本发明属于药物化学领域，涉及一种乐伐替尼杂质的制备方法。
背景技术：
：乐伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于vegfr2(血管内皮细胞生长因子受体2)(kdr)/vegfr3(flt-4)最有效，ic50为4nm/5.2，对vegfr1/flt-1作用效果稍弱，作用于vegfr2/3比作用于fgfr1(成纤维细胞生长因子受体1)的pdgfrα/β选择性高10倍左右。其作为一种多酪氨酸激酶抑制剂(tki)，被卫材(eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(hcc)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌(rcc)，非小细胞肺癌(nsclc)和神经胶质瘤。乐伐替尼，化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，具体结构如式i-2，us7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法，在实施例中，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐与4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应后，分离获得n-[4-(6-甲酰胺-7-甲氧基-4-喹啉剂)胺基甲酸苯酯]，而后与环丙胺反应，以获得化合物4-[3-氯-4-(环丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺，如下所示：us2007004773、us2007004849、us2007078159以及us20070117842中描述了以4-氨基-3-氯苯酚或n-[4-(6-甲酰胺-7-甲氧基-4-喹啉剂)胺基甲酸苯酯]为起始物料一步合成得目标产物4-[3-氯-4-(环丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺的方法。在us2007004773和us20070117842中，反应式如下：在us2007004849和us2007078159中，反应式如下：wo2016031841则公开一种新的乐伐替尼合成工艺，该工艺可以较好的避免了前述us2007004773、us2007004849及us2007078159等描述的工艺中产生的杂质，获得具有高纯度的乐伐替尼，反应如下：研发人员发明上述制备工艺必然会或多或少的产生杂质式i化合物，若所产生杂质量超一定限度时，基于常规纯化方法如层析、析晶等是难以除去。研究人员意外发现了一种新的生产工艺可以减少杂质i生成，提供杂质i含量小于350ppm或更低的式i-2化合物；同时开发出制备式i化合物或其盐的合成路线，获得大量杂质对照品，为乐伐替尼的质量研究工作提供便利，技术实现要素：本发明提供了制备式i化合物或其盐的方法，该方法包括：式i-2化合物或其盐与式i-3化合物或其盐进行胺解反应，获得式i化合物或其盐的步骤，在实施方案中，本发明胺解反应所用溶剂选自二甲亚砜、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选为n,n'-二甲基甲酰胺。进一步地，在一些实施方案中，胺解反应可以选用碱作为促进剂加快反应进程，所述促进剂为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选自碳酸铯、叔丁醇钾。进一步地，本发明所述胺解反应中式i-2化合物或其盐与i-3化合物或其盐的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.2～1:1.5，可以为1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。为了保证胺解反应有效进行，所述胺解反应温度为50℃～120℃，优选为70℃～110℃，在实施方案中，该反应温度可以为70、80、90、100、110℃，更优选为90～100℃。在实施方案中，本发明所述式i-2化合物或其盐经脱羧基获得式i-3化合物或其盐，在实施方案中，所述脱羰基反应所用溶剂选自二甲亚砜、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选为n,n’-二甲基甲酰胺。在优选实施方案中，通过添加碱作为促进剂加快反应进程，所述促进剂为本领域技术人员所熟知或可以确认的，选自但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种，优选为碳酸铯。进一步地，本发明所述脱羰基反应温度为90～140℃，优选为100～120℃，实施方案中可以为100、105、110、115、120℃。上述制备式i化合物或其盐的方法，包括：将式i-2化合物或其盐经脱羰基获得式i-3化合物，随后式i-3化合物再与式i-2化合物或其盐进行胺解反应。在实施方案中，本发明采用分步操作的方法，即分离获得式i-3化合物后，再与式i-2化合物或其盐反应。在优选实施方案中，本发明可以采用“一锅两步法”来制备乐伐替尼式i杂质，具体而言，以式i-2化合物或其盐为起始物料，通过碱促进脱羧基反应以得式i-3化合物，不经分离提纯，再继续与未反应的式i-2化合物或补加适量的式i-2化合物或其盐进行胺解反应，以获得式i化合物。本发明还提供式i化合物或其盐，本发明所述式i化合物或其盐可用作标准品或对照品。本发明还提供了式i-2的原料药，其中含有式i化合物或其盐，式i化合物或其盐相对于式i-2化合物或其盐的含量低于350ppm，优选低于250ppm或更少。在实施方案中，式i的含量可以为350ppm、330ppm、300ppm、280ppm、250ppm、220ppm、200ppm、180ppm、150ppm、120ppm、100ppm、80ppm、50ppm或更低，以降低式i-2化合物或其盐治疗疾病时毒副性，尤其是基因毒性。制备上述式i-2原料药的方法，可参照us2007004773中实施例3或其全文引入本发明说明书中，在实施方案中，该方法包括在60±2℃，化合物a和化合物b加成反应的步骤，该反应条件能保证杂质式i化合物或其盐的含量小于350ppm或更少，获得高质量的式i-2原料药。其中，所述反应中化合物a与化合物b的摩尔比为1:1～1:2，反应溶剂选自n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选为n,n’-二甲基甲酰胺。进一步地，所述反应中化合物a的浓度为0.3～0.6m(mol/l)，优选为0.35m～0.4m，以利于反应体系中化合物a与b的分子间取代反应进行。本发明所述式i-2化合物可称为乐伐替尼。本发明所述化合物(如式i化合物、式i-2化合物、式i-3化合物)为碱性化合物，可以相应的酸成盐，所述酸为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸。发明的详细说明ms的测定使用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商：thermo，型号：finniganlcqadvantagemax)；hplc的测定使用waters2695alliance液相色谱仪或agilent1200液相色谱仪。检测条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(watersxterramsc18)，以三乙胺和乙腈溶液为流动相进行洗脱，其中式i化合物相对保留时间约为1.24。本发明所述有关物质或物质含量均可通过hplc检测获得。