24(s,1h),5.45(s,2h),3.68-3.78(m,4h),2.81(s,3h),2.71-2.80(m,2h),1.88-2.01(m,3h),1.24-1.49(m,2h).lc-ms:m/z487.3(m+h)⁺.

实施例23.

2-((2h-异吲哚-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(化合物288)

向2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.20g,0.48mmol)在干燥二噁烷(15ml)中的溶液中加入乙酸钯(ii)(107mg,0.48mmol)和环己烯(0.48ml,4.78mmol)。将该反应混合物在130℃加热4h。过滤出催化剂。蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，得到24.7mg标题化合物。¹hnmr(dmso-d6)δ:8.12-8.17(m,1h),7.47(d,2h),6.84(d,2h),6.22(s,1h),5.42(s,2h),3.68(d,2h),3.55(brd,3h),2.84(s,3h),2.65-2.74(m,2h),1.75-1.85(m,3h),1.20-1.30(m,2h).lc-ms:m/z416.5(m+h)⁺.

实施例24.

2-((5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)异吲哚啉2-氧化物(化合物289)

向2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4h-吡喃-4-酮(0.10g,0.24mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入甲酸(11.0mg,0.24mmol)和过氧化氢35％水溶液(8.13mg,0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌6h。蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，得到70mg标题化合物。¹hnmr(dmso-d6)δ:10.44(s,1h),7.96(d,1h),7.85(d,2h),7.61(d,2h),7.41(m,1h),7.20(d,1h),6.95(m,1h),6.84(d,1h),6.59(d,1h),3.36(s,1h),3.27(m,2h),2.77(m,1h),2.14(s,3h),1.05-1.13(m,8h).lc-ms:m/z435.2(m+h)⁺.

实施例25.

2-((5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉2-氧化物(化合物290)

向5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.10g,0.20mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入甲酸(47.0mg,1.02mmol)和过氧化氢35％水溶液(0.20g,2.05mmol)。将该混合物在室温搅拌6h。蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，得到43mg标题化合物。¹hnmr(dmso-d6)δ:8.24(brs,1h),7.77(brs,1h),7.70(brd,1h),7.59(brd,1h),6.68(s,1h),5.15-5.27(m,2h),4.76(brs,2h),4.62(brd,2h),3.75(brd,2h),3.38(m,2h),2.86(s,3h),2.73(brm,2h),1.86(brd,3h),1.24-1.36(m,2h).lc-ms:m/z435.2(m+h)⁺.

实施例26.

5-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(化合物291)

a)哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐

在0℃向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(20g,77.8mmol)在dcm(400ml)中的溶液中滴加tfa(200ml)，随后在室温搅拌2h。减压浓缩该混合物，得到44g粗标题化合物，为棕色油状物。将其不经进一步纯化直接用于下一反应步骤。

b)1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯

在0℃向哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐(44g,162.3mmol)在acn(400ml)中的溶液中加入dipea(106ml,649.4mmol)和mscl(25ml,327.4mmol)，随后在室温搅拌2-3h。用水(500ml)淬灭反应混合物，用etoac(3×500ml)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(无水na2so4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，采用25％etoac的己烷溶液作为洗脱液，得到5.6g标题化合物，为白色固体。ms:m/z158[m+h]⁺.

c)1-(甲基磺酰基)-2-氧代哌啶-4-甲酸乙酯

在水浴中向1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.6g,15.3mmol)在acn:h2o(2:5)(14ml)中的溶液中加入氧化钌(iv)水合物(0.2g,1.5mmol)。5min后，在介于18℃至22℃之间的温度下分份加入高碘酸钠(6.8g,32.1mmol)(在添加期间温度应不超过30℃)。将该混合物在室温搅拌7h。用水淬灭反应混合物，随后添加dcm(50ml)。通过床过滤该混合物。分离有机层，干燥(无水na2so4)，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，采用20-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液，得到2.3g标题化合物，为淡黄色固体。ms:m/z250[m+h]⁺.

d)2-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯

在-78℃向1-(甲基磺酰基)-2-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(2.26g,9.0mmol)在干燥thf(100ml)中的溶液中滴加在甲苯中的dibal-h(1.5m在甲苯中,15.1ml,22.6mmol)，随后搅拌5h。将该混合物冷却至室温，用饱和nh4cl溶液淬灭，用etoac(3×50ml)萃取。干燥有机层(无水na2so4)，过滤，减压浓缩，得到2.1g粗标题化合物，为淡黄色油状物。将其不经进一步纯化直接用于下一反应步骤。

e)1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酸乙酯

在-78℃向2-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.1g,8.3mmol)在dcm(40ml)中的溶液中滴加tfaa(2.9ml,20.9mmol)，随后搅拌6h。此后，在-78℃加入tea(24ml,167.3mmol)，随后在室温搅拌2.5h。用nahco3水溶液淬灭反应混合物，用dcm(3×50ml)萃取。用水洗涤有机层，干燥(无水na2so4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，采用10-20％etoac的己烷溶液作为洗脱液，得到1.1g标题化合物，为淡黄色固体。ms:m/z234[m+h]⁺.