本发明所述用试剂均可通过商业途径获得，化合物4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐通过商业途径获得，化合物4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺可按照us7253286所述方法获得或通过商业途径购得。具体实施方式以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实施例或实验例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。实施例1在反应瓶中，加入乐伐替尼(20mmol，8.54g)、19.55g碳酸铯和100ml二甲亚砜，磁力搅拌，升温至100℃反应12小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入200ml纯水搅拌，抽滤，得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺粗品。经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80:1～40:1)得到5.82g，收率84.6％，纯度99.2％。实施例2在反应瓶中，加入由实施1所获得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(3.44g，10mmol)、乐伐替尼(4.27g，10mmol)、9.78g碳酸铯以及30ml二甲亚砜，磁力搅拌反应，升温至100℃反应6小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入100ml纯化水，搅拌抽滤，得到式i化合物粗品。经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)得到5.45g，收率76.4％，纯度99.1％。esi-ms(m/z):c35h26cl2n6o7,713.03[m+h]+。1h-nmr(bruker-400m,dmso-d6):δ4.05(s,6h),6.59(d,j＝4.2,2h),7.33(dd,j＝2.4,j＝9.2,2h),7.54(s,2h),7.60(d,j＝2.4,2h),7.80(brs,2h),7.90(brs,2h),8.24(d,j＝9.2,2h),8.69-8.71(m,4h),9.20(s,2h)。13c-nmr(bruker-100m,dmso-d6):δ56.67,103.72,108.41,114.94,120.85,122.55,124.16,124.23,125.21,125.57,134.16,149.16,152.14,152.81,153.84,158.54,161.86,166.24。实施例3在反应瓶中，加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(6.88g，20mmol)、乐伐替尼(10.25g，24mmol)、19.6g碳酸铯以及60ml二甲亚砜，磁力搅拌反应，升温至90℃反应8小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液加入200ml水，抽滤得到式i化合物粗品。经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)得到9.98g，收率70.0％，纯度98.6％。实施例4在反应瓶中，加入式i-3化合物(3.44g，10mmol)、乐伐替尼(4.27g，10mmol)、9.78g碳酸铯和30mln,n’-二甲基甲酰胺，磁力搅拌反应，升温至100℃反应6小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液通过减压浓缩除去n,n’-二甲基甲酰胺，得到式i化合物粗品。经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)得到4.68g目标产物，收率65.6％，纯度98.5％。实施例5在反应瓶中，加入式i-3化合物(3.44g，10mmol)、乐伐替尼(4.27g，10mmol)、3.37g叔丁醇钾和30ml二甲亚砜，磁力搅拌反应，升温至100℃反应6小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入100ml纯化水，抽滤得式i化合物粗品。经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)纯化得到5.62g目标产物，收率78.8％，纯度99.3％。实施例6在反应瓶中，加入乐伐替尼(4.27g，10mmol)、9.78g碳酸铯和30ml二甲亚砜，磁力搅拌反应，升温至100℃反应18小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤，加入100ml纯化水，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，再经浓缩得到式i化合物粗品。经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)纯化得到1.85g，收率51.9％，纯度98.3％。实施例7向反应釜中加入15.0ln,n-二甲基甲酰胺，搅拌条件下依次加入730.0g(3.08mol)4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，837.0g(3.7mol)1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲和2.0kg(6.16mol)碳酸铯，在60℃搅拌反应26h，tlc检测反应完全。搅拌冷却，将反应液冲至适量水中，过滤得乐伐替尼粗品，经hplc检测杂质式i化合物含量为0.32％。向反应釜中加入27.0l甲醇，加热回流，然后在搅拌条件下，向釜中加入上步湿品，回流溶解，搅拌析晶。过滤，所得固体1.85g，收率51.9％，纯度98.3％其中杂质式i化合物含量为0.04％。实施例8参照实例7中的方法制备乐伐替尼，筛选不同的反应条件以便获得制备含有式i杂质量低于350ppm或更低的乐伐替尼的方法，研究人员发现反应体系温度是影响乐伐替尼质量的关键，且在大生产中反应设备体积大，加热方式为蒸汽加热，易于出现局部加热过高的情况，本发明选用稍低温度进行合成乐伐替尼，以保证终产品中式i杂质的含量基本为零；同时经多次试验数据验证，乐伐替尼粗品中式i化合物的含量大于0.35％时，经常规精制方法(如利用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮/水等单一溶剂或混合溶剂)并不能将成品中式i化合物的含量降至0.1％以下，以满足中国药典或美国药典中有关原料的质量要求，具体数据如下：表1实验例a与b摩尔比温度反应时间式i含量a11:190±2℃10～12h30％21:1.170±2℃16～17h0.45％31:1.260±2℃20～22h0.34％4b1:150±2℃大于35h0.10％注：a乐伐替尼(式i-2化合物)粗品中式i化合物的含量；b实验例4的反应时间大于35h，经hplc监控仍有20％原料化合物a未能参与反应，同时产生大量副产物，如化合物b的氧化物等。将上述实验例1～4所得乐伐替尼粗品经甲醇或丙酮/水精制得成品，并检测成品中式i的含量，具体数据如下：表2实验例a粗品中式i含量精制方法/条件成品中式i含量530％甲醇10％60.45％丙酮/水0.21％70.34％甲醇0.04％80.10％甲醇0.02％注：a实验例5～8中所用粗品来自于上述实验例1～4。当前第1页12