f)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲醇

在-40℃向1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(0.95g,4.0mmol)在干燥thf(100ml)中的溶液中滴加libh4(3.0m在thf中,2.7ml,8.1mmol)，随后在室温搅拌16h。用冰淬灭反应混合物，用etoac(3×50ml)萃取。干燥有机层(无水na2so4)，过滤，减压浓缩，得到0.77g标题化合物，为透明油状物。ms:m/z192[m+h]⁺.

g)甲磺酸(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲基酯

在0℃向(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲醇(0.76g,3.97mmol)在acn(10ml)中的溶液中加入dipea(2.9ml,15.91mmol)和mscl(0.6ml,7.95mmol)，随后搅拌10min。用盐水(50ml)淬灭反应混合物，用etoac(3×25ml)萃取。干燥有机层(无水na2so4)，过滤，减压浓缩，得到1.2g粗品标题化合物。将其不经进一步纯化直接用于下一反应步骤。ms:m/z270[m+h]⁺.

h)5-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮

向5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(0.5g,1.6mmol)和甲磺酸(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲基酯(0.4g,1.6mmol)在acn(10ml)中的溶液中加入cs2co3(1.3g,4.0mmol)，随后在70℃搅拌16h。用etoac(50ml)稀释该混合物，过滤，减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，采用agilent,xselecthexylphenyl(19×250)mm,5μm,含有5mm乙酸铵水溶液的30％-70％acn水溶液梯度，rt,13.5min，得到13.7mg标题化合物，为棕色固体。¹h-nmr(400mhz；dmso-d6):δ8.17(s,1h),7.63(s,1h),7.57(d,1h),7.47(d,1h),6.52(d,1h),6.41(s,1h),4.96(q,1h),4.07(s,4h),3.81(s,2h),3.63-3.66(m,2h),3.53-3.57(m,1h),3.40-3.45(m,1h),2.99(s,3h),2.59-2.68(m,2h),1.90-1.95(m,1h),1.71-1.72(m,1h)；ms:m/z485[m+h]⁺.

实验

cyp11a1抑制

通过ruangwises等人(biologyofreproduction1991；45(1):143-50)描述的异己酸释放测定(iara)的改进方法测定了供试化合物抑制胆固醇转化成孕酮和异己酸的能力，不同之处在于将人h295r肾上腺皮质癌细胞系用作酶源并且使用葡聚糖包被的活性炭混悬液进行提取(isomaa,v.等人endocrinology1982；111(3):833-843)。已经证实h295r细胞系表达所有关键的类固醇生成酶。为了测定供试化合物对cyp11a1抑制的半数最大抑制浓度(ic50)，在3nm[24,25-3h]-标记的胆固醇(americanradiolabelledchemicals)存在下用增加浓度的供试化合物将细胞处理3天。最终dmso浓度为1％。用葡聚糖包被的活性炭混悬液提取细胞培养基，通过将100μl上清液级分混合在200μl闪烁液(optiphasesupermix,perkinelmer)中测定了放射性标记的异己酸。使用microbeta闪烁计数器(1450microbetatrilux,wallac)测定了放射性。所有供试化合物均在10个浓度下一式两份地进行研究。

在上述测定法中筛选了本发明的化合物，化合物的ic50值如下面的表1中所示，其中“a”是指ic50值小于150nm，“b”是指ic50值在150-300nm范围内，“c”是指ic50值在301nm-2000nm范围内。

表1.

缩写

acn–乙腈

dast–三氟化二乙基氨基硫

dce-1,2-二氯乙烷

dcm–二氯甲烷

dea–二乙醇胺

dibal-h–氢化二异丁基铝溶液

dipea-n,n-二异丙基乙胺

dmf-n,n-二甲基甲酰胺

dmso-二甲亚砜

dppa–叠氮基磷酸二苯酯

dbu-1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯

etoac–乙酸乙酯

etoh–乙醇

ipa-异丙醇

lah–氢化铝锂

lihmds–六甲基二硅氮烷锂盐tai双(三甲基硅烷基)氨基锂

m-cpba-3-氯过氧苯甲酸

meoh–甲醇

ms-甲磺酰基

mtbe-甲基叔丁基醚

pph3–三苯膦

pd2(dba)3–三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

pd(pph3)4–四(三苯膦)钯(0)

ppts–对甲苯磺酸吡啶鎓

rac-binap–外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

rt–室温

rt–保留时间

tbabr–溴化四丁基铵

tbaf–氟化四丁基铵

tbme-甲基叔丁基醚

tbscl-叔丁基二甲基氯硅烷

tea–三乙胺

tfa–三氟乙酸

tfaa-三氟乙酸酐

thf–四氢呋喃

tmeda–四甲基乙二胺

tf–三氟甲磺酰基

ts–对-甲苯磺酰基